Nasu-Hakola病1例臨床病理分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

徐園園 毛榮軍* 胡永波 彭慧芝 莫超華 謝樂(lè) 黃穎欣

1.廣東省佛山市中醫(yī)院病理科，廣東 佛山 528000 2.廣東省佛山市中醫(yī)院骨科，廣東 佛山 528000

Nasu-Hakola病(Nasu-Hakola disease，NHD)又稱多囊性脂膜樣骨發(fā)育不良并硬化性白質(zhì)腦病(polycystic lipomembranous osteodysplasia with sclerosing leukoencephalopathy，PLOSLL)。20世紀(jì)60年代初期芬蘭和日本學(xué)者開(kāi)始描述與骨囊腫樣病變相關(guān)的癡呆，70年代初期Hakola[1]報(bào)道芬蘭7個(gè)家系中的9位癥狀相似病例，命名其為多囊性脂膜樣骨發(fā)育不良并硬化性白質(zhì)腦病(PLOSL)；同期，Nasu報(bào)道了1例日本的病例[2]，此病被正式命名為Nasu-Hakola病。Nasu-Hakola病以白質(zhì)腦病引起的進(jìn)行性早老性癡呆、全身多發(fā)骨囊腫和骨折為特點(diǎn)。病理學(xué)改變?yōu)楣墙M織膜囊性變及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性變，診斷要點(diǎn)為進(jìn)行性癡呆、多發(fā)性骨囊腫。

NHD是一種罕見(jiàn)且致命的難治性常染色體隱性遺傳病[3-4]，男女均可發(fā)病，目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的病例總數(shù)不超過(guò)200例，以芬蘭、日本、歐洲、非洲為主，到截稿為止，我國(guó)僅有1例報(bào)道[5]。本研究對(duì)廣東省佛山市中醫(yī)院1例Nasu-Hakola病的臨床及病理特征進(jìn)行分析，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外已報(bào)道的病例，對(duì)這種罕見(jiàn)病的臨床病理特征及研究進(jìn)展深入探討，加深對(duì)它的認(rèn)識(shí)。

1 材料與方法

1.1 病例摘要

男性患者，39歲，因跌倒致傷左上臂部腫痛、活動(dòng)受限于2018年1月到我院就診，傷后無(wú)昏迷，無(wú)嘔吐，無(wú)近事遺忘。體查左上臂腫脹，壓痛敏銳，縱軸叩擊痛，上臂、肩關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，指端感覺(jué)存，指動(dòng)血運(yùn)正常。

38歲時(shí)曾發(fā)生腦梗死，現(xiàn)右上肢肌力III級(jí)(腦梗后遺癥)，其余基本恢復(fù)如常。發(fā)病至今無(wú)尿失禁、癲癇、站立不穩(wěn)、步態(tài)紊亂、不自主的雙上肢舞蹈樣動(dòng)作、人格改變、進(jìn)行性判斷力下降、進(jìn)展性癡呆、前額葉綜合征，無(wú)失認(rèn)、失用、運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)、記憶障礙、欣快、社交能力下降、詼諧癖、精力不集中、缺乏自知力、痙攣、痙攣性截癱、肌陣攣、癲癇發(fā)作、視力下降，麻痹性腸梗阻、巨結(jié)腸、陽(yáng)痿，既往無(wú)疼痛、骨折病史，學(xué)習(xí)成績(jī)較好，能勝任工作，離異育有一孩。父母無(wú)近親結(jié)婚，兄弟姐妹無(wú)相似癥狀。

1.2 輔助檢查

X光及CT：左側(cè)肱骨上段單純性骨囊腫并病理性骨折。左側(cè)肱骨干中段及上段髓腔內(nèi)見(jiàn)一長(zhǎng)囊片狀膨脹性生長(zhǎng)骨質(zhì)破壞，大小約122 mm×23 mm，未見(jiàn)骨膜反應(yīng)，未見(jiàn)軟組織腫塊(圖1 A)。B超：未見(jiàn)明顯甲狀旁腺結(jié)節(jié)。頭顱MRI：雙側(cè)腦室旁腦軟化灶伴膠質(zhì)增生(圖1B)；左側(cè)錐體束異常信號(hào)，考慮華勒氏變性(圖1C)；左側(cè)大腦腳體積稍縮小。血甲狀旁腺激素水平正常。血常規(guī)生化及離子均正常。

