紅細(xì)胞分布寬度與急性缺血性卒中靜脈溶栓患者發(fā)病嚴(yán)重程度及預(yù)后的關(guān)系研究

李治璋，孔玉明，王佳輝，張東，岳蘊(yùn)華

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）使用阿替普酶靜脈溶栓是非常有效的治療手段，目前已被國(guó)內(nèi)外指南推薦為發(fā)病4.5 h內(nèi)的首選治療方法[1-2]。但部分患者在溶栓后仍然出現(xiàn)不良的預(yù)后結(jié)局。探索AIS患者預(yù)后生物標(biāo)志物是近年的研究熱點(diǎn)，其中紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）作為與多種心血管疾病預(yù)后相關(guān)的指標(biāo)，在卒中領(lǐng)域也逐漸受到重視。根據(jù)以往的研究結(jié)果，RDW與缺血性卒中的發(fā)病、進(jìn)展及預(yù)后有著密切的關(guān)聯(lián)[3]。目前，探討RDW與AIS靜脈溶栓患者預(yù)后的研究較少。本研究旨在探討RDW與AIS溶栓患者的發(fā)病嚴(yán)重程度及其預(yù)后的關(guān)系。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性納入2016年1月-2019年5月于同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科登記的接受阿替普酶靜脈溶栓治療的AIS患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①AIS診斷及治療標(biāo)準(zhǔn)符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》；②發(fā)病至接受靜脈溶栓時(shí)間＜4.5 h；③年齡＞18歲；④患者或家屬簽署溶栓知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往卒中患者，此次發(fā)病距前次發(fā)病時(shí)間＜3個(gè)月或遺留神經(jīng)功能缺損體征者（mRS評(píng)分＞1分）；②溶栓后進(jìn)行橋接血管內(nèi)介入治療的患者；③人口學(xué)及相關(guān)基線臨床資料嚴(yán)重缺失的患者；④經(jīng)影像學(xué)評(píng)估考慮為非AIS的患者；⑤合并有血液系統(tǒng)疾病、結(jié)締組織疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能或心肺功能衰竭、甲狀腺功能亢進(jìn)的患者；⑥貧血或近3個(gè)月內(nèi)使用鐵、葉酸、維生素B12者；⑦入院前有明確的感染史、3個(gè)月內(nèi)輸血史。

1.2 資料收集及觀察指標(biāo) 所有接受靜脈溶栓患者均在溶栓前常規(guī)抽取外周靜脈血進(jìn)行血常規(guī)、血糖、肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室檢查，急診血常規(guī)在1 h內(nèi)完成檢測(cè)，急診生化在2 h內(nèi)完成檢測(cè)。收集所有患者的臨床資料：性別、年齡、吸煙史、酗酒史、既往卒中史、高血壓史、糖尿病史、心房顫動(dòng)史、冠心病史、高三酰甘油血癥史、高膽固醇血癥史；入院時(shí)基線血壓（收縮壓和舒張壓），溶栓前的急診實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、血糖、肌酐、尿酸、尿素等）；入院次日清晨空腹抽取外周血檢測(cè)TC、TG、HDL-C、LDL-C、糖化血紅蛋白、血同型半胱氨酸、白蛋白等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)；入院時(shí)NIHSS評(píng)分。

本院常規(guī)對(duì)所有AIS靜脈溶栓患者發(fā)病后3個(gè)月時(shí)進(jìn)行電話隨訪登記，采用mRS對(duì)患者進(jìn)行預(yù)后評(píng)分，并建立了相應(yīng)的隨訪數(shù)據(jù)庫(kù)。本研究的隨訪數(shù)據(jù)從該數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得。本研究中預(yù)后不良定義為發(fā)病后3個(gè)月遺留功能殘疾或死亡（mRS評(píng)分≥2分）。

1.3 紅細(xì)胞分布寬度檢測(cè) 所有患者均在入院時(shí)靜脈溶栓前常規(guī)抽取外周靜脈血，樣本采用乙二胺四乙酸二鉀抗凝真空管采集，并采用德國(guó)西門(mén)子公司ADVIA 2120全自動(dòng)血液分析儀進(jìn)行血常規(guī)檢查（包括RDW），入院后1 h內(nèi)完成RDW檢測(cè)。

1.4 量表評(píng)定 入院時(shí)NIHSS評(píng)分由2名神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師或更高職稱(chēng)醫(yī)師共同進(jìn)行，意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)由2人共同進(jìn)行協(xié)商最后裁定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，偏態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（%）表示，組間比較采用交叉表χ2檢驗(yàn)。將資料按照RDW四分位法分層后從小到大編秩（秩變換），Q1=1，Q2=2，Q3=3，Q4=4，采用Spearman秩相關(guān)分析RDW分組與患者入院時(shí)NIHSS評(píng)分之間的相關(guān)性。將臨床資料單因素分析中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量，預(yù)后不良作為因變量，利用后退法進(jìn)行多因素Logistic回歸分析確定預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。繪制ROC曲線分析RDW對(duì)患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

