磁共振擴散張量及3D-OCT對高眼壓癥患者視路的初步研究

譚 志，黃 蓉，郭 慶，梁德茂，龐燕華

0引言

青光眼是全球首位不可逆轉(zhuǎn)的致盲性眼病[1]，傳統(tǒng)觀點認(rèn)為眼壓增高是疾病進(jìn)展的危險因素，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer, RNFL)厚度變薄以及視神經(jīng)萎縮是其主要的病理改變。然而眼壓增高并不意味著就一定發(fā)生青光眼。多次測量眼壓高于統(tǒng)計學(xué)正常上限，但沒有可檢測的視神經(jīng)和視野損害、房角開放，臨床上稱為高眼壓癥(ocular hypertension，OHT)。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)10a里高達(dá)25%的患眼發(fā)展成原發(fā)性開角型青光眼(primary open angle glaucoma,POAG)[2]。但是，OHT的發(fā)病機制尚未明確，早期青光眼又未出現(xiàn)明顯的視野損害，要區(qū)分兩者非常困難；到底何時需要治療OHT，如何治療，也都存在著非常大的爭議。近年來很多研究顯示青光眼不僅僅是累及視神經(jīng)的眼部疾病，而可能是一種累及顱內(nèi)多級神經(jīng)元的神經(jīng)退行性疾病[3-4]。新興的功能磁共振成像技術(shù)(fMRI)廣泛應(yīng)用于青光眼的代謝和細(xì)胞生物學(xué)改變的研究[5]，其中擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)作為一種無創(chuàng)性顯示活體組織深部結(jié)構(gòu)擴散特性的影像學(xué)方法，利用水分子在組織中彌散的各向異性，追蹤神經(jīng)纖維的走向來研究組織結(jié)構(gòu)是否連續(xù)和完整，并且能重建整個視覺通路。最常應(yīng)用于臨床的DTI參數(shù)包括[6]:(1)各向異性分?jǐn)?shù)(fraction anisotropy，F(xiàn)A)：反映白質(zhì)纖維中水分子各向異性的擴散程度，與纖維束的方向性與完整性有關(guān)。(2)平均擴散率(mean diffusivity，MD)：測量水分子的平均運動而不考慮纖維的方向性。(3)表面彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值：是組織中水分子彌散的速度和范圍，反映彌散的整體情況；ADC值越大，水分子彌散運動越強。任何神經(jīng)軸突的破壞或通過脫髓鞘改變神經(jīng)纖維的膜通透性都會改變彌散張量指標(biāo)[7]。DTI是目前研究青光眼顱內(nèi)視路改變的有效手段，但是用于OHT的研究則很少報道。眼科常用的三維光學(xué)相干斷層成像(three-dimensional optical coherence tomography, 3D-OCT)技術(shù)可以獲得活體眼組織的顯微結(jié)構(gòu)，具有非接觸、無創(chuàng)性、非侵入性的優(yōu)點，獲得大量活體視神經(jīng)視網(wǎng)膜組織學(xué)以及病理生理信息，近年來常用于監(jiān)測青光眼視盤旁神經(jīng)纖維層(CP-RNFL)的厚度改變。因此，我們聯(lián)合了3D-OCT及DTI技術(shù)，研究OHT患者CP-RNFL厚度、視盤參數(shù)、視神經(jīng)、視交叉、視放射的FA值及ADC值，并與正常對照組比較，擬為臨床研究OHT提供新的思路和研究模式。

1對象和方法

1.1對象前瞻性臨床病例對照研究方法。選取2016-01/2019-10在廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院眼科確診為雙眼高眼壓癥的患者26例52眼納入研究。選取同期年齡、性別均與高眼壓組相匹配的健康體檢者26例52眼作為對照組。所有受檢者就診時完善最佳矯正視力、非接觸性眼壓計測量眼壓、3D-OCT檢查、DTI檢查；OHT患者增加房角鏡檢查。研究對象均為首次確診OHT，既往未接受任何相關(guān)治療。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會審核，所有受檢者均簽署知情同意書。

