SPECT、CT和骨代謝標(biāo)志物組合模型對肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷價值

麥家杰，張金山*，顏?zhàn)亢?，符立輝

1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣東廣州 510150；2.中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院放射科，廣東廣州 510120；3.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院放射科，廣東廣州 510150；*通訊作者 張金山 zhangjsgd137@163.com

肺癌骨轉(zhuǎn)移是常見并發(fā)癥之一，有無發(fā)生骨轉(zhuǎn)移對腫瘤分期及治療方案的選擇非常重要。《肺癌骨轉(zhuǎn)移診療專家共識（2014版）》已將SPECT列入篩查骨轉(zhuǎn)移的首選方法[1]，但存在敏感度高、特異度低的不足，CT檢查對于骨轉(zhuǎn)移瘤的敏感度高，能夠較好地評價骨質(zhì)破壞程度，但是對于骨皮質(zhì)早期轉(zhuǎn)移，CT診斷敏感度較低[2]，有研究開始借助骨標(biāo)志物輔助判斷骨轉(zhuǎn)移[3]。血清堿性磷酸酶（ALP）和Ca2+水平的變化與肺癌骨轉(zhuǎn)移具有密切聯(lián)系，其中肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的血清ALP和Ca2+水平均顯著高于未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者[4]。本研究結(jié)合CT分析有無骨質(zhì)破壞以及檢測血清ALP和Ca2+能提高診斷準(zhǔn)確性。并對初次CT未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者6個月后再次行CT檢查，判斷有無骨轉(zhuǎn)移，并將影像學(xué)信息與血清骨指標(biāo)進(jìn)行匯總，篩選出選擇最佳的組合模型，為肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷及病情監(jiān)控提供較高的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2014年1月—2016年12月在我院首次確診的肺癌患者206例并進(jìn)行SPECT骨掃描。所有患者均由病理檢查診斷為原發(fā)性肺癌，排除腎臟疾病、甲狀旁腺疾病、影響鈣鹽代謝水平疾病患者，男137例，女69例，年齡36～72歲。本研究均告知患者及家屬，并簽署知情同意書。

1.2 肺癌骨轉(zhuǎn)移診斷標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)：全身SPECT骨掃描提示有轉(zhuǎn)移病灶，陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[5]骨轉(zhuǎn)移診斷標(biāo)準(zhǔn)，骨轉(zhuǎn)移癌的放射性核素骨顯像特征性表現(xiàn)為多發(fā)的無規(guī)則的放射性濃集區(qū)。以相鄰正常骨組織作為正常對照區(qū)，病變部位放射性分布高于對照區(qū)為異常濃聚，出現(xiàn)多個異常濃聚影即可診斷為骨轉(zhuǎn)移瘤，所有骨顯像結(jié)果均由2名以上醫(yī)師共同診斷得出結(jié)果。針對受累骨區(qū)域同時再進(jìn)行CT骨掃描，分析有無骨質(zhì)破壞；對無骨質(zhì)破壞者，6個月后再次復(fù)查CT，觀察有無骨質(zhì)破壞。以CT發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞為標(biāo)準(zhǔn)，判斷患者存在肺癌骨轉(zhuǎn)移。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①已明確診斷骨轉(zhuǎn)移且接受磷酸鈉鹽治療或放療的患者；②原發(fā)性骨腫瘤患者；③患有影響骨代謝的疾病，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀旁腺功能亢進(jìn)等；④骨質(zhì)疏松的老年患者。

1.3 分組 206例患者確診后，根據(jù)6個月內(nèi)CT對骨質(zhì)破壞的判斷結(jié)果，將患者分為兩組：存在骨質(zhì)破壞則判斷發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，即肺癌骨轉(zhuǎn)移組，共171例；無骨質(zhì)破壞則認(rèn)定未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，即肺癌無骨轉(zhuǎn)移組，共35例。

1.4 SPECT成像方法 SPECT掃描儀為GE Infinia Ⅱ Hawkeye 4型，檢查前靜脈注射示蹤劑99Tcm-MDP（25 mCi）后，飲水1000 ml并等待2～4 h后進(jìn)行全身顯像，人工設(shè)置探頭位置，使探頭盡量貼近受檢者。顯像參數(shù)：低能高分辨準(zhǔn)直器，窗寬20%，能峰140 keV，電壓120 kV，矩陣128×128，掃查速度13 cm/min，選擇7100A/DI分別行前位和后位全身骨顯像SPECT掃查。掃描完成后使用Xeleris系統(tǒng)進(jìn)行圖像后處理，調(diào)整本底與圖像對比，達(dá)到最佳診斷圖像效果。