1.3 術(shù)前診斷

左肱骨單純性骨囊腫并病理性骨折。

1.4 治療

行左肱骨病理性骨折病灶清除植骨內(nèi)固定術(shù)，骨折端組織做病理學(xué)檢查。

巨檢：灰紅灰褐碎組織，大小3.5 cm×3 cm×1.5 cm，部分呈膜狀，厚0.1～0.2 cm，質(zhì)中。

鏡檢：(左肱骨)囊壁樣纖維組織增生，內(nèi)壁附血凝塊，纖維組織內(nèi)多灶炎細(xì)胞浸潤(rùn)及出血，可見(jiàn)玻璃樣變性，灶性含鐵血黃素沉積，局灶見(jiàn)鈣化及脂肪組織(圖1D、1E)，偏振光見(jiàn)層狀膠原纖維無(wú)序排列(圖1F)。結(jié)合影像學(xué)所見(jiàn)，符合單純性骨囊腫伴病理性骨折及纖維肉芽組織增生、機(jī)化及陳舊性含鐵血黃素沉積。

1.5 隨訪

2018年2月7日至2019年7月24日對(duì)該病例進(jìn)行了隨訪工作。術(shù)后1 d復(fù)查X光顯示左肱骨病灶已基本切除(圖1G)。術(shù)后13個(gè)月復(fù)查X光顯示左肱骨中上段植入骨周?chē)敲芏仍龈?，其?nèi)見(jiàn)小斑點(diǎn)密度減低影，邊界模糊，骨折愈合(圖1H)。

另外，術(shù)后2個(gè)多月患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右上臂疼痛，活動(dòng)時(shí)加劇，活動(dòng)受限，癥狀進(jìn)行性加重，X光示右側(cè)肱骨中段及上段髓腔內(nèi)見(jiàn)一長(zhǎng)囊片狀生長(zhǎng)骨質(zhì)破壞(圖1I)；全身骨顯像：左側(cè)肱骨近1/2段骨鹽代謝異?；钴S，右側(cè)肱骨無(wú)異常(圖1 J)。臨床擬左右肱骨多發(fā)性骨囊腫予唑來(lái)膦酸抑制骨質(zhì)吸收，試圖減緩囊狀區(qū)域進(jìn)展，但效果欠佳，該區(qū)域病變?cè)谛g(shù)后13個(gè)月較前擴(kuò)大，復(fù)查X光示右側(cè)肱骨單純性骨囊腫，最大徑約15 cm(圖1 K)。

隨訪共17個(gè)月，左側(cè)肱骨病灶術(shù)后愈合良好，但有新囊腫形成趨勢(shì)；右側(cè)肱骨新發(fā)囊腫進(jìn)行性擴(kuò)大，擬近期手術(shù)治療。筆者將繼續(xù)隨訪該病例。

圖1 患者，男性，39歲。A：X光示左側(cè)肱骨上段病理性骨折，左側(cè)肱骨干中段及上段髓腔內(nèi)見(jiàn)一長(zhǎng)囊片狀膨脹性生長(zhǎng)骨質(zhì)破壞，大小約122 mm×23 mm，皮質(zhì)明顯變薄，骨皮質(zhì)完整未見(jiàn)破壞，未見(jiàn)骨膜反應(yīng)，未見(jiàn)軟組織腫塊。B：頭顱MRI示雙側(cè)腦室旁腦軟化灶伴膠質(zhì)增生。C：頭顱MRI示左側(cè)錐體束異常信號(hào)，考慮華勒氏變性。D：纖維囊壁內(nèi)多灶炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，可見(jiàn)少許脂肪組織(HE×100)。E：纖維囊壁玻璃樣變性，內(nèi)見(jiàn)出血、含鐵血黃素沉積(HE×100)。F：偏振光見(jiàn)膠原纖維無(wú)序排列，I型膠原呈黃色或紅色，III型膠原呈綠色(HE×200)。G：左肱骨干術(shù)后1 d復(fù)查，左肱骨干密度不均，病灶已基本切除。H：左肱骨干術(shù)后13個(gè)月復(fù)查，肱骨中上段植入骨周?chē)敲芏仍龈?，其?nèi)見(jiàn)新的小斑點(diǎn)密度減低影，邊界模糊，骨折愈合。I：術(shù)后2個(gè)月余X光示右側(cè)肱骨中上段髓腔內(nèi)見(jiàn)一長(zhǎng)囊片狀生長(zhǎng)骨質(zhì)破壞，密度減低，邊界模糊，骨皮質(zhì)連續(xù)，未見(jiàn)明顯骨膜反應(yīng)。J：全身骨顯像：左側(cè)肱骨近1/2段骨鹽代謝異?；钴S，右側(cè)肱骨無(wú)異常。K：術(shù)后13個(gè)月右側(cè)肱骨干中段及上段髓腔內(nèi)見(jiàn)一長(zhǎng)囊片狀生長(zhǎng)骨質(zhì)破壞，髓腔較圖I擴(kuò)大，密度減低、較均勻，病灶長(zhǎng)約15 cm，邊緣清楚，病灶稍微硬化，病灶內(nèi)未見(jiàn)鈣化灶，皮質(zhì)明顯變薄，骨皮質(zhì)完整未見(jiàn)破壞，未見(jiàn)骨膜反應(yīng)，未見(jiàn)軟組織腫塊。右側(cè)肩關(guān)節(jié)未見(jiàn)明顯異常

