阿司匹林等環(huán)氧化酶抑制劑對(duì)食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析

張斯淵 董信春 韓松辰

[摘要] 目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)阿司匹林等環(huán)氧化酶抑制劑（COX抑制劑）對(duì)食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響，以闡明兩者間的關(guān)系。方法 通過檢索PubMed、EMBASE、Cochrane library、CNKI數(shù)據(jù)庫，搜索關(guān)于使用阿司匹林/NSAIDs與食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)影響的臨床研究，使用Stata24.0軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 使用COX抑制劑可降低人群患食管癌/食管高度異型增生風(fēng)險(xiǎn)[相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)RR=0.64，95%CI（0.53～0.77），P=0.512]，阿司匹林同樣能夠降低人群患食管癌/食管高度異型增生的風(fēng)險(xiǎn)[RR=0.63，95%CI（0.43～0.94），P=0.642]，非阿司匹林環(huán)氧化酶抑制劑也有效果[RR=0.50，95%CI（0.32～0.78），P=0.492]，這種化學(xué)性預(yù)防食管癌作用可能與用藥時(shí)間相關(guān)。 結(jié)論 使用阿司匹林/COX抑制劑可以有效降低食管癌的發(fā)生率，但目前報(bào)道的相關(guān)文獻(xiàn)仍然較少，需要更多高質(zhì)量的研究來佐證。

[關(guān)鍵詞] 阿司匹林;COX抑制劑;食管癌;發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

[中圖分類號(hào)] R735.1 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2020）15-0022-08

Systematic evaluation and Meta-analysis of the effect of cyclooxygenase inhibitors like aspirin on the risk of esophageal cancer

ZHANG Siyuan1， 2 ? DONG Xinchun2 ? HAN Songchen2 ? JIN Dacheng1， 2 ? WANG Bing1， 2 ? CHEN Meng1， 2 ? GOU Yunjiu2

1.Gansu University of Traditional Chinese Medicine， Lanzhou ? 730000， China; 2.Department of Thoracic Surgery， Gansu Provincial People's Hospital， Lanzhou ? 730000， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the effect of cyclooxygenase inhibitors（COX inhibitors） like aspirin on the risk of esophageal cancer， to clarify the relationship between the two. Methods By searching PubMed， EMBASE， Cochrane library， CNKI database， clinical studies of the ?effect of aspirin/NSAIDs use on the risk of esophageal cancer were searched. Meta analysis was performed using Stata24.0 software. Results The use of COX inhibitors can reduce the risk of esophageal cancer/esophageal high-grade dysplasia[relative risk RR=0.64， 95%CI（0.53-0.77）， P=0.512]. Aspirin can also reduce the risk ?of esophageal cancer/high-grade esophageal dysplasia[RR=0.63， 95%CI（0.43-0.94）， P=0.642]. Non-aspirin cyclooxygenase inhibitors also had an effect[RR=0.50， 95% CI（0.32-0.78）， P=0.492]. The effect of chemical prevention of esophageal cancer may be related to the time of medication. Conclusion The use of aspirin/COX inhibitors can effectively reduce the incidence of esophageal cancer， but there are still relatively few relevant literatures reported， and more high-quality studies are needed to corroborate them.

[Key words] Aspirin; COX inhibitors; Esophageal cancer; Risk of onset

目前，全球1270萬新增癌癥病例中有760萬人死于癌癥[1]，而根治性手術(shù)仍然是目前的首選治療方法[2]。胃癌和食管癌是全球第三和第八大常見癌癥，分別占癌癥總發(fā)病率的6.8%和3.2%[3]，且預(yù)后不良（胃癌的5年生存率為29%，食管癌為20%）[4]。鑒于各類癌癥，尤其是食管癌的高發(fā)病率及致死率的迅速增加，尋求豐富多樣的治療方式迫在眉睫，而這其中，應(yīng)用潛在的化學(xué)預(yù)防藥物是非常必要的。

