肢端肥大癥患者糖代謝異常發(fā)生情況及其影響因素

王 芳 鐘歷勇

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院內(nèi)分泌科,北京市 100070,電子郵箱：wangxyff@126.com)

糖代謝異常是肢端肥大癥患者常見的代謝性并發(fā)癥之一。文獻(xiàn)報(bào)告肢端肥大癥患者糖尿病的患病率差異較大(19%～56%)[1-4],這可能與納入患者的年齡、種族以及病程等因素存在差異有關(guān)。生長激素水平的明顯升高所導(dǎo)致的胰島素抵抗,被認(rèn)為是肢端肥大癥患者糖代謝異常的主要機(jī)制。但是有研究報(bào)告,在肢端肥大癥患者中,正常糖耐量(normal glucose tolerance,NGT)、糖耐量異常(impaired glucose tolerance,IGT)及糖尿病3種不同糖代謝狀態(tài)的患者穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)指數(shù)并沒有明顯差異,提示胰島素抵抗的程度不能預(yù)測肢端肥大癥患者的糖耐量狀態(tài)[5]。由此可見,胰島素抵抗并不是影響肢端肥大癥患者糖耐量狀態(tài)的決定因素。因此，本研究分析肢端肥大癥患者糖代謝異常的發(fā)生情況,并探討其影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2012年1月到2018年12月于我院內(nèi)分泌科初次診斷為肢端肥大癥的50例患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國肢端肥大癥診治指南(2013版)》中有關(guān)肢端肥大癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；患者行糖代謝狀態(tài)評估前未曾使用生長抑素類似物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖耐量狀態(tài)診斷不明確；共分泌其他激素如泌乳素、促甲狀腺激素的垂體腺瘤患者；合并惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能障礙的患者。其中男性患者24例,年齡(39.00±9.82)歲；女性患者26例,年齡(39.42±11.26)歲。

1.2 研究方法

1.2.1 收集一般臨床資料：包括患者的性別、年齡、病程(患者從出現(xiàn)臨床癥狀到診斷的時(shí)間)、糖尿病家族史、身高、體重、血壓,計(jì)算體質(zhì)指數(shù)[體質(zhì)指數(shù)=體重(kg)/身高(m)2]。

1.2.2 收集實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：入院第2天空腹抽血檢測相關(guān)指標(biāo),包括空腹血糖、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)、血脂、生長激素、胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)、C肽；住院期間均完善口服葡萄糖耐量試驗(yàn)評估糖耐量狀態(tài),葡萄糖抑制試驗(yàn)評估垂體生長激素-IGF-1軸的功能。血糖的測定采用葡萄糖氧化酶法,總膽固醇的測定采用膽固醇氧化酶法,LDL-C測定采用選擇性保護(hù)法(直接測定法),三酰甘油的測定采用去游離甘油法,HbA1c的測定采用高壓液相色譜法,胰島素、C肽的測定采用直接化學(xué)發(fā)光法,生長激素測定采用化學(xué)發(fā)光酶免疫法(測定范圍上限為40μg/L),IGF-1測定采用直接化學(xué)發(fā)光法。IGF-1的結(jié)果評估使用年齡匹配的正常值范圍[7],IGF-1指數(shù)=IGF-1/年齡匹配的正常值范圍上限[8-9]。使用HOMA-IR指數(shù)評估胰島素抵抗程度,HOMA-IR=(空腹血糖×FINS)/22.5,使用穩(wěn)態(tài)模型胰島B細(xì)胞功能(homeostasis model assessment of β-cell function,HOMA-β)指數(shù)評估胰島B細(xì)胞功能,HOMA-β指數(shù)=20×FINS/(空腹血糖-3.5)[10]。

1.2.3 糖代謝異常的診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖代謝異常包括糖尿病、IGT；糖尿病、IGT及NGT的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考1999年世界衛(wèi)生組織提出的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示,比較采用方差分析,如方差不齊使用非參數(shù)檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的資料以M(P25,P75)表示,經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行分析,組間均數(shù)比較使用方差分析；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(構(gòu)成比)表示,組間比較使用χ2檢驗(yàn)；多因素分析采用Logistic回歸模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 50例肢端肥大癥患者糖代謝異常發(fā)生情況 50例患者中,NGT患者24例(48.0%),糖代謝異?；颊?6例(占52.0%),后者包括糖尿病患者14例(28.0%)、IGT患者12例(24.0%)。未發(fā)現(xiàn)單純空腹血糖升高患者。

2.2 不同糖耐量狀態(tài)患者臨床特征比較 3組患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、血壓、血脂、FINS、HOMA-IR指數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。糖尿病組空腹血糖及HbA1c顯著高于NGT組和IGT組,病程長于NGT組和IGT組(P<0.05),但I(xiàn)GT組與NGT組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；NGT組、IGT組、糖尿病組HOMA-β指數(shù)依次降低(均P<0.05)；IGT組患者IGF-1指數(shù)高于NGT組(P<0.05),但兩組與糖尿病組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。糖代謝異常組(IGT組+糖尿病組)與NGT組的生長激素基礎(chǔ)值≥40 μg/L的患者構(gòu)成比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同糖耐量狀態(tài)的肢端肥大癥患者臨床特征比較

2.3 肢端肥大癥患者發(fā)生糖代謝異常影響因素的多因素分析 將可能與糖尿病或IGT相關(guān)的危險(xiǎn)因素(性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、病程、IGF-1指數(shù)、HOMA-β指數(shù))作為自變量,以是否出現(xiàn)糖代謝異常(包括糖尿病及IGT)作為因變量,進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,變量賦值情況見表2。結(jié)果提示, 在校正性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)等因素后,IGF-1指數(shù)升高是肢端肥大癥患者發(fā)生糖代謝異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而HOMA-β指數(shù)升高是保護(hù)性因素(均P<0.05)。見表3。

