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    急性缺血性卒中患者腦小血管病總負荷與靜脈溶栓治療轉(zhuǎn)歸的關(guān)系研究

    2020-08-04 07:45:40卓子良聶志余劉淵華鄭國將毛相濡劉夢劉務(wù)朝
    中國卒中雜志 2020年7期
    關(guān)鍵詞:腦小腦萎縮溶栓

    卓子良,聶志余,劉淵華,鄭國將,毛相濡,劉夢,劉務(wù)朝

    急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)治療的關(guān)鍵在于早期血管再通、恢復(fù)血流灌注、挽救缺血半暗帶,而靜脈溶栓治療是當前AIS主要的治療手段。然而,在溶栓獲益的同時還存在梗死后出血轉(zhuǎn)化、高灌注綜合征等不良事件的發(fā)生,且臨床預(yù)后難以預(yù)判。

    腦小血管指腦的小穿支動脈和小動脈(直徑40~200 μm)、毛細血管及小靜脈,由它們構(gòu)成了腦組織血供的基本單位,對腦功能的維持和調(diào)節(jié)起著重要作用。腦小血管?。╟erebral small vessel disease,CSVD)泛指上述腦小血管的各種病變所導(dǎo)致的臨床、影像及病理表現(xiàn)的綜合征,在卒中、癡呆、腦老化及神經(jīng)變性疾病等發(fā)病和進展過程中均具有重要作用[1]。臨床上多以神經(jīng)影像學特征作為CSVD的觀察指標,包括腔隙性腦梗死(lacunar infarction,LI)、腦白質(zhì)病變(white matter hyperintensities,WMH)、腦微出血(cerebral microbleed,CMB)、血管周圍間隙擴大(enlarged perivascular spaces,ePVS)和腦萎縮。

    目前的研究大多僅關(guān)注某一種CSVD表現(xiàn)對于AIS靜脈溶栓結(jié)局的影響,未重視CSVD的綜合評估對AIS靜脈溶栓治療的影響。鑒于患者可能同時存在2種甚至更多亞型的CSVD,Staals等[2]提出的基于腦MRI的CSVD總負荷評分可以整體反映腦小血管病變情況。本研究主要探討CSVD總負荷評分與AIS患者靜脈溶栓轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性。

    1 研究對象與方法

    1.1 研究對象 本研究為回顧性研究,收集2012年3月-2018年1月就診于同濟大學附屬同濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科接受rt-PA靜脈溶栓治療的AIS患者。入選標準:①符合《中國急性缺血性卒中診治指南2014》[3]中AIS的診斷標準;②符合靜脈溶栓治療適應(yīng)證;③靜脈溶栓治療取得患者或者家屬的知情同意;④入院24 h內(nèi)完成多模MRI檢查(包含T1WI、T2WI、DWI、FLAIR和SWI序列),DWI顯示新發(fā)腦梗死病灶。排除標準:①同AIS靜脈溶栓禁忌證;②入院前1周有肺部感染及泌尿道感染;③既往有胃潰瘍病史的患者;④后循環(huán)梗死患者;⑤臨床資料不完整者。

    1.2 研究方法

    1.2.1 資料收集 記錄患者的人口學信息、基線NIHSS評分、發(fā)病至溶栓治療時間(onset to needle time,ONT)、血管相關(guān)危險因素(年齡、高血壓、糖尿病及吸煙史等)、住院期間并發(fā)癥、頭顱MRI影像學資料等。在發(fā)病后90±7 d通過卒中門診面對面/電話對患者進行常規(guī)隨訪,由受過培訓的研究者對患者進行mRS評分。所有數(shù)據(jù)均來源于同濟大學附屬同濟醫(yī)院溶栓卒中數(shù)據(jù)庫及患者住院病歷檔案。參與病例收集和錄入的人員均經(jīng)過培訓。

    高血壓診斷標準參照《中國高血壓防治指南》[4]。糖尿病診斷標準參照《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[5]。高脂血癥參照標準符合《中國成人血脂異常防治指南(2016修訂版)》[6]。

    1.2.2 腦小血管病總體負荷判定標準 使用西門子公司3.0 T磁共振掃描儀對患者進行頭顱MRI檢查,由經(jīng)過培訓的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師和影像科醫(yī)師共同進行CSVD總負荷評分。如有爭議,通過協(xié)商達成一致。為了全面評估腦小血管病變情況,本研究納入腦萎縮指標,CSVD總負荷評分為0~5分,總評分越高表示腦小血管病變程度越重。CSVD總負荷評分具體評分細則如下。

    (1)LI:≥2個腔隙性腦梗死灶(3 mm<直徑<20 mm),記1分。

    (2)WMH:使用Fazekas分級法[7]對WMH進行評估。腦室旁WMH評分:0分,無病變;1分:帽狀或者鉛筆樣薄層病變;2分:病變呈光滑的暈圈;3分:不規(guī)則的腦室旁高信號,延伸到深部白質(zhì)。深部WMH評分:0分:無病變;1分:點狀病變;2分:病變開始融合;3分:病變大面積融合。Fazekas分級法中腦室旁WMH達到3分或深部WMH達2或3分,記1分。