臨床上，阿司匹林作為大劑量止痛藥及預(yù)防心血管疾病的抗血小板藥物而廣泛應(yīng)用，劑量1w單位（通常約75 mg）[5]。對(duì)于阿司匹林等COX抑制劑的多途徑、多功能藥用研發(fā)成為目前臨床多學(xué)科診療疾病的新趨勢，這其中，預(yù)防性治療食管癌便成為胸外科學(xué)的熱門研究課題。當(dāng)前，諸多研究（包括三項(xiàng)Meta分析）都支持臨床上應(yīng)用如環(huán)氧化酶（COX）抑制劑、阿司匹林、非選擇性非甾體抗炎藥（nsNSAIDs）和選擇性COX-2抑制劑進(jìn)行化學(xué)預(yù)防的潛力[6-8]。同樣的，也有研究不支持此結(jié)論，認(rèn)為預(yù)防性使用阿司匹林/NSAIDs會(huì)增加食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[9]?？梢钥闯?，由于結(jié)果的不盡相同，大家褒貶不一。因此，本研究采用Meta分析的方法進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，以期對(duì)阿司匹林/COX抑制劑能否降低食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 ?病例對(duì)照研究/隊(duì)列研究（前瞻性、回顧性）。

1.1.2 研究對(duì)象 ?食管癌高發(fā)地區(qū)如澳大利亞、英國、美國洛杉磯等具有高發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)患者。

1.1.3 干預(yù)措施 ?暴露組服用阿司匹林/NSAIDs，非暴露組未采取任何干預(yù)措施。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ?服藥后食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是否下降。

1.1.5 納入標(biāo)準(zhǔn) ?符合以下所有的納入標(biāo)準(zhǔn)，則納入研究：（1）評(píng)估暴露于COX抑制劑、阿司匹林或兩者兼?zhèn)涞那闆r;（2）測定食管癌的發(fā)生、診斷或死亡情況;（3）報(bào)告用有置信區(qū)間的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)或優(yōu)勢比（ORs），或有足夠的數(shù)據(jù)可進(jìn)行計(jì)算。納入研究不受研究規(guī)模、語言或出版物類型的限制。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBASE、Cochrane library、CNKI數(shù)據(jù)庫，手工檢索文獻(xiàn)補(bǔ)充。檢索時(shí)限為自建庫至2019年9月。其中，手工檢索采用主題詞加自由詞的檢索方式，中文檢索詞包括：食管癌、阿司匹林、非甾體抗炎藥、COX抑制劑、風(fēng)險(xiǎn)等;英文檢索詞包括：Esophagus/Esophageal Cancer（s），Esophagus/Esophageal Neoplasm（s），Cancer（s）/Neoplasm（s）of Esophagus/Esophageal，Cyclooxygenase inhibitor（s），Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug（s），NSAID（s），Aspirin，risk（s）。以PubMed為例，具體檢索策略如下：#1 Esophagus Cancer，#2 Esophageal Cancer，#3 Esophagus Neoplasm，#4 Esophageal Neoplasm，#5 Cancer of Esophagus，#6 Neoplasm of Esophagus，#7 #1 or #2 or #3 or #4 or #5 or #6，#8 Aspirin，#9 Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug，#10 NSAID，#11 Cyclooxygenase inhibitor，#12 #7 #8 or #9 or #10，#13 Risk，#7 and #11 and #13。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取

兩名研究人員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并提取數(shù)據(jù)進(jìn)行討論，不受出版物發(fā)表年份、作者和期刊的影響。數(shù)據(jù)提取主要包括：①用藥類型、使用頻率、暴露信息源（如問卷調(diào)查、訪談、藥房數(shù)據(jù)庫等）;②混雜因素：包括年齡、體重、飲食、吸煙史、飲酒史、家族史等;③結(jié)局指標(biāo)：未發(fā)病人口數(shù)。

1.4 發(fā)表偏倚

如果納入文獻(xiàn)數(shù)量大于10篇?jiǎng)t需要進(jìn)行發(fā)表偏倚的評(píng)估，本研究納入文獻(xiàn)少于10篇[10]。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

本次納入文獻(xiàn)包含2篇病例對(duì)照研究[24-25]和7篇隊(duì)列研究[14，26，28-29，30，32-33]，針對(duì)不同研究類型文獻(xiàn)偏移風(fēng)險(xiǎn)，我們采用NOS量表評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)分別進(jìn)行評(píng)估。其中病例對(duì)照研究評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：病例確定是否恰當(dāng)、病例代表性、對(duì)照的選擇、對(duì)照的確定、病例和對(duì)照的可比性、暴露因素的確定、采用相同方法確定病例和對(duì)照組暴露因素、無應(yīng)答率等，見表1。隊(duì)列研究評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：暴露隊(duì)列的代表性、非暴露隊(duì)列的選擇、暴露的確定、研究開始時(shí)有無對(duì)象已發(fā)生所研究疾病、暴露隊(duì)列和非暴露隊(duì)列可比性、結(jié)果測定的方法，對(duì)于所研究疾病隨訪時(shí)間是否夠長、隨訪完整性等，見表2。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用Stata24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）、比值比（OR）、95%置信區(qū)間（CI）評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)學(xué)效應(yīng)。根據(jù)固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)模型的假設(shè)，運(yùn)用Mantel-Haenszel方法計(jì)算總的OR估算值：如果結(jié)果一致，則采用固定效應(yīng)模型;否則，應(yīng)使用德西蒙尼和萊爾德方法的隨機(jī)效應(yīng)模型[11-14]。采用Q和I2統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)研究之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性[15]。針對(duì)混雜因素校正后的數(shù)據(jù)的匯總估算值使用每個(gè)研究報(bào)告的校正后估算值。表3中描述每個(gè)研究所包含的混雜因素。除非另有說明，否則所有報(bào)告的匯總估算值僅使用具有校正數(shù)據(jù)的研究。