表2 變量賦值情況

表3 影響肢端肥大癥患者發(fā)生糖代謝異常因素的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

肢端肥大癥是一種隱匿起病的慢性內(nèi)分泌疾病,即使在經(jīng)蝶鞍手術(shù)治療后的患者中,死亡率仍顯著高于普通人群[12]。雖然近期研究提示腫瘤已經(jīng)代替心血管系統(tǒng)并發(fā)癥成為肢端肥大癥患者死亡的主要病因[13],但心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及代謝系統(tǒng)并發(fā)癥仍是影響患者生活質(zhì)量的重要并發(fā)癥,其中糖代謝異常是肢端肥大癥最常見的代謝性并發(fā)癥之一。在本研究入組的50例初診肢端肥大癥患者中,52%的患者被診斷為糖代謝異常,其中糖尿病患者占28%,IGT占24%,與國外文獻(xiàn)[5]報(bào)告的結(jié)果相似,提示肢端肥大癥患者糖代謝異常發(fā)生率高于普通人群,但本研究樣本量較小,還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

生長激素與IGF-1對葡萄糖代謝的影響機(jī)制復(fù)雜。生長激素為胰島素拮抗激素,可以減少脂肪組織和肌肉對葡萄糖的攝取,而使肝臟糖異生增強(qiáng)及葡萄糖的輸出增多[14]。IGF-1可激活脂肪、肌肉和肝臟的胰島素/IGF-1雜合受體以發(fā)揮其胰島素樣作用,同時(shí)IGF-1依賴性的腸道抑胃肽的分泌可進(jìn)一步刺激胰島素的分泌[15]；但I(xiàn)GF-1又可增加肝細(xì)胞對生長激素的敏感性,使葡萄糖輸出增加。生長激素呈脈沖分泌,生長激素基礎(chǔ)值的高低不能反映生長激素-IGF-1軸的功能狀態(tài),而IGF-1則較穩(wěn)定,常作為疾病活動(dòng)程度的指標(biāo)。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,肢端肥大癥患者的糖代謝異常主要與生長激素-IGF-1水平升高所致胰島素抵抗有關(guān),而血漿生長激素和IGF-1水平與胰島素抵抗有密切的關(guān)聯(lián)[16]。本研究結(jié)果顯示,不同糖耐量狀態(tài)的肢端肥大癥患者之間IGF-1指數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,多因素Logistic回歸分析提示，IGF-1指數(shù)升高是肢端肥大癥患者發(fā)生糖代謝異常的危險(xiǎn)因素(P<0.05),這提示IGF-1水平異常可能是引起肢端肥大癥患者糖代謝異常的原因之一,這與上述觀點(diǎn)一致。

在本研究中,3組患者HOMA-IR指數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但NGT、IGT、糖尿病組HOMA-β指數(shù)依次降低,且多因素Logistic回歸分析提示HOMA-β指數(shù)是保護(hù)性因素(均P<0.05),提示胰島B細(xì)胞功能降低可增加肢端肥大癥患者發(fā)生糖代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)。因此,肢端肥大癥患者的糖代謝異常除了與生長激素-IGF-1軸功能亢進(jìn)相關(guān)外,胰島B細(xì)胞功能或亦是決定糖耐量狀態(tài)的重要因素之一。研究顯示，經(jīng)治療肢端肥大癥病情緩解的患者中,仍有一部分患者糖代謝異常會(huì)持續(xù)[17],這也支持生長激素-IGF-1軸功能亢進(jìn)引起的胰島素抵抗僅是作用機(jī)制之一的觀點(diǎn),這些患者本身可能存在胰島B細(xì)胞的遺傳性缺陷,導(dǎo)致在胰島素抵抗因素去除以后,糖代謝狀態(tài)仍不能夠恢復(fù)。

除此之外,在肢端肥大癥患者使用生長抑素類似物治療過程中,藥物在抑制生長激素分泌、使疾病控制達(dá)標(biāo)的同時(shí),對胰島素分泌也具有抑制作用,使胰島素水平降低,負(fù)荷后血漿葡萄糖水平升高,并使HbA1c水平升高[18]。有研究發(fā)現(xiàn),在初診肢端肥大癥患者中,不同糖代謝狀態(tài)的患者使用奧曲肽治療半年后,胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)均較用藥前改善,而NGT組和IGT組胰島素分泌水平明顯降低[9]。由此可見,作為肢端肥大癥患者重要的治療藥物,生長抑素類似物同時(shí)會(huì)抑制胰島素的分泌,有可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)血糖異常。而這也是本研究納入均未曾使用生長抑素類似物治療的患者,以排除藥物對糖代謝狀態(tài)評估的影響的原因。肢端肥大癥患者在疾病發(fā)展甚至治療過程中,都有可能會(huì)出現(xiàn)血糖代謝的異常,因此在疾病診治的不同階段,都應(yīng)該關(guān)注患者的血糖。

綜上所述,肢端肥大癥患者糖代謝異常發(fā)生率高,這不僅與生長激素-IGF-1軸功能亢進(jìn)相關(guān),而且與患者本身胰島B細(xì)胞功能相關(guān)。在肢端肥大癥患者診斷治療的不同階段,都有必要對患者的糖代謝狀況進(jìn)行評估,以明確患者的糖耐量狀態(tài),及時(shí)進(jìn)行診斷和治療,避免相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。