OHT納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)英國National Collaborating Centre for Acute Care出版的Guideline Development Group(GDG)指南[8]:(1)中央角膜厚度(central corneal thickness,CCT)<555μm，未治療時3次及以上眼壓測量數(shù)值>21mmHg；CCT為555～590μm,未治療時3次及以上眼壓測量數(shù)值>25mmHg。(2)前房角鏡檢查房角開放。(3)未出現(xiàn)典型的青光眼視乳頭改變，如青光眼視杯擴大、盤沿變窄等。(4)未出現(xiàn)視野缺損。(5)OCT、DTI成像質(zhì)量好。OHT排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性青光眼。(2)既往有可疑慢性青光眼記錄。(3)既往及隨訪期間有眼部手術(shù)史、顱內(nèi)疾病、可引起視神經(jīng)視網(wǎng)膜改變的疾病。(4)屈光不正≥±6.00D(球鏡)和(或)≥3.00D(柱鏡)。(5)身體內(nèi)金屬異物植入。正常對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)眼壓<21mmHg。(2)視力或矯正視力≥0.6，屈光不正<±6.0D(球鏡)和<3.00D(柱鏡)。(3)視盤C/D≤0.5，雙眼C/D差值<0.2。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)青光眼家族史。(2)視神經(jīng)視網(wǎng)膜病變，顱內(nèi)疾病。(3)內(nèi)眼手術(shù)史。(4)身體內(nèi)金屬異物植入。

1.2方法

1.2.1 OCT檢查采用Topcon 3D-1000 OCT ver 2.4對視盤進(jìn)行3D-OCT掃描。OCT儀器的光源波長840nm；軸向分辨率5μm，橫向分辨率20μm；掃描速度18 000A掃描/s；掃描深度2.0mm，視盤及視盤旁掃描范圍達(dá)直徑6mm。以鏡頭內(nèi)的視盤注視點為注視目標(biāo)，掃描模式為視盤及視盤旁3D掃描。視盤面積、視杯面積、盤沿面積、C/D面積比、C/D水平直徑比、C/D垂直直徑比、CP-RNFL平均厚度及鼻側(cè)、上方、顳側(cè)、下方各象限的CP-RNFL厚度均由系統(tǒng)自帶軟件自動測量計算所得，CCT應(yīng)用OCT自帶的AS-OCT模式采集中央角膜圖像后手工測量3次，取平均值所得。所有數(shù)據(jù)均由同一醫(yī)師操作測量。

1.2.2 DTI檢查及圖像后處理應(yīng)用GE1.5T Optima MR360成像系統(tǒng)，采用頭16通道相控陣線圈對所有受檢者進(jìn)行T1WI、DTI掃描。掃描參數(shù)：T1WI掃描采用Ax 3D BRAVO序列，參數(shù)掃描為TR/TE 12.3/5.1ms，矩陣256×256，F(xiàn)OV 240mm×240mm，層厚1.4mm，間隔0mm，NEX為1；DTI掃描采用單次激發(fā)DW-SE-EPI序列，參數(shù)為TR/TE 9000/100.1ms，矩陣128×128，F(xiàn)OV 240mm×240mm，1次采集，擴散敏感梯度方向數(shù)25個，b值=1000s/mm2，層厚、層間距為2/0mm，軸位掃描，可獲得彩色編碼張量FA圖以及ADC圖等。DTI數(shù)據(jù)預(yù)處理：彩色編碼張量FA圖、ADC圖均設(shè)定為前后方向為綠色、左右為紅色，上下為藍(lán)色。每組研究對象視神經(jīng)、視束、視放射前、中、后三個部位，視交叉左、中、右三個部位均由GE1.5核磁共振機器自帶軟件(ADW 4.2 function tool)分別測量、分析、記錄。在雙側(cè)視神經(jīng)、視交叉、雙側(cè)視束、視放射圖上顯示最清楚的位置各選定3個感興趣區(qū)域，對此范圍進(jìn)行FA值及ADC值的測量。參照經(jīng)典的神經(jīng)解剖學(xué)描述和相關(guān)文獻(xiàn)[9]確立ROI的劃定和測量方法，ROI大小為：8～12mm2(圖1)。所有數(shù)據(jù)均由同一醫(yī)師操作測量；視神經(jīng)、視交叉、視束、視放射的FA值及ADC值均分別取三個ROI的平均值。