1.7 異質(zhì)性評(píng)估

Q檢驗(yàn)中，P<0.1便認(rèn)為異質(zhì)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。I2為研究之間變異相對(duì)總變異的貢獻(xiàn)比例，分別為25%、50%和75%，代表低、中、高異質(zhì)性[15，16]。為了盡可能避免潛在的異質(zhì)性，我們采取如下措施，效果顯著。首先，在隨機(jī)試驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組只有進(jìn)行隨機(jī)化和盲法分配，才足以影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果，雖然觀察性研究的信息很少[17-19]，但組間基線差異可能會(huì)混淆觀察性研究的結(jié)果。因此，我們使用每個(gè)作者的報(bào)告（或計(jì)算）RR/OR/HR值，并對(duì)可變混雜因素進(jìn)行校正，以計(jì)算匯總估計(jì)的RR值。其次，我們通過每次單獨(dú)省略一項(xiàng)研究來進(jìn)行敏感性分析，來評(píng)估合并后的估計(jì)值與包含所有研究結(jié)果相比，是否在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著變化。第三，通過研究設(shè)計(jì)（病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究;回顧性和前瞻性）、藥物治療類型（阿司匹林與非阿司匹林COX抑制劑）、COX抑制劑使用時(shí)間（短時(shí)間與長時(shí)間）等因素進(jìn)行亞組分析[17-23]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

通過篩選，初篩65篇文獻(xiàn)，運(yùn)用EndNote X9軟件剔重后保留文獻(xiàn)54篇。通過精讀標(biāo)題、摘要及全文瀏覽，保留文獻(xiàn)9篇[24-32]，其中病例對(duì)照研究2篇，前瞻性隊(duì)列研究6篇以及包含有病例對(duì)照研究的隊(duì)列研究（根據(jù)特點(diǎn)歸于隊(duì)列研究）1篇，具體流程見圖1。

2.2納入研究基本特征

本篇共納入5796名參與者，其中662名被診斷為EAC或HGD。其中有2篇文章是由同一作者發(fā)表的，但人數(shù)相同。在對(duì)COX抑制劑的整體使用進(jìn)行Meta分析時(shí)，選擇2012年發(fā)表的文章，而2005年發(fā)表的文章中的數(shù)據(jù)僅用于藥物類型和持續(xù)時(shí)間反應(yīng)的亞組分析。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 癌癥進(jìn)展（全部類型的COX抑制劑） ?總體而言，相比于對(duì)照組，使用COX抑制劑的比例更?。?8.6%和39.7%）。所有接觸過COX抑制劑的患者發(fā)生EAC/HGD的風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低（校正RR=0.64，95%CI=0.53～0.77，P異質(zhì)性=0.512）。同時(shí)計(jì)算了未校正RR（未校正RR=0.70，95%CI=0.56～0.86，P異質(zhì)性=0.357）。此后每次省略一項(xiàng)研究，以了解是否會(huì)在幅度、統(tǒng)計(jì)顯著性或異質(zhì)性發(fā)生實(shí)質(zhì)性的變化。但沒有任何研究顯著地影響總體估計(jì)結(jié)果。其中的5項(xiàng)研究僅使用EAC作為結(jié)果，見表3、表4。因此對(duì)這些研究進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示EAC的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（校正RR=0.70，95%CI=0.52～0.95，P異質(zhì)性=0.238），見圖2。