研究最終共納入363例患者。其中男性232例（63.9%），年齡范圍34～95歲，平均年齡71.15±12.42歲。其中預(yù)后良好207例（57.0%），預(yù)后不良156例（43.0%）。

2.1 不同預(yù)后患者的基線資料比較 基線資料單因素分析結(jié)果顯示，預(yù)后不良組與預(yù)后良好組相比，女性、既往卒中史、心房顫動(dòng)史的比例更高，年齡、基線收縮壓、入院時(shí)NIHSS評(píng)分、CRP、RDW水平更高；預(yù)后不良組的吸煙人群比例更低，血紅蛋白和白蛋白水平較低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2 紅細(xì)胞分布寬度分組與入院時(shí)NIHSS評(píng)分的相關(guān)性分析 按照RDW四分位法分組后從小到大編秩：Q1（RDW≤12.3%）、Q2（12.3%＜RDW≤12.8%）、Q3（12.8%＜RDW≤13.5%）、Q4（RDW＞13.5%）。Spearman秩相關(guān)分析提示RDW與入院時(shí)NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)（ρ=0.224，P＜0.001）。提示RDW越高，患者入院時(shí)的卒中嚴(yán)重程度越重。

2.3 預(yù)后不良的多因素Logistic回歸分析 經(jīng)過(guò)逐步回歸分析結(jié)果顯示：既往卒中史（OR 2.257，95%CI 1.302～3.914，P=0.004），入院時(shí)NIHSS評(píng)分較高（OR 1.145，95%CI 1.084～1.209，P＜0.001），基線收縮壓高（OR 1.015，95%CI 1.005～1.024，P=0.002），年齡較大（OR 1.023，95%CI 1.002～1.044，P=0.0 3 0）和R D W 較高（O R 1.3 0 8，95%CI 1.072～1.694，P=0.011）是溶栓患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

表1 急性缺血性卒中溶栓患者預(yù)后良好組與預(yù)后不良組的基線資料比較

2.4 紅細(xì)胞分布寬度預(yù)測(cè)預(yù)后不良的ROC曲線 ROC曲線分析結(jié)果顯示：RDW預(yù)測(cè)AIS靜脈溶栓患者預(yù)后不良的曲線下面積是0.618（95%CI 0.561～0.676，P＜0.001），最佳界值為12.75%，敏感度為65.4%，特異度為55.1%（圖1）。

3 討論

紅細(xì)胞分布寬度是簡(jiǎn)單、快速、易于檢測(cè)的反映紅細(xì)胞體積分布離散程度的指標(biāo)，通過(guò)計(jì)算紅細(xì)胞體積的標(biāo)準(zhǔn)差得出。最常見(jiàn)引起RDW升高的原因是血液系統(tǒng)疾病，多見(jiàn)于各種原因引起的貧血，因此，RDW也常被用于貧血的診斷、鑒別診斷以及分類(lèi)。但越來(lái)越多的臨床研究提示，除貧血外，RDW與其他許多臨床疾病存在聯(lián)系[4]，包括呼吸系統(tǒng)疾病、慢性腎臟病、腫瘤及腸道疾病等[5-8]。這些疾病可通過(guò)炎癥反應(yīng)、營(yíng)養(yǎng)紊亂、影響骨髓和促紅細(xì)胞生成素分泌釋放等機(jī)制改變RDW[4，7]。在心腦血管疾病的研究領(lǐng)域，越來(lái)越多的報(bào)道表明RDW在急性冠脈綜合征、心房顫動(dòng)、心力衰竭、缺血性腦血管疾病和周?chē)鷦?dòng)脈疾病中具有一定的診斷和預(yù)后價(jià)值[9]。