    (3)基底節(jié)區(qū)ePVS:根據(jù)Doubal等[8]研究使用的半定量量表將ePVS(直徑≤3 mm)評為5級。0級:0個ePVS;1級(輕度):1~10個ePVS;2級(中度):11~20個ePVS;3級(重度):21~40個ePVS;4級(極重度):≥40個ePVS?;坠?jié)區(qū)ePVS≥2級,即基底節(jié)區(qū)ePVS數(shù)量>10個,記1分。

    (4)腦萎縮:參照Farrell等[9]的評分方式對腦萎縮進行評級,將腦萎縮程度>50%的參照對象定義為中重度腦萎縮,記1分。

    (5)CMB:≥1個微出血病灶,記1分。

    1.2.3 主要結(jié)局事件的定義

    (1)采用mRS量表在發(fā)病后90(±7)d時對患者進行預(yù)后評估。mRS評分≤2分定義為預(yù)后良好;mRS評分≥3分定義為預(yù)后不良。

    (2)AIS患者住院期間(1~15 d)新發(fā)的肺部感染、消化道出血、泌尿道感染(泌尿系統(tǒng)癥狀伴尿白細胞計數(shù)>10個/高倍視野或菌落計數(shù)>1×105/mL)等并發(fā)癥定義為住院期間并發(fā)癥。

    1.2.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學處理。符合正態(tài)分布的計量資料以表示,組間比較采用獨立樣本t檢驗;不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))表示,組間比較采用非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗;計數(shù)資料以頻數(shù)(%)表示,組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析中P<0.05的變量納入多因素Logistic回歸分析模型分析確定預(yù)后不良、住院期間并發(fā)癥的獨立危險因素。以P<0.05為有差異具有統(tǒng)計學意義。

    2 結(jié)果

    最終納入符合入排標準的患者178例,其中男性125例(70.2%),女性53例(29.8%),平均年齡62.3±10.5歲。中重度腦萎縮者57例(32.0%);≥2個LI者104例(58.4%);基底核區(qū)ePVS者119例(66.9%),其中中度以上病變21例(11.8%);CMB者41例(23.0%)。基線NIHSS評分為8(4~13)分,其中輕型卒中(NIHSS評分≤3分)34例(19.1%)。發(fā)病至開始治療時間為173.00(130.00~210.00)min。90 d預(yù)后良好128例(71.9%),預(yù)后不良50例(28.1%)。住院期間發(fā)生并發(fā)癥(肺部感染、消化道出血和泌尿道感染等)38例(21.3%)。死亡5例(2.8%),其中3例死于重癥肺炎、2例死于腦疝。CSVD總負荷評分0分44例(24.7%),1分49例(27.5%),2分50例(28.1%),3分24例(13.5%),4分10例(5.6%),5分1例(0.6%)。

    2.1 急性缺血性卒中患者靜脈溶栓90 d預(yù)后的影響因素 單因素分析顯示:與預(yù)后良好組相比,預(yù)后不良組患者年齡>65歲、高血壓、心房顫動、糖尿病、吸煙、中重度腦白質(zhì)病變、多發(fā)性腔隙性腦梗死、CSVD總負荷評分≥3分的比例和基線NIHSS評分均高于預(yù)后良好組,差異具有統(tǒng)計學意義(表1)。

    多因素Logistic分析顯示:糖尿?。∣R 2.919,95%CI 1.044~8.162,P=0.041),吸煙(OR 7.752,95%CI 2.300~26.192,P=0.001),心房顫動(OR 6.553,95%CI 1.733~24.785,P=0.006),基線NIHSS評分(OR 1.354,95%CI 1.224~1.497,P<0.001),CSVD總負荷評分≥3分(OR 3.787,95%CI 1.127~12.728,P=0.031)是AIS患者靜脈溶栓預(yù)后不良的獨立危險因素。高血壓(P=0.354)、中重度腦白質(zhì)病變(P=0.34)、多發(fā)性腔隙性腦梗死(P=0.358)、年齡>65歲(P=0.828)不是患者90 d預(yù)后的獨立影響因素。

    2.2 腦小血管病變與靜脈溶栓患者住院期間并發(fā)癥的關(guān)系 單因素分析表明:與無并發(fā)癥組相比,并發(fā)癥組患者年齡>65歲、心房顫動、糖尿病、多發(fā)性腔隙性腦梗死、中重度腦萎縮、CSVD總負荷評分≥3分的比例和基線NIHSS評分均高于無并發(fā)癥組,差異具有統(tǒng)計學意義(表2)。

    多因素Logistic分析發(fā)現(xiàn):CSVD總負荷評分≥3分(OR 4.643,95%CI 1.562~13.801,P=0.006)、基線NIHSS評分(OR 1.266,95%CI 1.163~1.377,P<0.001)是靜脈溶栓患者住院期間發(fā)生并發(fā)癥的獨立危險因素。年齡>65歲(P=0.938)、糖尿?。≒=0.140)、心房顫動(P=0.366)、多發(fā)性腔隙性腦梗死(P=0.240)、中重度腦萎縮(P=0.107)不是患者住院期間并發(fā)癥的獨立影響因素。