2 討論

臨床上NHD有4個(gè)不同的階段：潛伏期、骨病期、早期神經(jīng)系統(tǒng)癥狀期、晚期神經(jīng)系統(tǒng)癥狀期(癡呆期)[2]。在Bianchin等[6]的研究中，NHD患者在30～40歲骨病期表現(xiàn)出復(fù)發(fā)性骨折，在40～50歲早期神經(jīng)系統(tǒng)癥狀期出現(xiàn)額葉綜合征，到50～60歲晚期神經(jīng)系統(tǒng)癥狀期出現(xiàn)進(jìn)行性癡呆和死亡。出現(xiàn)神經(jīng)科癥狀后平均生存期為10年，預(yù)后極差。

基因研究已檢測(cè)到NHD存在DAP12(TYRO蛋白酪氨酸激酶結(jié)合蛋白，TYROBP)和TREM2(觸發(fā)受體在骨髓細(xì)胞上表達(dá))兩種基因突變。DAP12在外胚層細(xì)胞系的細(xì)胞中表達(dá)，如NK和樹(shù)突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和破骨細(xì)胞，導(dǎo)致破骨細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的低效和延遲分化，這兩種細(xì)胞都來(lái)源于單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，TREM2-DAP12的功能喪失，構(gòu)成破骨細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的信號(hào)復(fù)合物，在NHD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。正是由于這個(gè)原因，患者同時(shí)患有肌肉骨骼和神經(jīng)癥狀，其骨重塑能力不平衡導(dǎo)致骨囊腫發(fā)展，大腦炎癥和免疫失衡導(dǎo)致腦萎縮和癡呆[4]。TREM2中的基因突變據(jù)報(bào)道會(huì)導(dǎo)致NHD典型的癡呆和額葉綜合征，而無(wú)骨表現(xiàn)[7]。因此，在所有病因不明的早發(fā)性癡呆病例中均應(yīng)考慮NHD的可能性。

最近的研究發(fā)現(xiàn)TREM2罕見(jiàn)的遺傳變異，如R47H和R62H，與阿爾茨海默病發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)[8]，阿爾茨海默病的病理特征在于β淀粉樣蛋白(Aβ)在腦內(nèi)沉積形成的老年斑和tau蛋白高度磷酸化形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)及神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)目的減少，引起廣泛的神經(jīng)變性和小膠質(zhì)細(xì)胞激活[9]。NHD被認(rèn)為是“小膠質(zhì)細(xì)胞病”，目前，小膠質(zhì)細(xì)胞中的TREM2特異性配體和白質(zhì)腦病的確切分子機(jī)制仍有待研究，以便研究對(duì)NHD有效的分子靶向治療方案。

NHD極其罕見(jiàn)，具有獨(dú)特的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)，通常不需要活檢來(lái)確診，很難見(jiàn)到此病的病理學(xué)表現(xiàn)。本研究觀察到骨囊腫囊壁的組織學(xué)特征是內(nèi)含纖維肉芽組織、脂質(zhì)及出血的囊腫。Shboul等[10]使用偏振光顯微鏡和反向散射電子成像研究NHD患者髂骨活檢組織，觀察到無(wú)序的層狀膠原纖維排列和廣泛增加的基質(zhì)礦化，提示破骨細(xì)胞缺陷參與NHD的發(fā)生發(fā)展，而膠原纖維形態(tài)變化可能也是引起骨強(qiáng)度變化的深層原因之一。由于疾病的進(jìn)行性和致命性，識(shí)別疾病早期癥狀，幫助患者及其家庭成員非常重要。在沒(méi)有研究出對(duì)NHD有效的治療方法前，有NHD家族史的胎兒可進(jìn)行基因檢測(cè)，避免胎兒及其家庭未來(lái)陷入痛苦無(wú)望的境地。

