支氣管哮喘合并慢性阻塞性肺疾病患者的小氣道功能變化的研究

趙轉(zhuǎn)華 聶秀紅

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京100053

在部分慢性氣道疾病患者，尤其是老年患者中，支氣管哮喘 (哮喘)和COPD 是可以重疊發(fā)生的[1]。與單純哮喘或COPD 患者相比，這類患者肺功能下降更為嚴(yán)重、生活質(zhì)量更差[2-3]，并且隨著年齡的增加，患病率呈增加的趨勢[4]。有研究使用脈沖震蕩法 (impulse oscillometry，IOS)檢查研究哮喘、COPD 患者的氣道阻力，發(fā)現(xiàn)COPD及哮喘患者的反映小氣道受限的指標(biāo)均高于健康組[5]，但是目前尚無關(guān)于哮喘合并COPD 患者小氣道功能變化特點(diǎn)的研究。最大呼氣中期流速(maximum midexpiratory flow，MMEF)在臨床上常用來評估小氣道功能變化的特點(diǎn)[6]，但是其變異率大[7]，并且受到大氣道氣流和容量的影響，因此ATS 在肺功能指南中并不支持單純將MMEF作為評價(jià)是否存在小氣道病變的指標(biāo)。有研究顯示，5 Hz與20 Hz時(shí)呼吸黏性阻力之差 (the fall in resistance from 5 to 20 Hz，R5-R20)與MMEF之間呈負(fù)相關(guān)，R5-R20在慢性氣道疾病如哮喘、COPD 的小氣道病變的臨床評價(jià)中可作為常規(guī)肺功能的補(bǔ)充[8]。本研究收集2015年10月至2016年11月就診于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院的哮喘合并COPD 的患者，使用R5-R20≥0.07 k Pa·L-1·s-1診斷為小氣道功能異常 (small-airway dysfunction，SAD)，探究了哮喘合并COPD 患者的小氣道變化的特點(diǎn)及其對患者生活質(zhì)量的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2015年10月至2016年11月就診于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院呼吸內(nèi)科的哮喘合并COPD 的患者。哮喘病例符合2016 年哮喘診斷、治療全球策略[9]中診斷標(biāo)準(zhǔn)，即 (1)反復(fù)發(fā)作喘息、氣急、胸悶、咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理、化學(xué)性刺激等有關(guān)；(2)發(fā)作時(shí)雙肺可聞及散在或彌散性，以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長；(3)上述癥狀和體征可經(jīng)治療緩解或自發(fā)緩解；(4)除外其他疾病引起的喘息、氣急、胸悶和咳嗽；(5)臨床表現(xiàn)不典型者，應(yīng)至少具備以下一項(xiàng)試驗(yàn)陽性：支氣管激發(fā)試驗(yàn)或運(yùn)動試驗(yàn)陽性；支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性 [第1 秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)增加＞12%，且FEV1絕對值增加＞200 ml]；PEF日內(nèi)變異率＞10%；符合1～4 條或者4、5條者，可以診斷為哮喘。COPD 病例符合2016年COPD 診斷、治療全球策略指南[10]中診斷標(biāo)準(zhǔn)，即有慢性咳嗽和/或咳痰和/或呼吸困難；有煙草煙霧、取暖燃料或和烹飪產(chǎn)生的煙霧、職業(yè)性粉塵及化學(xué)物質(zhì)接觸史；不可逆性氣流受限(吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC＜70%)。排除因任何原因不能完成研究者，急性加重期的患者以及確診患有哮喘、COPD 以外的呼吸系統(tǒng)疾病的患者，如肺炎、肺間質(zhì)纖維化、肺結(jié)核等。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 研究方法 所有患者在支氣管舒張?jiān)囼?yàn)前后行肺功能檢查，同步進(jìn)行IOS檢查，并且進(jìn)行慢性阻塞性肺疾病評估測試 (COPD assessment test，CAT)量表。

1.2.1 肺功能測定 采用美國森迪斯公司生產(chǎn)的Vmax Encore系列的肺功能儀進(jìn)行測定。由專人按常規(guī)操作要求測定，每項(xiàng)操作程序測定3～5次，選取最佳值作為統(tǒng)計(jì)用數(shù)據(jù)。主要測定指標(biāo)為：FVC、FEV1、FEV1/FVC、呼氣峰值流速 (peak expiratoey flow，PEF)、 肺 總 量 (total lung capacity，TLC)、殘總比 (residual volume/total lung capacity，RV/TLC)、DLCO。所有參數(shù)均以占預(yù)計(jì)值百分比(%pred)表示。

