血清嗜酸粒細(xì)胞水平與慢性阻塞性肺疾病急性加重的臨床研究

郭蓉 凌敏

新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)二科，烏魯木齊830000

COPD 是一種全球范圍內(nèi)的、可以預(yù)防和治療的慢性疾病，以持續(xù)存在的呼吸系統(tǒng)癥狀和氣流受限為特征[1]。COPD 患病率高，尤其是在發(fā)展中國家。一項(xiàng)對我國7個(gè)地區(qū)20 245名成年人進(jìn)行的研究顯示，COPD 的患病率在40歲以上人群中高達(dá)8.2%[2]。慢性阻塞性肺疾病急性加重 (acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是COPD 患者肺功能下降、生活質(zhì)量降低、最終導(dǎo)致死亡的主要原因。

氣道炎癥在COPD 的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。2017 年慢性阻塞性肺疾病全球倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)中明確指出，嗜酸粒細(xì)胞(eosinophil，EOS)是COPD 患者急性加重的生物學(xué)標(biāo)志物[3]。血液EOS檢測易被患者接受，且已建立了可靠的標(biāo)準(zhǔn)化檢測方法。本研究通過回顧性分析157例COPD 患者血清EOS水平與臨床特征的相關(guān)性，評估血清EOS水平是否與COPD 急性加重相關(guān)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2017年1月至2018年12月就診于新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院最終確診為AECOPD 的患者157 例，其中男102 例，女55例，年齡(69.10±8.13)歲，年齡范圍為45～89歲。所有AECOPD 患者均根據(jù)2017年GOLD 診斷。入選標(biāo)準(zhǔn)： (1)所有研究對象年齡＞18 歲；(2)近4周內(nèi)未使用糖皮質(zhì)激素類藥物史。排除標(biāo)準(zhǔn)： (1)合并支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張癥、肺結(jié)核、肺癌晚期、肺間質(zhì)纖維化等肺部疾??；(2)合并過敏性疾病如過敏性鼻炎等其他EOS增高的疾??； (3)長期使用免疫抑制劑或免疫力低下者；(4)合并心、腦、腎、肝等其他臟器的嚴(yán)重器質(zhì)性疾患者。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 方法 患者入院當(dāng)天完成基本信息采集，包括：患者的年齡、性別、吸煙史、合并的慢性基礎(chǔ)疾病、近1 年來因COPD 急性加重住院的次數(shù)；所有患者入院后24 h內(nèi)抽取靜脈血，完成血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白 (C-reactive protein，CRP)、IL-6 等檢查；所有患者入院后12 h內(nèi)抽取動脈血，完成血?dú)夥治鰴z查。所有患者入院后48 h內(nèi)完成肺功能檢查，新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院肺功能檢查科使用美國康爾福盛公司生產(chǎn)的肺功能儀完成測定，肺功能檢查參照2005年ATS/ERS肺功能測定的質(zhì)量控制[4]，由專業(yè)技術(shù)人員完成檢查，測定并記錄每例患者的FVC、第1秒用力呼氣容積 (forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)，計(jì)算出一秒率(FEV1/FVC)及第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比 (forced expiratory volume in one second as a percentage of expected value，F(xiàn)EV1%pred)。COPD 氣流受限嚴(yán)重程度分級：Ⅰ級(輕度)FEV1%pred≥80%；Ⅱ級 (中度)50%≤FEV1%pred＜80%；Ⅲ級 (重度)30%≤FEV1%pred＜50%；Ⅳ級(極重度)FEV1%pred＜30%。所有入院患者均給予常規(guī)吸氧治療，必要時(shí)給予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，所有患者均給予吸入糖皮質(zhì)激素治療，布地奈德混懸液1 mg 3次/d，并給予短效的支氣管舒張劑霧化、化痰、抗感染等治療。根據(jù)入院時(shí)血常規(guī)中EOS%將上述患者分為2組，EOS%≥2%為試驗(yàn)組，EOS%＜2%為對照組，其中試驗(yàn)組78例，對照組79例。通過比較2組患者住院天數(shù)來評估預(yù)后。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對上述數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)對結(jié)果進(jìn)行分析，呈正態(tài)分布的以±s表示，用M(QR)表達(dá)呈偏態(tài)分布的定量資料；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)比較；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者一般臨床資料的比較 157 例AECOPD 患者，試驗(yàn)組78 例，對照組79 例，試驗(yàn)組的年齡為 (67.74±8.27)歲，對照組的年齡為(70.43±7.80)歲，試驗(yàn)組的年齡低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=2.091，P＜0.05)。2組患者的性別、吸煙史、合并高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、2型糖尿病的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué) 意 義 (χ2=0.012、0.102、0.331、0.016、0.491，P值均＞0.05)，見表1。