表2 急性缺血性卒中靜脈溶栓患者預(yù)后不良的多因素Logistic回歸分析

圖1 紅細(xì)胞分布寬度預(yù)測(cè)急性缺血性卒中溶栓患者預(yù)后不良的ROC曲線

目前已有一些研究表明RDW與AIS的發(fā)病及預(yù)后存在密切的關(guān)系。在AIS患者中測(cè)得的RDW升高與不良的功能預(yù)后和死亡率有關(guān)[10]，但數(shù)據(jù)仍非常有限。2017年意大利一項(xiàng)納入316例接受靜脈溶栓AIS患者的研究提示，RDW與卒中嚴(yán)重程度（NIHSS評(píng)分）之間存在顯著相關(guān)性，并提示較高的RDW可能是AIS溶栓患者近期死亡的預(yù)測(cè)因子[11]。而2018年葡萄牙一項(xiàng)納入602例接受靜脈溶栓AIS患者的單中心回顧性隊(duì)列研究則得出了不同的結(jié)論，提示RDW雖然可作為1年內(nèi)死亡的預(yù)測(cè)因子，但卻認(rèn)為RDW與AIS的發(fā)病嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)[12]。RDW與卒中嚴(yán)重程度之間的關(guān)系目前仍存在爭(zhēng)議，考慮原因可能為2018年葡萄牙的研究中，納入的患者整體上卒中病情較重（NIHSS評(píng)分中位數(shù)14分），由于未能同時(shí)納入足夠多的輕型卒中患者進(jìn)行分析導(dǎo)致該項(xiàng)研究未能得出陽(yáng)性的結(jié)論。而本研究結(jié)果表明，RDW與入院時(shí)卒中嚴(yán)重程度（NIHSS評(píng)分）呈正相關(guān)，RDW越高，患者卒中的病情越重。

國(guó)內(nèi)也有部分研究提示，RDW對(duì)AIS患者靜脈溶栓的預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)作用[13-14]。本研究行多因素Logistic回歸分析顯示，在調(diào)整了相關(guān)的混雜因素之后，RDW、既往卒中病史、卒中發(fā)病的嚴(yán)重程度（入院時(shí)NIHSS評(píng)分）、年齡和基線收縮壓均是AIS溶栓患者3個(gè)月出現(xiàn)殘疾或死亡（mRS評(píng)分≥2分）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步提示RDW既與卒中的發(fā)病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，同時(shí)又獨(dú)立于卒中的發(fā)病嚴(yán)重程度作為預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素。本研究還通過(guò)繪制RDW預(yù)測(cè)AIS溶栓患者預(yù)后不良的ROC曲線證實(shí)了RDW的預(yù)測(cè)價(jià)值，在本研究中，RDW的最佳界值為12.75%，敏感度為65.4%，特異度為55.1%。目前RDW與AIS患者卒中嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)的病理生理機(jī)制仍不清楚，RDW升高是否直接參與AIS發(fā)病的過(guò)程還是僅僅只是反映其病情的一個(gè)生物標(biāo)志物尚不明確。RDW升高的預(yù)后不良效應(yīng)可能歸因于另外的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（如炎癥、氧化應(yīng)激、維生素D3和鐵缺乏等），升高的RDW值可能反映出這些因素的強(qiáng)度及對(duì)骨髓紅細(xì)胞生成的不利影響[15-17]。有學(xué)者認(rèn)為，RDW可能反映了潛在的炎癥反應(yīng)狀態(tài)，炎癥會(huì)抑制促紅細(xì)胞生成素的生成及紅細(xì)胞的產(chǎn)生從而導(dǎo)致紅細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的改變和生存期的縮短，從而使RDW升高[10，15]。但也有學(xué)者指出，RDW升高與紅細(xì)胞的變形能力降低相關(guān)，RDW較高患者的紅細(xì)胞可能無(wú)法有效進(jìn)入微循環(huán)，最終減少了器官組織的氧合反應(yīng)，導(dǎo)致組織進(jìn)一步缺血缺氧[18]。另外，紅細(xì)胞在凝血和纖溶過(guò)程中也起著重要作用，盡管機(jī)制尚不明確，RDW可能反映了紅細(xì)胞的促凝狀態(tài)，紅細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的改變可能獨(dú)立地和協(xié)同地參與血栓的形成[19]?？偟膩?lái)說(shuō)，RDW與缺血性卒中的關(guān)系可能是多方面的，一方面既與卒中相關(guān)的危險(xiǎn)因素和疾病相互關(guān)聯(lián)，另一方面也可能參與卒中的發(fā)生和進(jìn)展，具體的機(jī)制目前仍待進(jìn)一步研究和明確。

綜上所述，RDW與AIS溶栓患者入院時(shí)的卒中嚴(yán)重程度（NIHSS評(píng)分）呈正相關(guān)，是3個(gè)月后預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。RDW容易獲得，價(jià)格便宜且相對(duì)客觀，具有良好的使用價(jià)值。本研究為RDW作為生物學(xué)指標(biāo)預(yù)測(cè)和評(píng)估AIS溶栓患者的發(fā)病嚴(yán)重程度及預(yù)后提供依據(jù)。但是鑒于本研究為單中心的回顧性研究，納入的研究對(duì)象有限，存在一定的局限性，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，多中心的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。