LDL-C水平正常的絕經(jīng)后女性單核細(xì)胞/HDL-C比值與冠狀動脈病變和短期預(yù)后的關(guān)系*

王 瑩， 吳少敏， 許少瑩， 黃健強(qiáng)， 馬貴洲， 蔡志雄

（汕頭市中心醫(yī)院 1心血管內(nèi)科，2康復(fù)醫(yī)學(xué)科，廣東汕頭515031）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ê喎Q冠心病）是炎癥反應(yīng)相關(guān)性疾病，炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和血脂代謝等因素參與動脈斑塊形成、破裂、血栓形成［1］。絕經(jīng)后女性冠心病發(fā)病率逐年上升，50 歲以后女性的冠心病發(fā)病率與男性幾乎相等，男性占55%，女性占45%；65 歲后的女性冠心病發(fā)病率已超過男性［2-3］。絕經(jīng)后女性冠心病患者預(yù)后較差，死亡率高，是冠心病的特殊人群［3-4］。在現(xiàn)行指南中，要求冠心病患者需要嚴(yán)格控制低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的水平，確實(shí)取得良好的效果，但在臨床中我們觀察到:雖然LDL-C 是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但在絕經(jīng)后女性冠心病患者中，存在不少LDL-C 水平正常卻合并嚴(yán)重冠狀動脈病變的病例。因此我們考慮會有其他因素參與了LDL-C 水平正常絕經(jīng)后女性冠心病的發(fā)生和發(fā)展。炎癥反應(yīng)過程中的重要成員單核細(xì)胞［5］和血脂代謝過程中的另一個(gè)重要成員高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）［6］是否與 LDL-C 水平正常的絕經(jīng)后女性冠狀動脈的嚴(yán)重病變和短期預(yù)后有關(guān)，目前相關(guān)的研究甚少。單核細(xì)胞/HDL-C 比值（monocyte to HDL-C ratio，MHR）是指血漿單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（109/L）與血清HDL-C水平（mmol/L）的比值。近來有研究指出，MHR 是炎癥氧化應(yīng)激的指標(biāo)［7］和冠狀動脈病變程度的獨(dú)立預(yù)測因子［8-9］，與冠狀動脈的病變嚴(yán)重程度［8］、慢血流［10］和無復(fù)流［11］密切相關(guān)。因此本研究將分析MHR 與LDL-C 水平正常的絕經(jīng)后女性冠狀動脈病變程度和短期預(yù)后的相關(guān)性。

材 料 和 方 法

1 一般資料

入組標(biāo)準(zhǔn):2014 年 12 月～2017 年 12 月在汕頭市中心醫(yī)院接受冠狀動脈造影術(shù)并被診斷為冠心病的180 例絕經(jīng)后（自然停經(jīng)時(shí)間≥1 年）女性患者，并且LDL-C≤130 mg/dL，未接受調(diào)脂藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn):心臟瓣膜病，先天性心臟病，心肌病，心肌炎，心包炎，主動脈瘤，主動脈夾層，肺源性心臟病，川崎??；甲狀腺功能異常、垂體功能異常及垂體病變，傳染性疾病，炎癥、活動性結(jié)核病，惡性腫瘤，血液系統(tǒng)疾病，自身免疫性疾病，嚴(yán)重肝功能異常，肝硬化，新發(fā)腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作；遺傳疾病導(dǎo)致閉經(jīng)，已接受子宮切除手術(shù)，已接受單側(cè)或雙側(cè)卵巢切除術(shù)；需接受雌激素、孕酮、睪酮或糖皮質(zhì)激素治療。

病例分組:根據(jù)MHR 的水平分為3 組，切點(diǎn)是0.28 和 0.43。低 MHR 組:MHR＜0.28；中 MHR 組:0.28≤MHR≤0.43；高M(jìn)HR 組:MHR＞0.43。本研究是回顧性研究，采集既往住院病歷資料，難以獲取患者知情同意，對患者診斷、治療和預(yù)后均無干預(yù)措施，在保證不泄露患者個(gè)人隱私和不影響患者后續(xù)診斷治療的前提下，本研究方案經(jīng)汕頭市中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)知情同意豁免。