圖1 高眼壓組視路DTI的FA圖及ADC圖

2結(jié)果

2.1兩組的CCT以及眼壓比較OHT組的CCT值為559.14±20.56μm,正常對照組為579.18±34.07μm，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-4.071，P<0.01)；OHT組的眼壓值為25.25±2.33mmHg,正常對照組為15.22±2.63mmHg，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=19.173，P<0.001)。

2.2視盤參數(shù)及CP-RNFLOHT視盤面積較正常對照組變大，視杯面積增大；平均CP-RNFL厚度、鼻側(cè)RNFL厚度比正常對照組變薄，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，上方、下方及顳側(cè)CP-RNFL均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，見表1、2。

表1 OHT與正常對照組受檢眼CP-RNFL厚度比較

2.3視神經(jīng)、視交叉、視束、視放射的FA值、ADC值OHT組雙側(cè)視神經(jīng)及視放射FA值較正常對照組降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；但是視交叉、雙側(cè)視束FA值無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。盡管雙側(cè)視神經(jīng)、視放射ADC值較正常對照組變大，但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組視交叉、雙側(cè)視束ADC值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表3、4)。

表2 OHT與正常對照組受檢眼視盤參數(shù)比較

表3 OHT與正常對照組右側(cè)受檢眼DTI參數(shù)比較

表4 OHT與正常對照組左側(cè)受檢眼DTI參數(shù)比較

3討論

目前認(rèn)為CCT與眼壓測量值呈正相關(guān)[10]，CCT較厚的患者真正的眼壓可能是正常的，只是CCT的變異使得測量的數(shù)值偏高；CCT較薄的患眼其實際眼壓值比測得的數(shù)值要高。GDG指南考慮了CCT以及眼壓的影響，認(rèn)為中央角膜厚度<555μm，眼壓>21mmHg的OHT患眼，以及中央角膜厚度555～590μm，眼壓>25mmHg的OHT患眼是高危的，一經(jīng)診斷即需要長期應(yīng)用藥物治療，密切觀察[8]。因此，我們遵循GDG指南，納入了這些高危OHT患者，希望能了解這些患者的CP-RNFL、視盤參數(shù)以及顱內(nèi)視路的微觀改變。

OHT患眼的CP-RNFL及視盤參數(shù)與正常對照組是否存在差異，各家報道結(jié)果不一。Dagdelen等[11]研究認(rèn)為OHT患眼的CP-RNFL及視盤參數(shù)與正常人群相比有統(tǒng)計學(xué)差異，主要表現(xiàn)為盤沿面積變小，C/D增大，各象限CP-RNFL厚度變?。恢苣壤诘萚12]發(fā)現(xiàn)POAG可疑組的CP-RNFL厚度薄于對照組。然而Demir等對此持相反意見，他們研究認(rèn)為，與正常人群相比，OHT患眼的CP-RNFL及視盤參數(shù)差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義[13]。本研究僅納入高危的OHT患者與正常對照組相比，平均CP-RNFL厚度以及鼻側(cè)CP-RNFL變薄，視盤及視杯面積變大，但C/D面積比、C/D水平及垂直徑線比沒有統(tǒng)計學(xué)差異。與以往的研究結(jié)果不盡相同。我們認(rèn)為這表明盡管OHT患眼沒有出現(xiàn)視野缺損，CP-RNFL厚度及視盤參數(shù)值在正常范圍，仍然是一個異于正常人群的群體；同時推測納入對象的CCT以及眼壓值的差異是造成各家結(jié)果不同的因素之一。