    3 討論

    本研究通過回顧性分析發(fā)現(xiàn),CSVD總體負荷與AIS靜脈溶栓患者90 d不良預(yù)后、住院期間并發(fā)癥密切相關(guān)。既往研究大多數(shù)僅限于研究單一的CSVD影像學特征,如腦白質(zhì)病變嚴重程度與卒中后神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)[10];CMB可增加AIS患者溶栓后臨床不良轉(zhuǎn)歸風險及癥狀性出血轉(zhuǎn)化的風險[11];基底核區(qū)ePVS與高血壓導(dǎo)致的血管損害相關(guān),其中嚴重病變者(基底核區(qū)病變數(shù)量>20)與卒中的復(fù)發(fā)相關(guān)[12]。單一的CSVD影像學特征并不能有效預(yù)測靜脈溶栓患者臨床轉(zhuǎn)歸情況,而CSVD總負荷評分能更好地反映全腦小血管病變負荷情況,有望用于對卒中單元靜脈溶栓患者不良預(yù)后及住院期間并發(fā)癥的評估與預(yù)測研究。

    近年來國內(nèi)外對CSVD總負荷評分較為關(guān)注。Lau等[13]將CSVD總體負荷作為影像學標志物預(yù)測非致殘性和致殘性復(fù)發(fā)性卒中,CSVD總負荷評分越高則AIS復(fù)發(fā)率越高;Arba等[14]的研究顯示,CSVD總負荷評分2~3分的AIS患者溶栓后約半數(shù)轉(zhuǎn)歸不良或在90 d內(nèi)死亡;朱慧等[15]發(fā)現(xiàn)CSVD總體負擔與大動脈粥樣硬化型卒中患者90 d預(yù)后密切相關(guān)。但目前國內(nèi)外關(guān)于CSVD總負荷評分在靜脈溶栓人群中的研究尚少。本研究經(jīng)多因素Logistic回歸分析表明,CSVD總負荷評分≥3分是AIS患者靜脈溶栓90 d不良預(yù)后的獨立危險因素,說明全腦小血管病變的嚴重程度會影響靜脈溶栓患者的短期預(yù)后。

    表1 入組患者按90 d不同預(yù)后分組的基線資料比較

    表2 入組患者按有無并發(fā)癥分組的基線資料比較

    臨床上AIS患者特別是重癥患者容易出現(xiàn)如肺部感染、泌尿感染和消化道潰瘍等并發(fā)癥,但目前國內(nèi)外關(guān)于腦小血管病變與卒中后并發(fā)癥相關(guān)研究尚少,它們之間的聯(lián)系尚不明確。本研究從CSVD角度,探討CSVD的嚴重程度與住院期間并發(fā)癥的關(guān)系。結(jié)果顯示CSVD總負荷評分≥3分是AIS靜脈溶栓患者住院期間發(fā)生并發(fā)癥的獨立危險因素。

    CSVD影響靜脈溶栓患者臨床預(yù)后的機制可能包括:①卒中的功能恢復(fù)涉及廣泛的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),通過替代受損的結(jié)構(gòu)和建立新的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)以改變功能受損狀態(tài),嚴重CSVD對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、腦血管自動調(diào)節(jié)能力及側(cè)支循環(huán)代償功能損害會影響卒中預(yù)后轉(zhuǎn)歸[13];②CSVD負荷高也與神經(jīng)變性疾病有關(guān),如阿爾茨海默病,導(dǎo)致日常生活自理能力的下降,這會進一步影響卒中二級預(yù)防藥物的規(guī)律使用及康復(fù)訓練的依從性,使并發(fā)癥發(fā)生率的增加[16-17];③總CSVD常伴隨高血壓、糖尿病、高齡和心房顫動等血管危險因素,這些因素也與卒中相關(guān)性肺炎的發(fā)生密切相關(guān)[18];④CSVD負荷較大的患者多具有高齡的特點,高齡可能會造成心肺功能儲備下降、臥床比例的上升,進而導(dǎo)致住院期間并發(fā)癥的發(fā)生;⑤多發(fā)性腔隙性腦梗死累及皮質(zhì)核束、錐體外通路、皮質(zhì)腦室周圍連接時可引起卒中后吞咽障礙導(dǎo)致肺部感染的發(fā)生率增高;腦白質(zhì)疏松是大腦功能減退的重要病理改變,與卒中后肺炎的發(fā)生情況密切相關(guān)[19]。

    綜上所述,CSVD總負荷評分有望作為預(yù)測AIS靜脈溶栓治療預(yù)后的工具,在未來的臨床研究中對危險分層有幫助。本研究尚存在以下不足:①本研究是回顧性單中心研究,樣本量較??;②沒有排除既往卒中遺留有后遺癥的患者;③沒有校正一些潛在的混雜因素,如腦梗死體積、顱內(nèi)外動脈狹窄/閉塞、卒中后二級預(yù)防及后續(xù)康復(fù)和護理等情況。

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