2 患者臨床資料的采集

收集患者一般臨床資料:年齡、絕經(jīng)時(shí)間、血壓、心率、病史、服用藥物的時(shí)間及劑量、吸煙史、飲酒史、家族史等。采集患者的住院天數(shù)、全因死亡率、心血管疾病死亡率、室性心律失常發(fā)生率、緩慢型心律失常發(fā)生率、急性心源性肺水腫發(fā)生率、心源性休克發(fā)生率等數(shù)據(jù)。采集患者入院首次血單核細(xì)胞計(jì)數(shù)和HDL-C檢查結(jié)果。采集患者住院期間心電圖和超聲心動圖檢查結(jié)果。

3 患者冠狀動脈血管造影資料采集

采集患者住院病歷和影像系統(tǒng)的冠狀動脈造影檢查結(jié)果，左冠狀動脈投照4 個(gè)體位，右冠狀動脈投照2 個(gè)體位，應(yīng)用SYNTAX 積分系統(tǒng)［Calculator version 2.11:four-year outcomes 軟件（http://www.syntaxscore.com）評分］對冠狀動脈進(jìn)行積分計(jì)算。SYNTAX 積分系統(tǒng)根據(jù)冠狀動脈的優(yōu)勢型、病變數(shù)、每個(gè)病變累及的節(jié)段、完全閉塞、三叉病變、分叉病變、動脈開口病變、嚴(yán)重扭曲、病變長度＞20 mm、嚴(yán)重鈣化、血栓和彌漫性病變/小血管病變節(jié)段數(shù)進(jìn)行評分，分為:低危者＜22 分，中危者 23～32 分，高危者＞33分。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（mean±SD）表示，定性資料以頻率表示，符合正態(tài)性分布和方差齊性者，多組間均數(shù)比較采用方差分析，組間均數(shù)兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。不符合正態(tài)性分布和方差不齊者，多組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Bonferroni 法。采用Pearson 相關(guān)分析和校正年齡的相關(guān)分析來評估MHR 與SYNTAX 積分Ⅰ的相關(guān)性。多重線性回歸分析（逐步法）的因變量為SYNTAX 積分I，自變量為年齡、MHR、糖化血紅蛋白和血肌酐，建立回歸模型，分析MHR 與LDL-C 水平正常的絕經(jīng)后女性患者冠狀動脈SYNTAX 積分I 的關(guān)系。采用多因素兩分類logistic 回歸分析評估LDL-C 水平正常的絕經(jīng)后女性冠心病患者住院期間發(fā)生急性心源性肺水腫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。logistic 回歸分析:因變量為急性心源性肺水腫（不發(fā)生:0；發(fā)生:1），納入的協(xié)變量為年齡、高血壓（無:0；有:1）、糖尿?。o:0；有:1）、MHR 和血肌酐。采用向前逐步回歸模型構(gòu)建logistic 回歸模型。計(jì)算優(yōu)勢比（odds ratio，OR）和 95% 置信區(qū)間（confidence interval，CI）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 基本資料

入組的180 例絕經(jīng)后女性冠心病患者中，低MHR 組54 例［年齡為（65.70±9.61）歲］，中MHR 組55 例［年齡為（67.85±8.01）歲］，高M(jìn)HR 組71 例［年齡為（70.55±8.01）歲］，高 MHR 組的年齡高于低MHR 組（P=0.005）。高 MHR 組急性心肌梗死 42 例（59.2%），其中急性ST 段抬高型心肌梗死29 例（40.8%），發(fā)生率高于低MHR 組（12 例，22.2%）和中MHR 組（18 例，32.7%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。高M(jìn)HR 組的SYNTAX 積分Ⅰ（25.2±12.0）高于低 MHR 組（16.4±13.0）和中 MHR 組（18.8±10.6），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003）。3 組的高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、飲酒史、LDL-C、血肌酐、空腹血糖和糖化血紅蛋白A1c（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。高M(jìn)HR 組左室射血分?jǐn)?shù)（57.85%±13.21%）低 于 低 MHR 組（64.48%±9.59%）和 中 MHR 組（62.72%±8.99%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.006）。高M(jìn)HR 組短軸縮短分?jǐn)?shù)低于低MHR 組（P=0.007）。見表1。