1.2.2 IOS測定 應(yīng)用德國耶格MS IOS肺功能儀進(jìn)行測定。檢查過程嚴(yán)格按照ERS推薦的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行。IOS 測定的參數(shù)包括：響應(yīng)頻率(resonant frequency，F(xiàn)res)；來自結(jié)構(gòu)參數(shù)的中心阻 力 (central resistance，Rc)、 周 邊 阻 力(peripheral resistance，Rp)；呼吸阻抗中的黏性阻力部分包括5 Hz時(shí)氣道黏性阻力 (resistance at 5 Hz，R5)、20 Hz時(shí)氣道黏性阻力 (resistance at 20 Hz，R20)、R5-R20；呼吸阻抗中周邊氣道彈性阻力 (reactance at 5 Hz，X5)。所有參數(shù)均以實(shí)測值表示。另外在頻譜分析圖上得到R5-R20的數(shù)值，以k Pa·L-1·s-1表示，其中R5-R20≥0.07 k Pa·L-1·s-1診斷為SAD[11]。

1.2.3 哮喘合并COPD 患者的分組 根據(jù)頻譜分析圖上哮喘合并COPD 患者R5-R20的變化，以0.07 k P·L-1·s-1作為截點(diǎn)，分為R5-R20≥0.07 kPa·L-1·s-1組，即SAD 組和R5-R20＜0.07 kPa·L-1·s-1組，即無SAD 組[11]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。以例數(shù) (%)表示服從正態(tài)分布的計(jì)數(shù)資料，采用χ2檢驗(yàn)。用±s表示近似服從正態(tài)分布的定量資料，采用t檢驗(yàn)和方差分析；用M(QR)表達(dá)呈偏態(tài)分布的定量資料，采用秩和檢驗(yàn)。相關(guān)分析采用線性相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的一般情況 45例哮喘合并COPD患者中，SAD 組35 例 (占77.8%)，其中男18例，女17例，年齡(64.56±8.84)歲，年齡范圍為35～85 歲，體質(zhì)量指數(shù) (body mass index，BMI)(25.47±2.65)kg/m2，上一年急性發(fā)作次數(shù)(1.44±0.72)次。無SAD 組10 例 (占22.2%)，其中男6 例，女4 例，年齡 (65.06±9.17)歲，年齡范圍為48～81歲，BMI(25.29±4.29)kg/m2，上一年急性發(fā)作次數(shù) (1.36±0.82)次。2組患者的平均年齡、BMI、上一年急性發(fā)作次數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=0.058、1.394、0.128，P值均＞0.05)。

2.2 哮喘合并COPD 患者中SAD 組與無SAD 組的肺功能參數(shù)比較 見表1。使用支氣管舒張劑前，SAD 組患者的PEF 低于無SAD 組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=2.412，P＜0.05)，2組患者間FEV1、FEV1/FVC比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.030、0.155，P值均＞0.05)。使用支氣管舒張劑后，SAD 組患者的FEV1、FEV1/FVC均高于無SAD 組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=2.024、2.663，P值均＜0.05)。

表1 哮喘合并COPD 患者中SAD 組與無SAD 組的肺功能參數(shù)比較 (%，±s)

表1 哮喘合并COPD 患者中SAD 組與無SAD 組的肺功能參數(shù)比較 (%，±s)

注：SAD為小氣道功能異常；FEV 1 為第1秒用力呼氣容積；PEF為呼氣峰值流速

組別 例數(shù) 舒張?jiān)囼?yàn)前舒張?jiān)囼?yàn)后FEV 1%pred FEV 1/FVC PEF%pred FEV 1%pred FEV 1/FVC SAD組 35 48.44±13.83 56.67±10.23 33.33±26.26 57.63±22.00 57.75±14.24無SAD組 10 55.86±16.41 59.29±15.87 50.42±24.82 53.80±31.07 39.12±26.41 t值 1.030 0.155 2.412 2.024 2.663 P 值 0.309 0.878 0.021 0.049 0.012

2.3 哮喘合并COPD 患者中SAD 組與無SAD 組的脈沖震蕩參數(shù)比較 使用支氣管舒張劑前，SAD組的Rp、Fres、R5、R5-R20均高于無SAD 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=3.679、2.446、2.917、5.15，P值均＜0.05)，SAD 組X5 低于無SAD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=3.112，P＜0.05)，見表2。

表2 使用支氣管舒張劑前哮喘合并COPD 患者中SAD 組與無SAD 組的組脈沖震蕩參數(shù)比較 (±s)

表2 使用支氣管舒張劑前哮喘合并COPD 患者中SAD 組與無SAD 組的組脈沖震蕩參數(shù)比較 (±s)

