血管緊張素Ⅱ聯(lián)合PGA指數(shù)對酒精性肝病、食管胃底靜脈曲張及出血的預(yù)測意義

徐艷麗 鄧敏 吳一鳴

[摘要] 目的 探討血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）聯(lián)合PGA指數(shù)無創(chuàng)性評估酒精性肝病患者食管胃底靜脈曲張程度及出血風(fēng)險。 方法 選取2017年6月～2018年6月嘉興市第一醫(yī)院收治的82例酒精性肝病患者，用胃鏡檢查評估食管胃底靜脈曲張的程度，并測定血AngⅡ水平，計算PGA指數(shù)。比較不同食管胃底靜脈曲張程度患者的AngⅡ水平和PGA指數(shù)。隨訪6個月，對AngⅡ和PGA指數(shù)預(yù)測出血的診斷效能進(jìn)行比較。 結(jié)果 胃鏡下食管胃底靜脈曲張0級組、1級組、2級組、3級組的AngⅡ分別為（2318.621±346.043）pg/mL、（2867.420±383.144）pg/mL、（3430.193±686.725） pg/mL、（4204.723±997.436） pg/mL，PGA指數(shù)分別為（2.858±0.210）、（3.848±0.265）、（5.446±0.585）、（7.944±0.891）。AngⅡ和PGA指數(shù)均與食管胃底靜脈曲張的嚴(yán)重程度相關(guān)，AngⅡ的相關(guān)系數(shù)為0.701，P=0.001;PGA指數(shù)的相關(guān)系數(shù)為0.774，P=0.013。隨訪6個月出血組的AngⅡ為（3705.471±784.323） pg/mL，PGA指數(shù)為（6.591±2.094）;未出血組的AngⅡ為（3185.862±914.118）pg/mL，PGA指數(shù)為（4.851±2.234）。出血組AngⅡ（敏感度0.765，特異度0.646）和PGA指數(shù)（敏感度0.882，特異度0.523）均明顯高于未出血組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 AngⅡ聯(lián)合PGA指數(shù)能良好預(yù)測酒精性肝病患者食管胃底靜脈曲張程度及出血風(fēng)險，為臨床醫(yī)生及時判斷病情、采取進(jìn)一步措施提供指導(dǎo)意見。

[關(guān)鍵詞] 血管緊張素Ⅱ;PGA指數(shù);酒精性肝病;食管胃底靜脈曲張;出血

[中圖分類號] R575.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）16-0028-04

The predictive significance of angiotensin II combined with PGA index for esophagogastric varices and bleeding in alcoholic liver disease

XU Yanli1 DENG Min1 WU Yiming2

1.Department of Infection， Jiaxing City the First Hospital in Zhejiang Province， Jiaxing? ?314000， China; 2.Institute of Hepatology， Jiaxing City the First Hospital in Zhejiang Province， Jiaxing? ?314000， China

[Abstract] Objective To explore the noninvasive evaluation of angiotensin II （Ang II） combined with PGA index for the degree of esophagogastric varices and the risk of bleeding in patients with alcoholic liver disease. Methods A total of 82 patients with alcoholic liver disease admitted to Tiaxing City First Hospital from June 2017 to June 2018 were selected for gastroscopy to evaluate the degree of esophagogastric varices. The blood Ang II level was determined， and the PGA index was calculated. The Ang II level and PGA index of patients with different esophagogastric varices were compared. The patients were followed up to 6 months. The diagnostic efficacy of Ang II and PGA index in predicting bleeding was compared. Results The Ang II of gastroscopic esophagogastric varices degree 0 group， degree 1 group， degree 2 group and degree 3 group were （2318.621±346.043）pg/mL， （2876.420±383.144）pg/mL， （3340.193±686.725） pg/mL， and （4204.723±997.436）pg/mL， and the PGA indexes were （2.858±0.210）， （3.848±0.265）， （5.446±0.585）， and （7.944±0.891） respectively. Both Ang II and PGA index were related to the severity of esophagogastric varices. The correlation coefficient of Ang II was 0.701， P=0.001. The correlation coefficient of PGA index was 0.774， P=0.013. After 6 months of follow-up， the Ang II and the PGA index was （3705.471±784.323） pg/mL and （6.591±2.094） in the bleeding group. The Ang II of the non-bleeding group was（3185.862±914.118） pg/mL， and the PGA index was （4.851±2.234）. The Ang II （sensitivity 0.765， specificity 0.646） and PGA（sensitivity 0.882， specificity 0.523） indexes in the bleeding group were significantly higher than those in the non-bleeding group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Ang II combined with PGA index can well predict the degree of esophagogastric varices and bleeding risk in patients with alcoholic liver disease. It can provide guidance advice for clinical doctors to timely judge the condition and take further measure.