NHD出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)需與皮克病、多系統(tǒng)硬化、異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、非特異性額葉變性、額顳葉癡呆、帕金森病等鑒別，出現(xiàn)骨病變時(shí)需與脂肪累積癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、骨質(zhì)疏松等引起的骨病變鑒別，根據(jù)40歲之后出現(xiàn)的典型的額葉型癡呆與影像學(xué)多囊性骨病變的組合，臨床不難鑒別NHD與上述疾病。

NHD的早期診斷是提供有效治療的關(guān)鍵，由于患者的預(yù)期壽命顯著降低，在疾病第2和第3階段通常需要激進(jìn)的治療方法：手術(shù)以便早期康復(fù)并恢復(fù)正常的日?；顒?dòng)，病理性骨折應(yīng)該積極治療；而在疾病的第4階段，患者通常不能行走、癲癇持續(xù)發(fā)作以及呼吸道反復(fù)感染，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)很高，權(quán)衡利弊，此階段提倡病理性骨折的保守治療。

已報(bào)道的病例中對(duì)這種全身性和進(jìn)行性疾病很少進(jìn)行手術(shù)治療[11]，只有極少數(shù)對(duì)肢體進(jìn)行手術(shù)治療。對(duì)NHD的骨囊腫外科醫(yī)生通常喜歡保守治療，本研究的患者由于骨囊腫合并病理性骨折，做了左肱骨病理性骨折病灶清除植骨內(nèi)固定術(shù)；術(shù)后2個(gè)月余在右肱骨新發(fā)骨囊腫并進(jìn)行性加重，予唑來(lái)膦酸抑制骨質(zhì)吸收并未能有效減緩囊腫區(qū)域進(jìn)展。術(shù)后隨訪17個(gè)月至今，左肱骨骨折愈合良好，但在左肱骨內(nèi)見(jiàn)新發(fā)小斑點(diǎn)密度減低影，邊界模糊，提示手術(shù)可能僅對(duì)骨折有效，骨質(zhì)破壞并形成囊腫的進(jìn)程仍在繼續(xù)。本研究的目的是通過(guò)手術(shù)治療NHD骨囊腫合并病理性骨折，使患者恢復(fù)肢體功能，解除痛苦；同時(shí)，由于短期內(nèi)新發(fā)右肱骨骨囊腫，顯示骨重塑能力不平衡的情況在進(jìn)行性加重，很有可能會(huì)出現(xiàn)新的骨囊腫、骨折，唑來(lái)膦酸抑制骨質(zhì)吸收但對(duì)阻止或者延緩囊腫進(jìn)展效果欠佳。對(duì)這種早期NHD患者，手術(shù)治療骨折在一定程度上可以提高其生活質(zhì)量。

Kiyohiro等[12]報(bào)道了1例有額葉精神癥狀但既往沒(méi)有骨折史和家族史的NHD男性患者，通過(guò)外顯子組測(cè)序法明確診斷后，用丙戊酸鈉治療(沒(méi)有聯(lián)用抗精神病藥)，患者的額葉精神癥狀部分恢復(fù)。

NHD極罕見(jiàn)，臨床、影像及病理醫(yī)師可能只是關(guān)注單純性骨囊腫和(或)病理性骨折，忽視了神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，若患者有多發(fā)性骨囊腫和(或)病理性骨折，且病情持續(xù)進(jìn)行性加重，應(yīng)考慮NHD的可能性。由于NHD患者骨重塑能力不平衡，可能出現(xiàn)骨質(zhì)疏松的情況，應(yīng)注意其是否有多發(fā)性骨囊腫、病理性骨折、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等。本病例隨訪時(shí)間較短，在今后的工作中，更多病例的積累和對(duì)這些已報(bào)道病例更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，可能可以得到更多的數(shù)據(jù)，更好地指導(dǎo)NHD的診療，加深對(duì)這種罕見(jiàn)病的認(rèn)識(shí)，為患者提供更加安全有效的治療。