1.5 血清ALP、Ca2+水平檢測 進(jìn)行SPECT掃描前空腹采集靜脈血3～4 ml，血清Ca2+檢測采用偶氮砷Ⅲ法，ALP檢測采用酶法，均采用日本Olympus AU 5400全自動生化分析儀。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件，對于肺癌是否轉(zhuǎn)移患者的血清ALP、Ca2+水平比較采用獨(dú)立樣本t檢驗；組合模型經(jīng)多因素回歸分析，建立Logistic回歸模型，繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計算曲線下面積（AUC），應(yīng)用約登指數(shù)篩選臨界值，計算診斷的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值；采用Pearsonχ2檢驗比較不同組合模型的診斷效能。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺癌患者SPECT和CT掃查對骨轉(zhuǎn)移的診斷 檢測206例肺癌患者血清ALP、Ca2+水平，SPECT全身骨掃描，并同時進(jìn)行CT掃查（圖1）。第1次CT掃描138例患者發(fā)現(xiàn)全身多處骨質(zhì)破壞，其中134例SPECT陽性，4例陰性；68例CT顯示無骨質(zhì)破壞并6個月后復(fù)查。復(fù)查結(jié)果顯示33例出現(xiàn)多發(fā)骨質(zhì)破壞，其中SPECT陽性31例，陰性2例；35例無骨質(zhì)破壞，其中19例SPECT陽性，16例陰性。以6個月的CT隨訪結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，SPECT診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移的敏感度為96.49%，特異度為45.71%，準(zhǔn)確度為87.86%，陽性預(yù)測值為89.67%，陰性預(yù)測值為72.73%。

2.2 各組患者血清ALP和Ca2+水平比較 肺癌患者SPECT檢查前檢測血清ALP和Ca2+水平，骨轉(zhuǎn)移組血清ALP[（113.63±32.72）U/L比（88.47±25.29）U/L]和Ca2+水平[（2.24±0.26）mmol/L比（2.08±0.19）mmol/L]均明顯高于無骨轉(zhuǎn)移組（P=0.006、P=0.009）。

2.3 血清ALP、Ca2+水平診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移的效能 血清ALP、Ca2+水平診斷的特異度高于SPECT（P=0.038），其敏感度、準(zhǔn)確度、陰性預(yù)測值均低于SPECT，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.025，圖2）。

圖2 骨代謝標(biāo)志物及影像學(xué)不同組合模型的ROC曲線

2.4 組合模型對肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷 經(jīng)多因素回歸分析，建立Logistic回歸模型，并繪制ROC曲線（圖2）。組合模型1（ALP和Ca2+）診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及其AUC高于單獨(dú)ALP或Ca2+的診斷效能。組合模型4（ALP、Ca2+和SPECT）的診斷效能最高，AUC為0.836，其敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為94.74%、71.43%、90.78%、94.19%和73.53%。與SPECT診斷效能相比，組合模型4能提高診斷的特異度，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.029）；但敏感度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值與SPECT相近，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.062，表1）。

表1 SPECT、ALP、Ca2+和組合模型對肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷效能比較

3 討論

骨轉(zhuǎn)移是肺癌的常見并發(fā)癥，2014版肺癌骨轉(zhuǎn)移診療專家共識[1]認(rèn)為肺癌發(fā)病隱匿，確診時約50%已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，主要表現(xiàn)為骨痛、脊髓壓迫及病理性骨折等，對患者生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。既往研究[6]認(rèn)為，SPECT診斷骨轉(zhuǎn)移敏感度最高，但由于SPECT特異度較低，常伴有假陽性，肺癌晚期骨轉(zhuǎn)移 瘤伴高度侵襲導(dǎo)致病灶局部血運(yùn)障礙時，SPECT也可表現(xiàn)為陰性，而CT則呈明顯的骨質(zhì)破壞[7]。CT判斷有無骨質(zhì)破壞有助于鑒別SPECT的假陽性。有學(xué)者[8]認(rèn)為血清腫瘤標(biāo)志物檢測與CT 掃描是目前診斷與監(jiān)測腫瘤發(fā)展的主要手段，隨著分子影像技術(shù)的發(fā)展成熟，以正電子18F-FDG成為評價肺部腫瘤的一種新方法，張蕊等[9]研究發(fā)現(xiàn)PET/CT與SPECT/CT一致性較好，但前者費(fèi)用昂貴，難以常規(guī)檢查手段開展，后者可在臨床上推廣。