[Key words] Angiotensin II; PGA index; Alcoholic liver disease; Esophagogastric varices; Bleeding

我國目前有數(shù)量龐大的飲酒者，飲酒時間超過5年，或2周內(nèi)大量飲酒均有導(dǎo)致酒精性肝病的風(fēng)險[1]。對于該類人群如不及時干預(yù)，病情會由初起時的輕型酒精性肝病逐漸發(fā)展為酒精性脂肪肝、酒精性肝炎，最終進(jìn)展為酒精性肝硬化，并引起肝功能衰竭及各種并發(fā)癥，其中食管胃底靜脈曲張破裂出血是最嚴(yán)重的并發(fā)癥及死亡原因之一[2]。多項研究指出，肝硬化伴急性上消化道出血者，出血急性期病死率可高達(dá)30%[3]。因此，臨床醫(yī)生如能及時篩選出食管胃底靜脈曲張程度重、出血風(fēng)險大的患者，并采取相應(yīng)的干預(yù)措施，對降低肝病患者出血率、改善預(yù)后、提高生存率具有重要意義。目前胃鏡是診斷食管胃底靜脈曲張的金標(biāo)準(zhǔn)[4]，但該項操作作為侵入性檢查，患者依從性差，且易造成醫(yī)源性再出血?，F(xiàn)有相關(guān)研究指出，肝硬化患者腎素-血管緊素（Renin-angiotension system，RAS）系統(tǒng)被激活，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）升高，且AngⅡ水平與肝硬化程度、門脈高壓程度均呈正相關(guān)[5-7]。PGA指數(shù)，包括國際化標(biāo)準(zhǔn)比值（INR）、谷酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、載脂蛋白A1，也已被證實與酒精性肝病肝纖維化程度相關(guān)[8]。本研究旨在分析非侵入性檢查AngⅡ水平及PGA指數(shù)對酒精性肝病患者食管胃底靜脈曲張程度及出血風(fēng)險的評估，為臨床醫(yī)生提供可靠依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2017年6月～2018年6月嘉興市第一醫(yī)院收治的82例酒精性肝病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)[9]：有長期飲酒史（一般超過5年，折合乙醇量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d），或2周內(nèi)有大量飲酒史，折合乙醇量>80 g/d;臨床癥狀為非特異性;血清AST、ALT、谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、TBIL、PT、平均紅細(xì)胞容積和缺糖轉(zhuǎn)鐵蛋白等指標(biāo)升高;肝臟B型超聲、CT、MRI或瞬時彈性成像檢查有酒精性肝病典型表現(xiàn);取得患者知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)[10]：高血壓、糖尿病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等基礎(chǔ)疾病者;嗜肝病毒現(xiàn)癥感染、藥物和中毒性肝損傷、自身免疫性肝病者;長期使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑等藥物的患者。82例患者全部為男性，年齡34～84歲，平均（58.00±14.81）歲。所有患者均行胃鏡檢查評估食管胃底靜脈曲張的程度：無曲張13例，輕度曲張19例，中度曲張32例，重度曲張18例。隨訪6個月，出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血（包括嘔血、黑便、大便OB陽性）患者17例，未出血患者65例。本項目經(jīng)嘉興市第一醫(yī)院倫理委員會審查通過。