注：SAD為小氣道功能異常；Rc為中心阻力；Rp為周邊阻力；Fres為共振頻率；R5為5 Hz時(shí)氣道黏性阻力；R20為20 Hz時(shí)氣道黏性阻力；R5-R20為5 Hz與20 Hz時(shí)呼吸黏性阻力之差；X5為周邊氣道彈性阻力

組別 例數(shù) Rc(kP·L-1·s-1)Rp (k P·L-1·s-1) Fres(Hz) R5 (kPa·L-1·s-1)R20 (kPa·L-1·s-1)R5-R20(k Pa·L-1·s-1)X5 (kPa·L-1·s-1)SAD組 35 3.21±0.64 6.97±2.50 21.72±5.44 6.18±1.65 3.67±0.91 2.51±1.06 -3.41±1.70無SAD組 10 2.76±0.74 3.62±2.14 17.01±2.96 4.29±0.99 3.28±0.89 0.51±0.28 -1.15±0.48 t值 1.976 3.679 2.446 2.917 1.096 5.15 3.112 P 值 0.055 0.001 0.019 0.007 0.279 0.000 0.003

使用支氣管舒張劑后，2 組患者Rc、Rp、Fres、R5、R20、R5-R20比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (Z=0.144、0.058，t=0.394、1.439、0.995、1.430，P值均＞0.05)，見表3。

表3 使用支氣管舒張劑后哮喘合并COPD 患者中SAD 組與無SAD 組的組脈沖震蕩參數(shù)比較

使用支氣管舒張劑后，SAD 組患者Rp、Fres、R5-R20 改善值均明顯高于無SAD 患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=3.215、2.495、2.491，P值均＜0.05)，見表4。

表4 使用支氣管舒張劑后，哮喘合并COPD 患者中SAD 組與無SAD 組的組脈沖震蕩參數(shù)改善值比較 (±s)

表4 使用支氣管舒張劑后，哮喘合并COPD 患者中SAD 組與無SAD 組的組脈沖震蕩參數(shù)改善值比較 (±s)

注：SAD為小氣道功能異常；Δ表示舒張?jiān)囼?yàn)后各參數(shù)的改善值；Rc為中心阻力；Rp為周邊阻力；Fres為共振頻率；R5為5 Hz時(shí)氣道黏性阻力；R20為20 Hz時(shí)氣道黏性阻力；R5-R20為5 Hz與20 Hz時(shí)呼吸黏性阻力之差

組別 例數(shù) ΔRc(kP·L-1·s-1)ΔRp (kP·L-1·s-1)ΔFres(kP·L-1·s-1)ΔR5 (kP·L-1·s-1)ΔR20 (kP·L-1·s-1)ΔR5-R20(kP·L-1·s-1)SAD組 35 0.68±0.42 1.15±0.94 2.18±2.03 0.81±0.71 0.32±0.50 0.49±0.25無SAD組 10 0.83±0.45 -1.32±0.73 -0.91±0.36 0.34±0.27 0.13±0.06 -0.40±0.26 t值 0.226 3.215 2.495 0.879 1.327 2.491 P 值 0.822 0.003 0.018 0.385 1.194 0.018

2.4 哮喘合并COPD患者CAT≥10分組與CAT＜10分組的比較 哮喘合并COPD 患者中，CAT≥10分的患者中有SAD的25例(占86.2%)，CAT＜10分的患者中有SAD的10例(占62.5%)，CAT≥10分的患者SAD 的比例高于CAT＜10分的患者，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，χ2=7.074，P=0.008。R5-R20 與CAT 評分相關(guān)性分析，r=0.693，P＜0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖1。

圖1 R5-R20與CAT 評分相關(guān)性分析

3 討論

哮喘和COPD 均是臨床上常見的慢性氣道炎癥性疾病，均可出現(xiàn)氣流受限的癥狀。在實(shí)際的臨床工作中發(fā)現(xiàn)很大一部分慢性氣道疾病患者，同時(shí)診斷哮喘及COPD[12-13]，其患病率在老年患者中甚至達(dá)到50%以上[13]。

肺功能測定在COPD 診斷、嚴(yán)重程度評估及其治療效果評價(jià)中占有重要地位[14-15]，但是對于部分人來說難以很好配合，尤其是老年及其重癥患者，且常規(guī)肺功能不能檢測氣道阻塞的確切位置。IOS能得出呼吸阻抗及分布有關(guān)指標(biāo)，并且可以多次重復(fù)、對患者的呼吸配合要求不高，適用于不能耐受肺功能檢查的患者[16]，其中Fres、R5-R20和X5是反映氣流受限的敏感指標(biāo)，這3個(gè)參數(shù)與小氣道早期病變有關(guān)，是診斷早期氣道阻塞的敏感指標(biāo)[17-18]。