表1 試驗(yàn)組和對照組患者一般臨床資料的比較

2.2 2組患者入院后炎性指標(biāo)、血?dú)夥治?、肺功能的比較 2組患者入院后炎性指標(biāo)的比較，提示試驗(yàn)組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、IL-6 水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=7.10、22.03、27.81，P值均＜0.05)。2組患者入院后的PaO2、PaCO2、FEV1%pred、FEV1/FVC 和氣流受限嚴(yán)重程度分級差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=1.477、0.659、0.122、0.742，χ2=0.555，P值 均＞0.05)，見表2。

表2 試驗(yàn)組與對照組患者入院后炎性指標(biāo)、血?dú)夥治?、肺功能的比較

2.3 2組患者住院天數(shù)、住院次數(shù)的比較 157例AECOPD患者，試驗(yàn)組患者的住院天數(shù)為(9.10±1.86)d，對照組患者的住院天數(shù)為 (12.18±3.55)d，試驗(yàn)組患者的住院天數(shù)較對照組短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=6.805，P＜0.05)。2組患者過去1年里因COPD 急性加重的住院次數(shù)，試驗(yàn)組多于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=9.911，P＜0.05)，見表3。

表3 試驗(yàn)組與對照組患者住院天數(shù)、住院次數(shù)的比較

3 討論

COPD 患者病死率高、預(yù)后差，對患者的生活質(zhì)量影響嚴(yán)重，造成巨大的家庭和社會負(fù)擔(dān)。肺功能長期以來作為診斷和評估COPD 嚴(yán)重程度的檢查，在評估氣流受限程度方面發(fā)揮著重要作用，但其也存在著缺陷。肺功能檢查中的生理參數(shù)變化相對緩慢，部分患者無法配合完成檢查，造成其結(jié)果不能準(zhǔn)確地反映患者的臨床特征及預(yù)測患者疾病的發(fā)展變化。COPD 是一種慢性炎癥性疾病。EOS既往一直被認(rèn)為是哮喘有別于COPD 的特征性標(biāo)志，但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)格排除具有哮喘特征的患者后，仍有一部分COPD 患者存在氣道內(nèi)血清嗜酸粒細(xì)胞性炎癥[5]。有研究報(bào)道，大約有10%～40%的COPD 患者伴有痰EOS%＞3%[6]。2017年GOLD 中明確指出，EOS是COPD 患者急性加重的生物學(xué)標(biāo)志物[3]。COPD 患者氣道內(nèi)血清嗜酸粒細(xì)胞性炎癥以痰EOS增多 (誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)檢查EOS＞2.5%)為特點(diǎn)，誘導(dǎo)痰技術(shù)是目前評估氣道炎癥的最常用及可靠的方法，但在實(shí)際臨床應(yīng)用中，它有很多局限性，需要專業(yè)技術(shù)人員進(jìn)行檢測，部分醫(yī)院不具備檢測條件。Bafadhel等[7]發(fā)現(xiàn)AECOPD 患者血EOS 數(shù)能反應(yīng)痰EOS 增多，用2%作為血EOS 反應(yīng)痰EOS 多的臨界值比用3%的敏感度和特異度更高，敏感度可達(dá)90%，特異度可達(dá)60%。血液EOS檢測易被患者接受，且已建立了可靠的標(biāo)準(zhǔn)化檢測方法。目前有研究報(bào)道，EOS增多型的COPD 具有其獨(dú)特的臨床特征，可通過血清EOS水平了解急性加重期的特點(diǎn)，指導(dǎo)個(gè)體化治療、評估預(yù)后。