1.2 方法

1.2.1 胃鏡檢查? 根據(jù)胃鏡下血管形態(tài)對食管胃底靜脈曲張患者進(jìn)行嚴(yán)重程度分級[11]，分為0級、1級、2級、3級。見表1。

1.2.2 AngⅡ檢測? 血液樣本取自各項臨床觀察指標(biāo)的同期，應(yīng)用EDTA抗凝管收集，隨即3000 r/min離心10 min分離血漿，置-80℃凍存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測，試劑購自美國RB公司。

1.2.3 PGA指數(shù)測定? PGA指數(shù)診斷模型中，INR用希森美康CA7000凝血儀檢測，GGT與ApoAl用貝克曼庫爾特，AU542l用全自動生化儀檢測。PGA指數(shù)判斷標(biāo)準(zhǔn)見表2，每例患者根據(jù)三項指標(biāo)的積分之和得出PGA指數(shù)，其值0～12[12]。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察食管胃底靜脈曲張0級組、1級組、2級組、3級組患者的AngⅡ和PGA指數(shù)及6個月后出血組與未出血組患者AngⅡ和PGA指數(shù)及其預(yù)測出血的敏感度和特異度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件，計量資料以（x±s）的形式表示，方差齊性分析采用Levene檢驗，不同程度靜脈曲張分組之間比較先行Kruskal Wallis秩和檢驗，再用Mann-Whitney U檢驗行各組間兩兩比較，相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析。應(yīng)用ROC曲線分析AngⅡ和PGA指數(shù)診斷酒精性肝病食管胃底靜脈曲張破裂出血的準(zhǔn)確性，以胃鏡結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，計算診斷二者的靈敏性、特異性，本研究以靈敏性和特異性之和最大時為最佳界限值。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同程度食管胃底靜脈曲張分組的AngⅡ和PGA指數(shù)比較

0級組、1級組、2級組、3級組的AngⅡ分別為（2318.621±346.043）pg/mL、（2867.420±383.144）pg/mL、（3430.193±686.725）pg/mL、（4204.723±997.436）pg/mL，PGA指數(shù)分別為（2.858±0.210）、（3.848±0.265）、（5.446±0.585）、（7.944±0.891）。食管胃底靜脈曲張程度越重，AngⅡ和PGA指數(shù)均逐漸升高，且各級別組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。AngⅡ和PGA指數(shù)均與食管胃底靜脈曲張的嚴(yán)重程度相關(guān)，AngⅡ的相關(guān)系數(shù)為0.701（P=0.001），PGA指數(shù)的相關(guān)系數(shù)為0.774（P=0.013）。

2.2 出血組與未出血組的AngⅡ和PGA指數(shù)比較

出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血的患者17例（包括嘔血、黑便、大便OB陽性者），未出血患者65例。出血組的AngⅡ為（3705.471±784.323）pg/mL，PGA指數(shù)為（6.591±2.094）;未出血組的AngⅡ為（3185.862±914.118）pg/mL，PGA指數(shù)為（4.851±2.234）。出血組AngⅡ和PGA指數(shù)均明顯高于未出血組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.3 AngⅡ和PGA指數(shù)預(yù)測出血診斷效能比較

AngⅡ和PGA指數(shù)預(yù)測出血的ROC曲線下面積分別為0.709和0.734，最佳界值點(diǎn)分別為3203.00 pg/mL和4.50，敏感度分別為76.5%和88.2%，特異度分別為64.6%和52.3%。PGA指數(shù)預(yù)測出血的敏感度更高，AngⅡ預(yù)測出血的特異度更高。見表5、封三圖1。