2.3.2 研究設(shè)計(jì) ?經(jīng)計(jì)算，隊(duì)列研究的校正估計(jì)值（校正RR=0.61，95%CI=0.49～0.76，P異質(zhì)性=0.929）與病例對(duì)照研究的校正估計(jì)值不同（校正RR=0.86，95%CI=0.35～2.07，P異質(zhì)性=0.04），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖3。在6項(xiàng)隊(duì)列研究中，3例為回顧性，3例為前瞻性。因此進(jìn)行敏感性分析，以判斷回顧性隊(duì)列研究（校正RR=0.62，95%CI=0.44～0.87，P異質(zhì)性=0.718）和前瞻性隊(duì)列研究之間的差異（校正RR=0.61，95%CI=0.46～0.81，P異質(zhì)性=0.709）。

2.3.3 用藥時(shí)間 ?為了探索用藥時(shí)間產(chǎn)生的效應(yīng)，我們在已提供用藥時(shí)間影響風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)的研究中進(jìn)行了亞組分析。由于各項(xiàng)研究對(duì)于“較長用藥時(shí)間”的定義差別較大（2個(gè)月、1年、2年、3年甚至5年），因此我們將1年、2年和3年定義為“較長用藥時(shí)間”，并進(jìn)行了亞組分析，見表5。

結(jié)果顯示，相較于與用藥時(shí)間<1年（校正RR=0.67，95%CI=0.46～0.97，P異質(zhì)性=0.674），使用環(huán)氧合酶抑制劑治療>1年的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（校正RR=0.54，95%CI=0.36～0.79，P異質(zhì)性=0.999）。相較于與更長的用藥時(shí)間（<2年）（校正RR=0.67，95%CI=0.46～0.97，P異質(zhì)性=0.674），使用環(huán)氧合酶抑制劑治療>2年的風(fēng)險(xiǎn)降低更加顯著（校正后的RR=0.53，95%CI=0.33～0.87，P異質(zhì)性=0.992）。此外，相較于與用藥時(shí)間<3年（校正RR=0.64，95%CI=0.46～0.90，P異質(zhì)性=0.751），使用環(huán)氧合酶抑制劑治療>3年發(fā)生EAC/HGD風(fēng)險(xiǎn)降低更加顯著（校正RR=0.54，95%CI=0.30～0.99，P異質(zhì)性=0.952）。三組之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.4 藥物類型 ?雖然Vaughan等[26]的研究未對(duì)COX抑制劑使用進(jìn)行總體分析，但我們將其納入了藥物類型的亞組分析。我們從相關(guān)研究中提取阿司匹林和非阿司匹林COX抑制劑的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，共有四項(xiàng)研究提供阿司匹林對(duì)潛在混雜因素的評(píng)估[24，26，28，30]，見表5。結(jié)果顯示，任何與阿司匹林接觸的人群均與腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)（校正RR=0.63，95%CI=0.43～0.94，P異質(zhì)性=0.642），見圖4。只有三項(xiàng)研究提供非阿司匹林COX抑制劑的校正估計(jì)值[24，26，30]。結(jié)果表明暴露于任何類型的非阿司匹林COX抑制劑患者的EAC/HGD風(fēng)險(xiǎn)也顯著降低（校正RR=0.50，95%CI=0.32～0.78，P異質(zhì)性=0.492），見圖4。

2.3.5 同時(shí)使用其他藥物為研究用藥 ?期間，同時(shí)使用其他化學(xué)預(yù)防藥物如質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）和他汀類藥物（Statins）的相互作用所產(chǎn)生效果，將分析限制在根據(jù)這些額外藥物的使用進(jìn)行校正的研究中[14，30，32]，并與未校正的結(jié)果進(jìn)行比較[24，25，29，33]。結(jié)果顯示，PPIs/Statins校正比未校正風(fēng)險(xiǎn)下降42%（校正RR=0.58， 95%CI=0.43～0.78，P異質(zhì)性=0.801），高于未校正值（RR=0.70， 95%CI=0.53～0.93，P異質(zhì)性=0.285），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P異質(zhì)性=0.38）。

2.3.6 非處方藥物使用 ?COX抑制劑屬常見非處方藥。因此，我們想了解非處方藥物的使用是否會(huì)影響整體結(jié)果。在所納入的個(gè)別研究中[30，32]，我們前瞻性地收集藥用信息，所有藥用信息都會(huì)進(jìn)行藥房記錄，并交叉核對(duì)。相關(guān)藥用信息是通過回顧性問卷調(diào)查收集的，包括非處方藥使用的信息。這些信息認(rèn)為經(jīng)濟(jì)狀況差異導(dǎo)致不同階層人群會(huì)在不同藥房購買處方/非處方藥。因此，作者針對(duì)患者社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況進(jìn)行多元分析并校正。然而，其他納入研究未能解決該問題[14，24，25]。因此，我們在包括非處方藥使用在內(nèi)的五項(xiàng)研究中進(jìn)行Meta分析，仍發(fā)現(xiàn)使用COX抑制劑的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（RR=0.64，95%CI=0.48～0.86，P異質(zhì)性=0.229）。這說明非處方藥的使用對(duì)整體結(jié)果影響不大。