本研究納入157例AECOPD 患者，根據(jù)入院時(shí)血清EOS%將上述患者分為2組，EOS%≥2%為試驗(yàn)組，EOS%＜2%為對照組。試驗(yàn)組的平均年齡低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示EOS增多組患者的急性發(fā)病年齡偏低。比較2組患者的性別、吸煙史、合并高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、2型糖尿病等基本情況，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這一研究結(jié)果與既往國內(nèi)外報(bào)道基本一致[8]。對2 組患者入院后炎性指標(biāo)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP及IL-6進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)EOS增多組(EOS%≥2%)炎性指標(biāo)均低于非EOS 增多組 (EOS%＜2%)。白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP 及IL-6等炎性指標(biāo)，多反應(yīng)系統(tǒng)性感染，EOS增多組上述炎性指標(biāo)水平低，提示感染相對較輕，臨床轉(zhuǎn)歸較好。2組患者PaO2、PaCO2、FEV1%pred、FEV1/FVC、氣流受限嚴(yán)重程度分級比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。EOS增多型COPD 對激素治療的反應(yīng)一直是國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，目前對于AECOPD 患者激素使用途徑、劑量、時(shí)間存在較大爭議。本研究中2組患者均使用相同劑量的吸入糖皮質(zhì)激素治療，EOS增多組患者的平均住院天數(shù)較短，提示EOS增多組患者對吸入糖皮質(zhì)激素治療具有更好的敏感性。比較2組患者過去1年中因COPD 急性加重的住院次數(shù)，EOS 增多組患者的住院次數(shù)較多。Barnes等[9]對穩(wěn)定期COPD 患者進(jìn)行了一項(xiàng)長達(dá)3年的隨訪研究，試驗(yàn)組患者堅(jiān)持給予吸入糖皮質(zhì)激素治療，結(jié)果顯示試驗(yàn)組患者FEV1改善明顯，較對照組COPD 急性發(fā)作的次數(shù)明顯減少。但激素治療的不良反應(yīng)多，哪些COPD 患者更適合使用激素治療且獲益最大，是目前關(guān)注的熱點(diǎn)。血清EOS作為一項(xiàng)重要的生物標(biāo)志物，對于AECOPD治療方案的選擇，尤其是激素的選擇具有重要指導(dǎo)價(jià)值，不但可指導(dǎo)吸入激素治療，亦可指導(dǎo)全身激素治療[10]。但也有研究報(bào)道[11]，血清EOS增多型COPD 患者給予吸入糖皮質(zhì)激素治療不能減少其急性發(fā)作的次數(shù)，但可以降低死亡率。血清EOS增多型COPD 患者生存率高，治療效果好，臨床癥狀改善明顯[12]。EOS水平的分層標(biāo)準(zhǔn)目前仍有爭議，可能是造成研究結(jié)果差異的原因，需大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)EOS作為一種生物標(biāo)志物對COPD 治療的指導(dǎo)意義。EOS引起的炎癥可進(jìn)行靶向治療，如IL-5抗體，可選擇性抑制血清嗜酸粒細(xì)胞性炎癥，可能對血EOS增多的COPD 患者有作用，能減少其糖皮質(zhì)激素的使用，降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。

目前對EOS增多型的COPD 患者的研究仍存在較多爭議。Zysman等[14]分別以2%、3%、4%作為分層標(biāo)準(zhǔn)，對458 例COPD 患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)無論以哪個(gè)指標(biāo)作為分層標(biāo)準(zhǔn)，2組患者在臨床癥狀、肺功能、急性發(fā)作的次數(shù)、生存率等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分層標(biāo)準(zhǔn)缺少大樣本研究支持。另有研究報(bào)道，用痰EOS 作為分層指標(biāo)，2組AECOPD 患者存在更多的表型差異，同樣的一組患者，用血清EOS 作為分層指標(biāo)，2 組患者的臨床指標(biāo)、急性加重的次數(shù)等差別不明顯，提示對氣道EOS炎癥的評估，血清EOS與痰EOS雖有較好的相關(guān)性，但其可信度不如痰EOS高[15]。痰EOS與血EOS水平存在不一致的現(xiàn)象，可能的原因是EOS產(chǎn)生與被氣道內(nèi)巨噬細(xì)胞清除之間的不平衡[16]，以及血EOS在遷移、聚集至氣道過程中的變化引起。50%COPD 患者血清EOS水平波動較大，可重復(fù)性差，僅15%的患者擁有穩(wěn)定的血清EOS水平[17]。不同地區(qū)、不同種族人群的研究結(jié)果部分存在差異。日本有學(xué)者對比了7項(xiàng)日本境內(nèi)的研究(848例)和5項(xiàng)世界范圍內(nèi)研究(5 397例)發(fā)現(xiàn)，以2%作為分層標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的研究，提示血清EOS增多型COPD 患者急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)大，吸入糖皮質(zhì)激素治療獲益更大，其研究結(jié)果具有較好的相關(guān)性[18]。

綜上所述，血清EOS 增多類型AECOPD 患者有炎性指標(biāo)偏低，住院時(shí)間短，急性加重次數(shù)多的臨床特征，這對指導(dǎo)個(gè)體化治療、評估預(yù)后有重要意義。但目前研究有局限性，國內(nèi)外研究結(jié)論仍存在爭議，故需要多中心的、大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)，血清EOS水平是否可作為一種生物學(xué)指標(biāo)指導(dǎo)AECOPD 的治療和評判預(yù)后。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突