本研究結(jié)果顯示，SPECT/CT在診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移中敏感性高達(dá)96.49%，一定程度上驗證了丁浩源等[10]研究的一致性，但鑒于本研究樣本量較大，理論上比后者更可靠，但在特異度上兩者差異較大，還需進(jìn)一步研究。由于SPECT的假陽性和骨質(zhì)破壞的延后性，暫無骨質(zhì)破壞而SPECT陽性的早期病灶，存在一定的鑒別困難，因此，反映骨代謝標(biāo)志物的生化指標(biāo)逐漸在臨床中得到應(yīng)用。ALP和血清Ca2+是反映成骨活動和溶骨活動的重要標(biāo)志物，在肺癌骨轉(zhuǎn)移患者中溶骨現(xiàn)象和成骨現(xiàn)象往往同時存在。部分文獻(xiàn)研究[3-4]認(rèn)為應(yīng)用血清ALP和Ca2+的變化有助于判斷肺癌骨轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果顯示，肺癌骨轉(zhuǎn)移與無骨轉(zhuǎn)移組比較，血清ALP、Ca2+水平明顯升高，其敏感度和特異度分別為71.34%、42.69%和68.57%、88.57%，與孫樂等[11]的研究相似，ALP和Ca2+檢測的特異度明顯高于SPECT；Huang等[12]分析來自多中心的1720個樣本的骨源性堿性磷酸酶（BAP），發(fā)現(xiàn)肺癌骨轉(zhuǎn)移組BAP明顯高于無轉(zhuǎn)移組，與本研究結(jié)論相同，同時發(fā)現(xiàn)BAP升高與骨轉(zhuǎn)移部位多少和破壞程度也有提示作用[13-14]，但由于ALP不僅由成骨細(xì)胞產(chǎn)生，還可以由肝臟小腸等產(chǎn)生，故特異性不高。但既往研究[12,15]發(fā)現(xiàn)與無骨轉(zhuǎn)移者相比，骨轉(zhuǎn)移患者中ALP水平明顯偏高，也與本研究一致。本研究將SPECT、ALP、Ca2+隨機(jī)組合，發(fā)現(xiàn)三者組合時診斷效能最優(yōu)，其敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別是94.74%、71.43%、90.78%、94.14%、73.53%。陳孟權(quán)等[16]將4種骨代謝標(biāo)志物1型膠原羧基端肽β-特殊序列、1型前膠原氨基端前肽、ALP、Ca2+應(yīng)用組合模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示組合模型診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移的敏感度可達(dá)87.0%，特異度為90.7%，AUC為0.938，同樣認(rèn)證了組合模型的診斷效能高于單種標(biāo)志物。

有研究認(rèn)為肺癌骨轉(zhuǎn)移患者高血鈣和高ALP的比例并不高，對肺癌骨轉(zhuǎn)移的應(yīng)用價值不大。肺癌骨轉(zhuǎn)移患者僅10.31%并發(fā)高鈣血癥，惡性腫瘤患者約10%～20%有高鈣血癥[17]；另一項研究顯示[18]，肺癌骨轉(zhuǎn)移組ALP增高發(fā)生率為36.54%，而非轉(zhuǎn)移組ALP增高發(fā)生率為8.54%。總之，與單個診斷指標(biāo)相比，組合模型（SPECT/CT、ALP和Ca2+）指標(biāo)性能實現(xiàn)互補(bǔ)，對于肺癌骨轉(zhuǎn)移有更好的診斷效能。由于與既往研究有部分結(jié)果不完全相同，本研究需要進(jìn)一步增加樣本量以及其他研究指標(biāo)，為臨床肺癌骨轉(zhuǎn)移的治療提供更多依據(jù)。