原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的研究進展與最新指南解讀

呂遐 扶瓊

根據(jù)WHO定義，骨質(zhì)疏松癥(OP)是一種以骨量低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞導致骨脆性增加、易骨折為特征的進展性全身性骨病[1]。OP與年齡增加相關(guān)[2]，隨著人口老齡化的加劇，OP已成為最常見的骨骼疾病，亦是脆性骨折的高危因素[3]。脆性骨折也稱骨質(zhì)疏松性骨折，多由OP導致，是指受到輕微創(chuàng)傷或日常活動中即發(fā)生的骨折。脆性骨折的常見部位包括椎體、髖部、前臂遠端、肱骨近端和骨盆等，其中最常見為椎體骨折[4]。有研究顯示，發(fā)生髖部骨折后1年內(nèi)，約20%患者會死于感染、血栓事件等各種并發(fā)癥，約50%患者出現(xiàn)殘疾，生活質(zhì)量明顯下降[5]。脆性骨折患者的醫(yī)療、護理需投入巨大人力、物力，造成沉重的家庭和社會負擔。因此，OP及其引起的脆性骨折已成為包括我國在內(nèi)的全球各國共同面臨的重要公共衛(wèi)生問題。

OP分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，前者包括絕經(jīng)后OP(Ⅰ型)、老年OP(Ⅱ型)和特發(fā)性O(shè)P(包括青少年型)；后者指由任何影響骨代謝的疾病和(或)藥物及其他明確病因?qū)е碌墓琴|(zhì)疏松(如糖皮質(zhì)激素導致的OP)。盡管OP可發(fā)生于任何年齡，但多見于絕經(jīng)后女性和50歲以上男性[6]。根據(jù)國際骨質(zhì)疏松基金會(IOF)統(tǒng)計，亞洲/大洋洲、歐洲、北美洲、拉丁美洲、中東及非洲在內(nèi)的各地區(qū)OP相關(guān)診療指南多數(shù)聚焦于原發(fā)性O(shè)P，尤其是絕經(jīng)后OP和老年OP。中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會于2006年發(fā)布第一版《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南》，此后經(jīng)過兩次修訂更新，分別于2011年、2017年發(fā)布第二、三版指南[7]。2018年我國發(fā)布了《中國老年骨質(zhì)疏松癥診療指南》[8]。絕經(jīng)后OP在歐美國家得到較多關(guān)注，2018年、2019年歐洲及美國先后發(fā)布了最新版絕經(jīng)后婦女OP診療指南[9-10]。本文以我國《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2017)》[11](簡稱“2017版中國指南”)為基礎(chǔ)，結(jié)合國內(nèi)外其他最新指南的相關(guān)推薦意見，總結(jié)原發(fā)性O(shè)P的臨床診療重點。

一、OP的風險預測

如何基于循證依據(jù)制定經(jīng)濟、有效的診療流程是OP相關(guān)指南的重要內(nèi)容。其中，危險因素與風險預測對于回答“應該對哪些人群進行骨質(zhì)疏松篩查”和“應該何時啟動抗骨質(zhì)疏松治療”這兩個關(guān)鍵問題具有重要意義。國內(nèi)外指南均對OP的危險因素和風險預測進行了詳細闡述。