2011年美國著名呼吸生理學(xué)家Mitzner[19]指出，COPD 的病理改變起始于小氣道。在臨床實(shí)踐中，及時(shí)評估和有效檢測小氣道病變對COPD 早期診斷和有效防治具有重要意義。MMEF 是目前臨床上常用的評估小氣道功能變化的指標(biāo)[6]，但是其變異率大[7]，并且會受到大氣道氣流和容量的影響，因此ATS 在肺功能指南中并不建議單純將MMEF作為評價(jià)是否存在小氣道病變的指標(biāo)。Williamson等[8]研究顯示R5-R20與MMEF之間呈明顯負(fù)相關(guān)，表明R5-R20在臨床評價(jià)中可為小氣道病變提供依據(jù)。當(dāng)患者有周邊氣道受損時(shí)，R5-R20 即可有不同程度的增加。目前，R5-R20的臨床意義盡管已得到肯定，但采用的標(biāo)準(zhǔn)略有差異。一些研究以R5-R20為0.03 kPa·L-1·s-1作為小氣道異常的截點(diǎn)，COPD 中80%的患者有小氣道功能異常[11]，也有研究以R5-R20為0.07 kPa·L-1·s-1作為截點(diǎn)，COPD 患者中74%患者有小氣道功能異常，提出R5-R20為0.07 k Pa·L-1·s-1作為截點(diǎn)可以有效識別具有小氣道異常的COPD 患者[11]。本文以0.07 k Pa·L-1·s-1作為截點(diǎn)基于以下兩點(diǎn)考慮： (1)使用0.07 k Pa·L-1·s-1作為截點(diǎn)可以更加合理的確定存在小氣道異常[12]，其敏感度及特異度均較高； (2)可以有效識別那些疾病控制欠佳需要加用支氣管舒張劑的患者。本研究中，以R5-R20≥0.07 k Pa·L-1·s-1為SAD，結(jié)果顯示，45 例哮喘合并COPD 患者中，35例患者表現(xiàn)有SAD。PEF是指用力呼氣時(shí)的最高氣體流量，是反應(yīng)氣道通暢性及呼吸肌肉力量的一個(gè)重要指標(biāo)[6]。本文研究結(jié)果顯示，使用舒張劑前，SAD 組患者的PEF 明顯低于無SAD 組患者，表明SAD 患者氣流受限更為嚴(yán)重。使用舒張劑前，SAD 組與無SAD 組的FEV1、FEV1/FVC比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是使用支氣管舒張劑后，SAD 組患者的FEV1、FEV1/FVC 明顯高于無SAD 組患者，提示SAD 組患者擁有更好的氣道可逆性。使用支氣管舒張劑前，哮喘合并COPD 中有SAD 組的Rp、Fres、R5-R20高于無SAD 組，使用支氣管舒張劑后，2 組患者Rp、Fres、R5-R20 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且SAD 組患者Rp、Fres、R5-R20改善值明顯高于無SAD 患者。與上述肺功能結(jié)果一致，提示SAD組患者擁有更好的氣道可逆性。出現(xiàn)上述結(jié)果的原因尚不十分清楚，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

CAT 評分量表是COPD 患者日常生活能力簡便而有效的評估工具[20]。在臨床實(shí)踐中，CAT 評分量表有助于檢出COPD 患者的急性加重風(fēng)險(xiǎn)、疾病嚴(yán)重性、疾病相關(guān)合并癥及疾病預(yù)后的評估[20-21]。本文結(jié)果顯示，CAT≥10分的患者中有SAD 的比例達(dá)到86.2%，明顯高于CAT＜10分的患者，并且R5-R20與CAT 評分高度相關(guān)，提示SAD 的存在是影響哮喘合并COPD 患者生活質(zhì)量的一個(gè)重要因素。

綜上所述，IOS檢查中的R5-R20是能夠發(fā)現(xiàn)小氣道病變的敏感方法，并且可以多次重復(fù)，在小氣道功能評估中應(yīng)該受到重視。本文結(jié)果表明，哮喘合并COPD 患者中，大部分患者有SAD，有SAD 的患者比無SAD 的患者氣流受限更為嚴(yán)重，并且使用支氣管舒張劑后，有SAD 的患者氣流受限改善率明顯大于無SAD 的患者。哮喘合并COPD 患者存在SAD 是影響患者生活質(zhì)量的一個(gè)重要因素。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突