高 MHR 組的住院天數(shù)（11.16±6.97）高于低MHR 組（6.46±3.73）和中 MHR 組（8.60±4.02），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。高M(jìn)HR 組住院 7 d 內(nèi)急性心源性肺水腫發(fā)生率（16 例，22.5%）高于低MHR 組（2例，3.7%）和中MHR 組（2例，3.6%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。3 組的全因死亡率、心血管死亡率、室性心動過速/心室顫動發(fā)生率、竇性停搏發(fā)生率和心源性休克發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（P＞0.05）。見表2。

3 MHR與SYNTAX積分Ⅰ的相關(guān)和回歸分析

MHR 與 SYNTAX 積分Ⅰ的 Pearson 相關(guān)系數(shù)r=0.196（P=0.008）；校正年齡后，MHR 與SYNTAX 積分Ⅰ的相關(guān)系數(shù)r=0.183（P=0.014），說明MHR 與SYNTAX 積分Ⅰ呈正相關(guān)關(guān)系。線性回歸分析結(jié)果提示SYNTAX 積分Ⅰ受MHR 水平和年齡的影響（F=7.631，P=0.001），即冠狀動脈病變嚴(yán)重程度與MHR和年齡相關(guān)。見表3。

4 LDL-C 水平正常的絕經(jīng)后女性冠心病患者發(fā)生急性心源性肺水腫相關(guān)因素的logistic回歸分析

多因素二分類logistic 回歸分析顯示，LDL-C 水平正常的絕經(jīng)后女性冠心病患者發(fā)生急性心源性肺水腫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括MHR（OR:7.910，95%CI:2.268～27.589，P=0.001）和 血 清 肌 酐（OR:1.017，95%CI:1.005～1.029，P=0.006）；回歸方程:logit（P）=-5.426+2.068XMHR+0.017X肌酐（χ2=33.803，P＜0.001），見表4。

討 論

本研究結(jié)果表明，在LDL-C 水平正常的絕經(jīng)后女性冠心病患者中，高M(jìn)HR 組的SYNTAX 積分Ⅰ高于低MHR 組和中MHR 組；相關(guān)分析提示MHR 與冠狀動脈SYNTAX 積分Ⅰ呈正相關(guān)；線性回歸分析提示MHR 是冠狀動脈嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測因子；MHR 與LDL-C 水平正常的絕經(jīng)后女性冠心病患者心功能密切相關(guān)，高M(jìn)HR 組的左室射血分?jǐn)?shù)低于低MHR 組和中 MHR 組；logistic 回歸分析顯示 MHR 是住院7 d內(nèi)發(fā)生急性心源性肺水腫的獨(dú)立預(yù)測因子。

表1 LDL-C水平正常的絕經(jīng)后女性冠心病患者M(jìn)HR各組基本臨床資料、血液實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和超聲心動圖檢查結(jié)果Table 1.Clinical characteristics，laboratory parameters and echocardiographyic parameters of the postmenopausal women with coronary atherosclerotic heart diseases and normal LDL-C level in the three MHR groups

單核細(xì)胞起源于骨髓，成熟后進(jìn)入外周血，停留數(shù)天后遷移到周圍組織中，構(gòu)成單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，參與機(jī)體的促炎、抗炎、促膠原沉積、促血管新生等不同作用，參與了冠狀動脈粥樣硬化病變的發(fā)生和發(fā)展的過程［11-12］。單核細(xì)胞計(jì)數(shù)升高與急性心肌梗死患者冠狀動脈粥樣斑塊的進(jìn)展密切相關(guān)［13］。血循環(huán)中單核細(xì)胞計(jì)數(shù)是急性心肌梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［14］。