2017版中國指南推薦使用的風險預測方法包括IOF一分鐘測試、亞洲人骨質(zhì)疏松自我篩查工具(OSTA)及骨折風險評估工具(FRAX)。其中，IOF一分鐘測試簡單快速，可用于OP的初步篩查；OSTA基于亞洲國家和地區(qū)的研究數(shù)據(jù)制定，適用于我國絕經(jīng)后婦女；FRAX是WHO推薦的骨折風險預測工具，需結(jié)合部分臨床危險因素及骨密度共同評估，計算方法相對復雜，適用于具有骨質(zhì)疏松骨折危險因素、尚未發(fā)生過脆性骨折、未接受過抗骨質(zhì)疏松藥物治療的低骨量人群。依據(jù)FRAX評估結(jié)果啟動抗骨質(zhì)疏松治療具有重要意義，但其臨床應用仍有一定局限性，主要包括以下方面：(1)干預閾值的界定：FRAX最初的干預閾值界定基于9項大樣本人群隊列研究，其中8個隊列均為高加索隊列，僅1個隊列來自日本[12]。地區(qū)及人口差異可影響OP的危險因素判定，從而影響FRAX在不同人群中的預測結(jié)果。2017版中國指南發(fā)布時尚無中國大樣本流行病學研究結(jié)果[11]，但國內(nèi)已有研究提示FRAX可能低估了中國人群的骨折風險[13]，因此，該指南建議髖部骨折概率超過3%或任何主要部位脆性骨折概率超過20%即為骨折高?；颊?。2018年中國OP流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，我國50歲以上人群OP患病率為19.2%，其中女性為32.1%，65歲以上人群OP患病率達32.0%，其中女性為51.6%[14]。與其他國家及地區(qū)已有數(shù)據(jù)比較，我國男性O(shè)P患病率與各國差異不大，女性患病率明顯高于歐美國家，與日本、韓國等亞洲國家相近(美國50歲以上女性O(shè)P患病率為16.5%，加拿大為15.8%，韓國為38.0%)。基于中國人群隊列的FRAX干預閾值仍需進一步研究與驗證。(2)FRAX納入的骨折風險因素有限。多數(shù)繼發(fā)性因素和影響骨質(zhì)疏松的藥物均未被列入；跌倒是脆性骨折的獨立危險因素，但亦未被納入在內(nèi)，對于老年人群，應重視對跌倒相關(guān)環(huán)境及自身因素的評估[8]。

二、原發(fā)性O(shè)P的診斷

OP的診斷基于全面的病史采集、體格檢查、骨密度測定、影像學檢查及必要的生化檢查。臨床上原發(fā)性O(shè)P的診斷應包括兩方面：確定是否為OP和排除繼發(fā)性O(shè)P[8]。2017版中國指南提出的OP診斷標準包括以下3項[11]：髖部或椎體脆性骨折；雙能X線吸收檢測法(DXA)測量的中軸骨或橈骨遠端1/3骨密度的T-值≤-2.5；骨密度測量符合低骨量/骨量減少(-2.5

1.DXA測量骨密度是多國指南公認推薦的OP診斷方法。骨密度是指單位體積(體積密度)或單位面積(面積密度)所含的骨量。骨密度測量方法較多，不同方法在OP的診斷、療效監(jiān)測及骨折風險評估中的作用有所不同。目前臨床和科研常用的骨密度測量方法除DXA外，還包括定量電子計算機斷層掃描(QCT)、外周QCT(pQCT)和定量超聲(QUS)等。美國放射學會(ACR)2017年發(fā)布的OP和骨密度適宜性標準[15]總結(jié)了已有的循證醫(yī)學證據(jù)，提出DXA是篩查65歲以上女性和70歲以上男性是否患OP的首選診斷方法；也適用于65歲以下且具備其他骨折危險因素的絕經(jīng)后女性；同時是OP確診患者的首選隨訪指標。WHO對于骨密度的定義亦基于DXA測量的T-值；除上文提到的骨質(zhì)疏松與低骨量外，T-值≥-1.0定義為正常骨密度；T-值≤-2.5合并脆性骨折定義為嚴重骨質(zhì)疏松。應用DXA測量骨密度時主要測量中軸骨，建議同時測量腰椎1～4和股骨近段；如患者有甲狀旁腺功能亢進癥、測量髖部或腰椎受限等情況，可選擇測量非優(yōu)勢側(cè)橈骨遠端1/3的骨密度[8,11]。同時，需使用當?shù)厝巳鹤鳛門-值的參考數(shù)據(jù)庫來源。

2.脆性骨折是OP的最終結(jié)局及重要臨床表現(xiàn)。部分患者可“靜悄悄”地發(fā)生椎體骨折，延誤OP的診斷和治療。因此，早期識別脆性骨折對于OP的及時診斷具有重要意義，除了仔細詢問骨折病史外，應重視椎體骨折的影像學篩查。2017版中國指南建議進行椎體骨折評估的指征包括：(1)70歲以上女性、80歲以上男性椎體、全髖或股骨頸骨密度T-值≤-1.0；(2)65～69歲女性、70～79歲男性椎體、全髖或股骨頸骨密度T-值≤-1.5；(3)絕經(jīng)后女性、50歲以上男性具有任一特殊危險因素(包括50歲后非暴力性骨折病史、較年輕時最高身高縮短超過4cm、1年內(nèi)身高進行性縮短超過2cm、超過3個月的糖皮質(zhì)激素使用史)。同時推薦首選胸腰椎X線側(cè)位影像檢查判定骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折，并推薦采用Genant目視半定量判定法[11]。DXA胸腰椎的側(cè)位椎體成像(VFA)與X線評估椎體骨折的特異度、靈敏度相當[8]，也可用于椎體骨折的診斷。