3 討論

酒精性肝?。ˋlcoholic hepatitis）是由于長期大量飲酒導(dǎo)致的肝臟疾病，初期通常表現(xiàn)為脂肪肝，進(jìn)而可發(fā)展成酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化，其主要臨床特征是惡心、嘔吐、黃疸，可有肝臟腫大和壓痛，或并發(fā)肝功能衰竭和上消化道出血等。嚴(yán)重酗酒時可誘發(fā)廣泛肝細(xì)胞壞死，甚至肝功能衰竭[13-14]。酒精性肝病是我國常見的肝臟疾病之一，目前在我國乙醇已成為僅次于肝炎病毒導(dǎo)致肝損害的第二大病因，嚴(yán)重危害人民健康。酒精性肝病治療難度大，最終引起肝硬化及門靜脈高壓。食管胃底靜脈曲張是門靜脈高壓的并發(fā)癥之一，表現(xiàn)為側(cè)支血管擴(kuò)張，最常見于肝硬化，內(nèi)鏡下可見曲張靜脈。歐美地區(qū)主要由酒精性肝病引起，而在世界范圍內(nèi)則以乙型和丙型肝炎病毒感染為肝硬化的主要原因[15-16]。一旦發(fā)生肝硬化，逐漸增加的肝靜脈壓力梯度和惡化的肝功能可能導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張形成，并可能發(fā)展至臨界點(diǎn)，一旦破裂可引起致命性大出血。食管胃底靜脈曲張破裂出血是肝硬化晚期的主要表現(xiàn)及死亡原因之一，常起病迅猛，病死率高，及時干預(yù)治療可減少曲張靜脈破裂出血的發(fā)生率，降低死亡率。曲張靜脈的直徑是其破裂出血最重要的預(yù)測因素，較大的精脈曲張直徑每年增加15%的患者首次出血的風(fēng)險最高。失代償性肝硬化和內(nèi)鏡下的紅痕征也是食管胃底靜脈曲張破裂出血的重要預(yù)測因素[17]。胃鏡雖然是診斷食管胃底靜脈曲張及出血的金標(biāo)準(zhǔn)，但為侵入性操作，依從性差，反復(fù)操作難度大，因此尋找簡便、非侵入性檢測方法預(yù)測食管胃底靜脈曲張程度及出血風(fēng)險，成為臨床研究的熱點(diǎn)[18]。

目前，有多項研究證實RAS系統(tǒng)中的效應(yīng)因子AngⅡ與肝纖維化、門脈高壓嚴(yán)重程度有密切關(guān)系。AngⅡ能夠刺激肝星狀細(xì)胞增殖，并向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，能夠促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成，如無有效的治療，將破壞肝臟的正常結(jié)構(gòu)與功能，發(fā)展為肝硬化。研究發(fā)現(xiàn)AngⅡ水平在肝病患者中明顯升高，且與肝硬化程度呈正相關(guān)[19]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)PGA指數(shù)在診斷酒精性肝病、病毒性肝炎的肝纖維化程度上有較高的敏感性和準(zhǔn)確性。研究顯示：PGA≥3時，其肝纖維化診斷與病理組織學(xué)診斷符合率達(dá)86.25%，而PGA>6時，兩者符合率達(dá)92.18%[20]。且PGA是臨床常用的生化指標(biāo)，各級醫(yī)院能夠開展，可廣泛推廣使用。

本研究發(fā)現(xiàn)，AngⅡ和PGA指數(shù)均與酒精性肝病患者食管胃底靜脈曲張的嚴(yán)重程度相關(guān)，二者均能預(yù)測未來半年內(nèi)食管胃底靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險，檢測方便，依從性高，可重復(fù)性大，為臨床治療策略的制定和治療方法的選擇提供可靠依據(jù)，且操作簡便，易臨床推廣。但由于本項研究納入病例偏少，還有待于進(jìn)一步擴(kuò)大研究證實。此外，AngⅡ和PGA指數(shù)是否能應(yīng)用于其他肝病（如病毒性肝病、血吸蟲肝病、自身免疫性肝病等），或預(yù)測其他并發(fā)癥發(fā)生率，也有待進(jìn)一步相關(guān)研究。

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（收稿日期：2019-9-10）