OCTA在地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療RVO-ME短期療效觀察中的應(yīng)用

李 嬋，陸慧琴，索 琰

0引言

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusions, RVO)是全球范圍內(nèi)第二大常見的視網(wǎng)膜血管病變，僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變[1]，而在RVO中，最常見的類型是視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO)，約占RVO患者總數(shù)的80%，其次是視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(CRVO)[2]。在RVO相關(guān)繼發(fā)并發(fā)癥中，黃斑水腫(ME)最為常見，發(fā)病率高，嚴(yán)重?fù)p害視力，甚至致盲。近年來，玻璃體腔注射藥物治療的出現(xiàn)改變了視網(wǎng)膜代謝及血管病變繼發(fā)ME的治療現(xiàn)狀，尤其是視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫(RVO-ME)[3]及糖尿病性黃斑水腫[4]。由于視網(wǎng)膜靜脈血管突然梗阻導(dǎo)致視力喪失。BRVO和CRVO都經(jīng)常伴隨ME，這會導(dǎo)致視力下降?；加蠷VO的眼睛中ME的致病機(jī)制是多因素且復(fù)雜的。它包括靜脈壓增高、內(nèi)皮細(xì)胞失調(diào)、黃斑區(qū)血流量減少以及許多炎癥細(xì)胞因子的參與。RVO患者中ME的發(fā)病機(jī)制尚未完全了解，但可以確定炎癥扮演著重要角色[5-6]。目前針對ME有多種治療方案，包括激光治療，近幾年發(fā)展起來的玻璃體腔注射藥物，例如抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)[7]和類固醇[8]。玻璃體腔注射地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑(intravitreal dexamethasone implant，IDI)0.7mg(Ozurdex TM)治療已被用于減輕RVO患者的ME[8]。該藥品的長期療效已經(jīng)在許多不同的研究中得到證明[9-10]。光相干斷層掃描血管成像(OCTA)是一種基于檢測血管內(nèi)紅細(xì)胞和其他顆粒流動引起的信號波動原理的新的檢測工具[11]。為視網(wǎng)膜微血管結(jié)構(gòu)可視化提供了一種新技術(shù)。這項技術(shù)不需要使用靜脈染料，減少了過敏反應(yīng)和其他副作用的風(fēng)險[12]，本研究的目的是使用OCTA評估地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑對RVO繼發(fā)的ME的短期療效及安全性，并利用OCTA探索視網(wǎng)膜血管網(wǎng)。

1對象和方法

1.1對象選擇2018-02/2019-02就診于西安市第一醫(yī)院的RVO-ME患者17例17眼進(jìn)行回顧性分析。其中BRVO 7例、CRVO 10例，平均年齡56.5±16.3歲，男7例，女10例。其中有3例患者既往曾接受過抗VEGF治療，末次治療時間均超過6mo。所有患者均為有晶狀體眼，治療前平均黃斑中心凹厚度為577.8±230.1μm，平均最佳矯正視力(LogMAR)為0.72±0.30，平均眼壓14.4±2.8mmHg。

入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)結(jié)合眼底照相、眼底熒光素血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)與光學(xué)相干斷層掃描檢查，明確診斷為RVO-ME(包括BRVO和CRVO)；(2)使用OCT測量中央黃斑視網(wǎng)膜厚度(CMT)>250μm。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有青光眼病史、高眼壓(IOP)或者高危房角的患者；(2)在我院就診前6mo內(nèi)接受過地塞米松或抗VEGF制劑治療的患者；(3)既往眼部行手術(shù)治療的患者。本研究已經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1手術(shù)方法所有患者均簽署《知情同意書》；術(shù)前3d以5g/L左氧氟沙星滴眼液局部滴眼，每天4次；術(shù)前以10%聚維酮碘溶液1mL浸泡消毒結(jié)膜囊，生理鹽水20mL沖洗結(jié)膜囊，5g/L鹽酸丙美卡因滴眼液行表面麻醉；采用地塞米松植入劑0.70mg(Ozurdex?)自帶的22G無菌專用給藥器，在距離角膜緣3.5～4.0mm的鞏膜處穿刺后注入；按壓穿刺口，以妥布霉素地塞米松眼膏包眼。