符合OP診斷后，仍需結(jié)合患者的詳細既往病史和必要的實驗室、影像學等檢查結(jié)果，排除影響骨代謝的內(nèi)分泌疾病和類風濕關(guān)節(jié)炎等免疫疾病、影響鈣和維生素D吸收、代謝的消化、腎臟系統(tǒng)疾病、神經(jīng)肌肉疾病、多發(fā)性骨髓瘤等惡性疾病、使用特殊藥物等因素，方可診斷原發(fā)性O(shè)P[11]。繼發(fā)性因素鑒別涉及領(lǐng)域廣泛，在國內(nèi)外指南中所占篇幅均較少，應引起重視。

三、原發(fā)性O(shè)P的治療

1.非藥物治療

多國指南對OP患者的生活方式及營養(yǎng)元素補充作出了具體要求[4,16]。2017版中國指南針對生活方式的調(diào)整措施較2011版更為細化；同時采用2013版中國居民膳食營養(yǎng)素攝入量建議，更新了骨健康基本補充劑。單獨補充鈣劑或維生素D并不被推薦用于骨折的預防[3]；老年人群因缺乏日照、維生素D合成能力下降及吸收障礙，必要時可補充活性維生素D[8]。

針對脆性骨折，可根據(jù)患者情況采取手術(shù)治療。應考慮骨質(zhì)疏松性骨折骨質(zhì)量差、愈合緩慢等不同于一般創(chuàng)傷性骨折的特點，酌情使用特殊器材手術(shù)固定，或采用骨水泥等局部強化技術(shù)治療[17]。

2017版中國指南亦推薦針對OP的康復治療，包括運動療法、理療等?？祻椭委熆筛纳乒菑姸?、降低骨折的發(fā)生率，提高患者的工作能力和生活質(zhì)量[11]。

2.抗OP藥物治療

2017版中國指南建議的抗OP藥物治療適應證包括診斷明確的OP或達到FRAX干預閾值的低骨量患者，并提出國內(nèi)主要的抗OP藥物根據(jù)作用機制可分為骨吸收抑制劑、骨形成促進劑、其他機制類藥物及傳統(tǒng)中藥[11]。表1結(jié)合各國最新指南推薦，總結(jié)了現(xiàn)有不同種類抗OP藥物的作用機制、代表藥物、適應證、不良反應及使用注意事項等。除中藥外，其他幾類藥物亦被多國指南推薦。值得注意的是，2017版中國指南中提到了尚未獲批OP適應證的特異性核因子(NF)-κB受體活化體配體(RANKL)的完全人源化單克隆抗體——迪諾塞麥(Denosumab)，其于2019年首先被批準上市用于治療不可手術(shù)切除的骨巨細胞瘤或手術(shù)切除可能導致嚴重功能障礙的成人和骨骼發(fā)育成熟的青少年患者。其他新型抗OP藥物亦不斷研發(fā)上市，國外目前已獲批準的新型抗OP藥物還包括甲狀旁腺激素(PTH)類似物Abaloparatide、Romosozumab、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑Bazedoxifene等。近年來，多數(shù)新藥的獲批適應證為絕經(jīng)后OP。美國內(nèi)分泌學會多次更新《絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物治療指南》[10]，2020年最新版增加了新型藥物Romosozumab，并更新了推薦治療流程[18]供參考(圖1)。

表1 現(xiàn)有抗OP藥物總結(jié)[3,9-11,18]

注：VTE：靜脈血栓栓塞圖1 美國內(nèi)分泌學會絕經(jīng)后OP推薦治療流程[18]

四、總結(jié)

原發(fā)性O(shè)P已經(jīng)成為50歲以上人群的重要健康問題，中老年女性的骨質(zhì)疏松問題尤為嚴重。多國OP診療指南推薦使用FRAX等方法進行篩查和風險預測，基于DXA測定的骨密度和脆性骨折病史進行OP的診斷，并根據(jù)患者個體選擇綜合治療方案，包括調(diào)整生活方式、手術(shù)治療、康復治療、抗OP藥物治療等。新型抗OP藥物的獲批上市為絕經(jīng)后OP帶來新的治療選擇。