3討論

從美國對(duì)過去20年世界食管癌發(fā)病率趨勢統(tǒng)計(jì)看[34-36]，人群中食管鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病率下降了1/3，但腺癌的發(fā)病率增加了6倍。臨床中，能夠增加食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的疾病有很多，其中Barrett食管與胃食管反流病（GERD）最為典型。研究顯示[37-39]，長期站立的GERD患者長期的反流癥狀使食管腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了近25%，而相比于同年齡層人群，Barrett食管患者患食管癌的風(fēng)險(xiǎn)提高了30～125倍。因此，鑒于發(fā)病率的劇增、晚期的診斷、治療的不良反應(yīng)和極低的存活率，發(fā)掘應(yīng)用潛在的化學(xué)預(yù)防藥物迫在眉睫。有大量證據(jù)表明，經(jīng)常使用非甾體抗炎藥（NSAIDs），特別是阿司匹林，可以降低結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生率[40-43]。但是，對(duì)于食管癌、胃癌等上消化道癌癥的抑制作用卻缺乏證據(jù)加以系統(tǒng)探討和證明。此篇Meta分析中，我們整合了先前多項(xiàng)大型調(diào)查研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)使用阿司匹林等COX抑制劑與高風(fēng)險(xiǎn)患者癌癥進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)顯著負(fù)相關(guān)：總風(fēng)險(xiǎn)下降36%，EAC風(fēng)險(xiǎn)下降30%。

在隊(duì)列研究中，可以觀察到風(fēng)險(xiǎn)明顯降低（降低39%），而在病例對(duì)照研究中卻沒有，這可能是由于在回憶或注冊時(shí)產(chǎn)生誤差所致或者在病例對(duì)照研究的研究對(duì)象數(shù)量太少，結(jié)果缺乏可信性。通過對(duì)隊(duì)列研究進(jìn)行分析，認(rèn)為隊(duì)列研究的研究設(shè)計(jì)并不影響最終結(jié)果，相反，這些結(jié)果擴(kuò)展了先前的回顧性和前瞻性研究。按照藥物類型分層分析，腫瘤進(jìn)展與低劑量阿司匹林（減少37%）和非阿司匹林COX抑制劑（減少50%）之間呈負(fù)相關(guān)，使用非阿司匹林COX抑制劑似乎比使用低劑量阿司匹林對(duì)降低食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更有效，但這需要更進(jìn)一步的研究，以確定最佳的COX抑制劑。

雖納入研究的個(gè)體數(shù)量較多，但進(jìn)行亞組分析時(shí)所納入的文獻(xiàn)數(shù)量屈指可數(shù)。例如，在研究用藥劑量效應(yīng)和頻率效應(yīng)時(shí)，只有3項(xiàng)納入的研究提供劑量和頻率的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)，故雖然結(jié)果反映用藥頻率與保護(hù)作用呈正相關(guān)，但很難得出有說服力的劑量效應(yīng)和頻率效應(yīng)結(jié)論。同時(shí)，在研究COX抑制劑的用藥時(shí)間效應(yīng)中，只納入5項(xiàng)研究，且這些研究對(duì)“較長時(shí)間”的概念分類從2個(gè)月到5年不等。因此我們將1年、2年和3年定義為“較長用藥時(shí)間”，并進(jìn)行亞組分析。在較長用藥時(shí)間和較短用藥時(shí)間之間沒有發(fā)現(xiàn)任何顯著差異證明風(fēng)險(xiǎn)降低，這表明使用COX抑制劑可能與持續(xù)時(shí)間反應(yīng)無關(guān)。由于Meta分析在方法學(xué)上具有局限性，以及各個(gè)納入研究對(duì)用藥時(shí)間長短的定義不盡相同，故無法通過Meta分析確定COX抑制劑的用藥時(shí)間效應(yīng)，這需要進(jìn)一步探索人群中預(yù)防性使用COX抑制劑的最佳用藥時(shí)間。