HDL-C 是冠心病及其主要心血管事件的強(qiáng)相關(guān)因子，有促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)和調(diào)節(jié)炎癥的作用［6］。在LDL-C 低于 60 mg/dL 的患者中，HDL-C 與冠狀動脈風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)［15］。既往研究表明，絕經(jīng)后女性血清HDL-C 水平和HDL-C/總膽固醇比值隨著雌二醇的降低而降低［16］，冠心病的危險(xiǎn)性進(jìn)一步增加。HDL通過與巨噬細(xì)胞相互作用而轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇，并通過抑制CD11b 的活性影響單核細(xì)胞的促炎作用，還可以抑制 LDL-C 的氧化［6］。低 HDL-C 水平合并糖尿病是發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)［17］。

表2 LDL-C水平正常的絕經(jīng)后女性冠心病患者M(jìn)HR各組7 d短期臨床預(yù)后的比較Table 2.Seven-day short-term outcome of the postmenopausal women with coronary atherosclerotic heart diseases and normal LDL-C level in the three MHR groups

表3 LDL-C水平正常的絕經(jīng)后女性冠心病患者M(jìn)HR與SYNTAX積分Ⅰ的回歸模型參數(shù)估計(jì)結(jié)果Table 3.Parameter estimation of regression model for MHR and SYNTAX Score Ⅰin the postmenopausal women with coronary artery diseases and normal LDL-C level（n=180）

表4 LDL-C水平正常的絕經(jīng)后女性冠心病患者住院7 d內(nèi)發(fā)生急性心源性肺水腫的多因素兩分類logistic回歸分析模型Table 4.Multivariate logistic regression model for acute cardiogenic pulmonary edema within 7 d during admission in the postmenopausal women with coronary artery diseases and normal LDL-C level（n=180）

MHR 是一個(gè)與增強(qiáng)炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)的因子［7］。新近研究指出，MHR 可獨(dú)立預(yù)測冠狀動脈嚴(yán)重病變（SYNTAX 積分Ⅰ≥23 分）［8］，這一預(yù)測價(jià)值同樣適用于絕經(jīng)后女性冠心病患者［18］。MHR 與冠狀動脈慢血流和急性心肌梗死冠狀動脈介入手術(shù)后冠狀動脈無復(fù)流均密切相關(guān)［7，10］。MHR 可獨(dú)立預(yù)測穩(wěn)定型冠心病和急性心肌梗死的住院死亡率、長期死亡率和主要心血管事件發(fā)生［19-20］。在本研究中，我們關(guān)注的重點(diǎn)是LDL-C 水平正常的絕經(jīng)后女性冠心病患者這一特定人群，研究結(jié)果顯示MHR 與冠狀動脈SYNTAX 積分Ⅰ呈正相關(guān)，是冠狀動脈嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測因子；同時(shí)MHR 是住院7 d 內(nèi)發(fā)生急性心源性肺水腫的獨(dú)立預(yù)測因子。冠心病是左心功能不全、充血性心力衰竭和急性心源性肺水腫的主要原因，冠心病的嚴(yán)重表現(xiàn)和長期預(yù)后與左心室功能有關(guān)。嚴(yán)重的冠狀動脈病變可導(dǎo)致心力衰竭和急性心源性肺水腫。對左心室功能和急性心源性肺水腫的預(yù)測對預(yù)測冠心病預(yù)后有重要意義。此外，MHR 是一項(xiàng)容易獲取的臨床血液學(xué)檢查數(shù)據(jù)，具有費(fèi)用較低和檢測手段較簡便的特點(diǎn)。

綜上所述，LDL-C 水平正常的絕經(jīng)后女性冠心病患者的MHR 與冠狀動脈SYNTAX 積分Ⅰ呈正相關(guān)，是冠狀動脈嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測因子；同時(shí)MHR 是住院7 d 內(nèi)發(fā)生急性心源性肺水腫的獨(dú)立預(yù)測因子。