1.2.2觀察指標(biāo)所有患者治療前后均需接受視力、眼壓、裂隙燈與OCT等檢查。在使用IDI后分別于24h，1、2、3、4、6mo等幾個時間點檢查并記錄患者平均眼壓、黃斑中心凹厚度(CMT)及平均視力等參數(shù)；OCTA觀察患者黃斑形態(tài)；通過水平及垂直位B-scan人工測定患者CMT；OCTA(CIRRUS HD-OCT 5000)檢查時獲取3mm×3mm、6mm×6mm、512掃描，并保留最佳圖像以進(jìn)一步進(jìn)行定量分析。

統(tǒng)計學(xué)分析：采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 22.0對數(shù)據(jù)進(jìn)分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，重復(fù)測量數(shù)據(jù)的比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)方差分析，CMT從基線期到隨訪結(jié)束的變化采用LSD-t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1不同時間點測得患者BCVA、IOP、CMT變化不同時間點測得患者BCVA、IOP、CMT變化見表1，圖1、2。17例患者均為有晶狀體眼，在隨訪期間沒有顯示白內(nèi)障進(jìn)展。IDI治療前后不同時間黃斑中心凹厚度比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(F=16.716，P<0.05)。由表1及圖1中可以看到，IDI治療后24h，CMT呈進(jìn)行性下降，給藥后2mo CMT下降明顯，治療后1、2、3、4mo與基線期比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t1mo=4.878，P1mo<0.05；t2mo=5.531，P2mo<0.01；t3mo=5.607，P3mo<0.01；t4mo=4.495，P4mo<0.01)。IDI治療前后不同時間最佳矯正視力比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(F=2.949，P<0.05)。由表1及圖2中可以看到，IDI治療前患者平均視力(LogMAR)為0.72±0.30。治療24h后，所有患者的視力提高至0.64±0.27。視力呈進(jìn)行性提高，給藥3mo后平均視力為0.53±0.34。治療4mo后，視力再次降低(圖2)。治療后1、2mo與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。視力變化與CMT的改變呈正相關(guān)。在6mo時視力略有提高趨勢，考慮與患者接受再次治療相關(guān)。研究結(jié)束時眼內(nèi)壓無顯著差異。有患者2例2眼分別在治療后第2d，2mo出現(xiàn)眼壓暫時性升高(最高<30mmHg)，使用一種降眼壓滴眼液滴眼后眼壓1wk內(nèi)均恢復(fù)至正常。

表1 治療前及治療后不同時間點CMT、IOP及BCVA變化

圖1 治療前及治療后CMT隨時間的變化趨勢。

圖2 治療前及治療后BCVA隨時間的變化趨勢。

2.2 OCTA觀察患者眼底CMT及血管密度等形態(tài)學(xué)變化OCTA觀察到這些患有靜脈阻塞的患者中，淺層和深層毛細(xì)血管網(wǎng)都發(fā)生了不同程度的病理改變。在淺層毛細(xì)血管網(wǎng)中觀察到中心凹周圍缺血區(qū)域和中心凹拱環(huán)形態(tài)的破壞，而在對深層毛細(xì)血管網(wǎng)的掃描中可見囊腔樣結(jié)構(gòu)。在淺層及深層毛細(xì)血管網(wǎng)中都可觀察到血管的迂曲和擴(kuò)張，以淺層為主。注射IDI 1d后我們即可觀察到囊腔大小和數(shù)量的減少，在1mo后獲取的OCTA圖像中更明顯顯示血管迂曲和擴(kuò)張程度的減輕(圖3、4)。

圖3 1例視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫患者注射IDI，在深度增強(qiáng)(EDI)模式下使用OCTA，隨訪基線期(T0)CMT 421μm，后續(xù)圖像顯示隨訪期間黃斑水腫的變化(T1=24h，T2=1mo，T3=2mo，T5=4mo，T6=6mo)。

3討論

RVO是全球范圍內(nèi)最常見的視網(wǎng)膜血管疾病之一，合并ME是視力損害的主要原因。多因素及多種炎性介質(zhì)在ME中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[13]。多項研究分析了黃斑水腫患者的房水，證實ME患者房水中細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)增多[14-15]。因此，類固醇激素有助于對抗ME患者炎性介質(zhì)，改善病情[16]。