研究證明，目前COX抑制劑如阿司匹林、NSAIDs和選擇性COX-2均被報(bào)道在細(xì)胞系和動(dòng)物模型中發(fā)揮有益的抗癌作用[44-47]。此類藥物可阻斷花生四烯酸進(jìn)入環(huán)氧化酶活性位點(diǎn)從而抑制環(huán)氧化酶的活性（包括構(gòu)成COX-1和COX-2異構(gòu)體的酶）[48，49]，而COX是前列腺素合成的關(guān)鍵。這種酶的一個(gè)亞型COX-2通常在正常腸黏膜中缺失，但在癌前和惡性胃腸道腫瘤中過度表達(dá)。前列腺素是促進(jìn)細(xì)胞生長的必需激素，且濃度越高，細(xì)胞生長越迅速[50，51]。阿司匹林可以減少GERD的炎性并發(fā)癥的發(fā)生[52]，本篇所納入研究中還研究了NSAIDs與Barrett食管之間的關(guān)聯(lián)[28，30-32]。Barrett食管是一種食管癌的癌前病變，與食管腺癌密切相關(guān)。主要原因包括在Barrett食管的形成和惡性發(fā)展過程中COX-2表達(dá)增加[53，54]。因此，阿司匹林可以通過預(yù)防Barrett食管的形成，延緩其進(jìn)展，從而降低其進(jìn)展為腺癌的可能性，以預(yù)防食管腺癌。

在腫瘤生長方面，COX酶可減少細(xì)胞粘附和凋亡，促進(jìn)血管生成[55-57]。有研究表明，非整倍體克隆和TP53損傷的克隆的絕對(duì)值是食管癌進(jìn)展的危險(xiǎn)因素[58]，遺傳學(xué)方面，Galipeau等[59]研究發(fā)現(xiàn)非甾體抗炎藥可能通過增加細(xì)胞凋亡、減少血管生成和增殖來減少克隆大小。通過增加細(xì)胞凋亡，非甾體抗炎藥可能會(huì)減少可存活克隆的產(chǎn)生，從而減少多樣性，限制自然選擇作用的遺傳編譯庫。此外，非甾體抗炎藥還具有減少炎癥的作用，從而降低克隆進(jìn)化的突變率，減少細(xì)胞變異的數(shù)量。雖然COX抑制劑作為臨床化學(xué)試劑應(yīng)用前景良好，但此類藥物具有抑制血管COX-2的藥效學(xué)效應(yīng)，易導(dǎo)致循環(huán)不良而出現(xiàn)如上消化道出血、消化性潰瘍和出血性中風(fēng)等疾病，如此肯定將阻礙其廣泛應(yīng)用[60，61]。所以，深入了解COX抑制劑等藥物與體細(xì)胞遺傳異常的相互作用，將有助于定位癌癥靶點(diǎn)，篩查出高危人群盡早實(shí)施藥物干預(yù)，避免無序盲目用藥對(duì)身體造成損害，加速癌癥進(jìn)展。

文章局限性歸納如下：①本文納入研究數(shù)量較少（上文已提及）且均為觀察性研究，與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相比，缺乏隨機(jī)分配干預(yù);②由于諸多混雜未予以測量，使用不同藥物（PPIs/Statins），其他健康相關(guān)問題（心血管疾病等）和相關(guān)并發(fā)癥，可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果產(chǎn)生較大扭曲和偏倚;③所納入的研究可能存在反向因果關(guān)系。隊(duì)列研究控制反向因果關(guān)系是為了避免普遍的或現(xiàn)有的癌癥病例存在。在病例對(duì)照研究方面，Tsibouris等[24]指出，他們將EAC診斷前4年開始使用COX抑制劑的患者剔除，以避免收集潛在病理引起的用藥數(shù)據(jù)，從而避免反向因果關(guān)系。因此，我們能夠?qū)⑦@種反向因果關(guān)系的可能性降到最低;④如前文所討論，我們沒有通過Meta分析來平衡COX抑制劑帶來的風(fēng)險(xiǎn)和效益。

綜上所述，目前的研究進(jìn)展不足以支撐阿司匹林等COX抑制劑的大規(guī)模預(yù)防性使用。我們期待更多如隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等高質(zhì)量研究成果的發(fā)表以及更大的前瞻性研究，用更詳備的數(shù)據(jù)來評(píng)估這一成果的降風(fēng)險(xiǎn)效果，為潛在的化學(xué)預(yù)防、產(chǎn)生更大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益做貢獻(xiàn)。

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（收稿日期：2020-02-28）