FA值是DTI最常用于研究青光眼的參數(shù)，國內(nèi)外不少關(guān)于這方面的研究。Li等[14]認(rèn)為視神經(jīng)的FA值是評估青光眼敏感而可靠的標(biāo)志，其在≤0.412時具有79.2%的敏感性和89.6%的特異性。Schmidt等[4]研究認(rèn)為視神經(jīng)和視放射FA值均較正常人群降低。Sidek等[15]研究認(rèn)為視疾病進(jìn)展，視神經(jīng)和視放射的FA值逐漸降低。盡管研究結(jié)果不盡相同，但大都認(rèn)同F(xiàn)A值可以比較準(zhǔn)確地評估青光眼患者顱內(nèi)視路是否損傷，以及損傷的程度。但是很少文獻(xiàn)報道OHT患者視路的DTI表現(xiàn)。對比有限的文獻(xiàn)，Zhang等[16]應(yīng)用DTI首次研究了早期POAG、OHT患者和正常對照組的視神經(jīng)、視放射，發(fā)現(xiàn)POAG患者雙側(cè)視放射的FA值較高眼壓癥及正常對照組明顯降低，而高眼壓組與正常對照組沒有差異。這與本研究結(jié)果不同，我們研究發(fā)現(xiàn)，OTH患者的視神經(jīng)以及視放射的FA值相比正常人群降低，這說明高危的OHT患者視神經(jīng)及視放射纖維束中細(xì)胞結(jié)構(gòu)的排列程度，及纖維束的結(jié)構(gòu)完整性已經(jīng)出現(xiàn)了損害，提示神經(jīng)纖維可能存在髓鞘的損傷，表現(xiàn)為FA值下降。推測本研究與Zhang等的研究結(jié)果不同是因為：(1)納入的OTH標(biāo)準(zhǔn)不同，我們的研究全部納入的是高危OHT患者；(2)正常對照組年齡的影響；(3)成像技術(shù)的影響、選取的參數(shù)種類不同，所選取的種子點與真實的解剖結(jié)構(gòu)有所偏差。

ADC值是另一個常用的DTI指標(biāo)。反映組織中水分子彌散的速度和范圍，ADC值越大，水分子彌散運動越強：原因可能為神經(jīng)軸突髓鞘發(fā)生崩解、脫失，髓鞘化程度下降，降低了對水分子彌散的約束力，使得水分子的彌散運動加快[17]。但在臨床應(yīng)用中，Garaci等[9]研究認(rèn)為雖然FA值和ADC值都能反映青光眼嚴(yán)重程度，但FA值更可靠。我們的研究對比高危OHT與正常對照組，未發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)、視交叉、視束及視放射ADC值有統(tǒng)計學(xué)差異，但我們可以看到視神經(jīng)的ADC值比正常對照組高，推測可能是因為OHT患者神經(jīng)軸突髓鞘的損傷程度很低，對水分子彌散的約束沒有明顯下降。

綜上所述，由于青光眼視神經(jīng)損傷的不可逆轉(zhuǎn)，因此OHT及時的診治在臨床上顯得極其重要。3D-OCT可以獲取CP-RNFL厚度值，視盤即視神經(jīng)眼內(nèi)段的參數(shù)，同時我們的研究發(fā)現(xiàn)高危OHT患者的CP-RNFL較正常人群變薄，視杯面積變大；其DTI視神經(jīng)、視放射FA值下降，但是ADC值沒有統(tǒng)計學(xué)差異。這些都表明，聯(lián)合3D-OCT及新興的DTI技術(shù)可有效了解OHT患者視路的微觀改變,為臨床研究高眼壓癥提供新的思路和研究模式。當(dāng)然，我們的研究也存在不足，首先是樣本量比較小，往后需要擴大樣本量再進(jìn)一步研究；其次沒有進(jìn)行OHT的追蹤研究，缺乏OHT患者DTI參數(shù)的動態(tài)觀察。