本研究旨在評價玻璃體腔內(nèi)注射IDI后24h，1、2、3、4、6mo時間點黃斑中心凹厚度減少情況，以評價IDI的短期及長期療效。我們的研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松植入后24h，黃斑中心凹厚度顯著降低，這個試驗結(jié)果印證了我們的假設(shè)，即玻璃體腔內(nèi)類固醇在注射后就開始起效，可降低黃斑中心凹厚度。新進(jìn)也有學(xué)者研究了視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫患者進(jìn)行地塞米松植入治療后對黃斑形態(tài)及視功能的影響，發(fā)現(xiàn)給藥后第1d，黃斑厚度減少。Lo Giudice等[17]的研究觀察發(fā)現(xiàn)糖尿病性黃斑水腫在注射后3h即開始消退，證實了IDI的早期療效,我們的試驗數(shù)據(jù)與這些報道基本相似。此外，在我們的研究中發(fā)現(xiàn)，IDI的療效持續(xù)時間為4mo左右，6mo后多數(shù)患者水腫復(fù)發(fā)及加重并有71%患者接受再次糖皮質(zhì)激素或者抗VEGF治療。治療后3～6mo，CMT再度升高，考慮藥物在眼內(nèi)濃度降低，藥效下降所致，與既往文獻(xiàn)中報道的IDI治療RVO-ME情況基本一致[9-10]，但此階段CMT依然低于基線期CMT。Haller等[18]的GENEVA Ⅲ期臨床研究結(jié)果表明，單次注射地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑其藥效可維持6mo，這與本研究的結(jié)果不一致。

最近OCTA技術(shù)的產(chǎn)生與發(fā)展為研究視網(wǎng)膜血流的結(jié)構(gòu)和功能特性提供了一種非侵入性的選擇。為我們展示了視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)的詳細(xì)視圖，并給予機(jī)會單獨觀察每個毛細(xì)血管叢，從而使臨床醫(yī)生檢測到任何微血管異常。上述特征解釋了OCTA作為一種有效的工具在視網(wǎng)膜血管疾病患者隨訪中逐漸走向關(guān)鍵作用。

由Glacet-Bernard進(jìn)行的一項研究已經(jīng)觀察了RVO患者視網(wǎng)膜淺層、深層毛細(xì)血管以及脈絡(luò)膜層毛細(xì)血管的變化[19]。這項研究回顧性審閱了OCTA圖像。就淺層和深層毛細(xì)血管叢的性質(zhì)改善方面，我們的觀察結(jié)果與上述研究相當(dāng)。此外，在我們的研究中，通過分析治療后1d獲取的OCTA掃描圖評估了IDI對毛細(xì)血管叢的作用。注藥1d后RVO患者黃斑水腫的程度以及囊腔大小和數(shù)量在深層毛細(xì)血管均可見減小。盡管患者發(fā)病時間較早，但這些變化在IDI給藥后隨后的隨訪中更加明顯。RVO患者視網(wǎng)膜血管功能的恢復(fù)與黃斑水腫的緩解同時發(fā)生，主要考慮與視網(wǎng)膜淺層及深層毛細(xì)血管網(wǎng)相關(guān)。

由于RVO屬于視網(wǎng)膜血管疾病，我們認(rèn)為使用OCTA來探討地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑對視網(wǎng)膜淺層及深層血管網(wǎng)的影響是很重要的。從這角度而言，OCTA能夠為顯示地塞米松開始發(fā)揮作用的時間提供更多的證據(jù)。植入劑在快速重建黃斑區(qū)形態(tài)方面的療效可能是阻止視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞黃斑囊樣水腫持續(xù)現(xiàn)象的關(guān)鍵。研究中無明顯的局部(白內(nèi)障或眼壓增高)或全身副作用，從而證實了IDI的短期安全性。同時，本研究強(qiáng)調(diào)了多模式成像技術(shù)，如OCT和OCTA在研究視網(wǎng)膜修復(fù)中的關(guān)鍵作用。這些工具有助于觀察地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑植入之后的早期視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)變化，以及視網(wǎng)膜淺層及深層血管的重塑過程。

圖4 OCTA顯示注射地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑后對某一視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞患者視網(wǎng)膜血管的影響

綜上所述，本研究證實了RVO患者注射IDI 24h后可顯著改善黃斑水腫、提高患者視力，并在隨訪期間持續(xù)存在，尤其是在早期作用明顯，未見明顯并發(fā)癥或副作用，安全性高，具有一定的臨床應(yīng)用價值。但由于目前IDI進(jìn)入我國臨床應(yīng)用的時間較短，我們所獲取到的合適病例數(shù)較少，條件有限，因此未能開展該藥品長期治療效果與安全性臨床研究，進(jìn)一步研究IDI與OCTA聯(lián)合應(yīng)用效果評價，更好地指導(dǎo)臨床治療。