用Al研發(fā)新藥，lnsilico：如同綜合格斗，各方面都要做到最強(qiáng)

張靜　雨萌

首席執(zhí)行官Alex? Zhavoronkov

今天，Insilico Medicine宣布與日本制藥企業(yè)安斯泰來制藥集團(tuán)合作，利用其AI技術(shù)研發(fā)新藥。安斯泰來是日本頂尖的制藥企業(yè)，僅次于武田制藥。此次合作意味著InsilicoMedicine在亞洲市場再添強(qiáng)大的合作伙伴。這家AI公司緣何獲得制藥大廠的青睞？生輝于近日采訪了Insilico Medicine創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov。

《麻省理工科技評論》將“人工智能發(fā)現(xiàn)分子”評為2020年“全球十大突破性技術(shù)”（TR10）之一。Insilico是該項技術(shù)中被點(diǎn)名的一家AI公司，主要研究“用于藥物發(fā)現(xiàn)、生物標(biāo)志物發(fā)展和衰老研究的AI”。該公司成立于2014年，總部位于中國香港，目前團(tuán)隊規(guī)模剛剛超過100人，其中有80多人為AI背景，他們在2016年發(fā)表了該領(lǐng)域的第一篇同行評議論文。

一款新藥的研發(fā)涉及很多流程，從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)——化合物合成——制劑生產(chǎn)——臨床實(shí)驗——批準(zhǔn)上市之間要經(jīng)歷極其復(fù)雜的過程，需要耗費(fèi)大量的人力、物力和財力，正因如此，周期長、成功率低、費(fèi)用高的困境使新藥研發(fā)難以破局。

“Incilicoz最擅長的是哪個方面？”，生輝問Zhavoronkov?！拔覀冋J(rèn)為，藥物發(fā)現(xiàn)是一場MMA（綜合格斗）比賽，在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域，每一方面都得最強(qiáng)。”Zhavoronkov說。他從加拿大皇后大學(xué)計算機(jī)系畢業(yè)之后，在美國約翰霍普金斯大學(xué)攻讀生物學(xué)碩士，之后在俄羅斯的莫斯科國立大學(xué)獲得物理和數(shù)學(xué)雙博士學(xué)位。他曾在加拿大ATI Technologjes擔(dān)任工程師，后該公司被AMD以90億美元收購。

“世界上沒有任何一家公司能做我們能做的事情”，Zhavoronkov宣稱。Insilico曾用21天時間創(chuàng)造了30000個蛋白質(zhì)分子設(shè)計，與藥明康德和多倫多大學(xué)的研究人員合作在實(shí)驗室中設(shè)計出了6個分子，然后在細(xì)胞中測試了兩個，最后在老鼠身上試驗了其中一個分子，結(jié)論顯示出“類似藥物”的特性。整個過程用了46天。此項研究發(fā)表在Nature Biotechnology上。

之后沒多久，該公司宣布完成了3700萬美元的B輪融資，啟明創(chuàng)投領(lǐng)投，藥明康德、斯道資本、F-Prime Capital、禮來亞洲基金、創(chuàng)新工場、百度風(fēng)投等其他投資方跟投。

該公司的核心技術(shù)是開發(fā)一系列生成對抗網(wǎng)絡(luò)（generative adversarial networks，GANs）和強(qiáng)化學(xué)習(xí)（reinforcement leaming，RL）來識別蛋白質(zhì)靶點(diǎn)，從而生成具有特定屬性的分子結(jié)構(gòu)并合成數(shù)據(jù)。最新的融資將被用于加快該技術(shù)商業(yè)化，并推進(jìn)癌癥、纖維化和其他與年齡有關(guān)的疾病的內(nèi)部藥物發(fā)現(xiàn)項目。

將Al滲透到每一步

Zhavoronkov所說的Insilico Medicine的絕對優(yōu)勢在于他們是少有的能把AI滲透到從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到臨床預(yù)測每一個產(chǎn)業(yè)環(huán)節(jié)的公司。

AI技術(shù)主要包括自然語言處理、圖像識別、機(jī)器學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)、認(rèn)知計算等，它們在新藥研發(fā)中的應(yīng)用場景主要有七類，分布在藥物研發(fā)階段、臨床前研究階段和臨床研究階段。

從公司數(shù)量分布看，目前靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)場景的玩家最多，比如Nimbus、Insitro、IBM、VergeGenomics等;化合物合成、篩選的玩家也不少，比如Atomwise、Schrodinger，BenevolentAI、深度智耀等;晶泰科技、Iktos是典型的晶型預(yù)測公司;另外還有優(yōu)化臨床實(shí)驗設(shè)計、患者招募、藥物重定向場景的公司，相比靶點(diǎn)和分子篩選，后者入局者不多。

Zhavoronkov曾在接受《福布斯》采訪時說：“選擇正確的靶點(diǎn)是藥物研發(fā)中最復(fù)雜和最危險的過程，錯誤的靶點(diǎn)會導(dǎo)致多年后昂貴的失敗。測試靶點(diǎn)的最好方式之一是設(shè)計一個能且只能與之結(jié)合的小分子化合物。但是，即使是簡單的靶點(diǎn)，尋找化合物也需要一年多時間，再加上驗證的過程使之更加漫長。AI可以加速這一過程并更快地設(shè)計好分子結(jié)構(gòu)?！?/p>

Insilico開發(fā)了一個名為“pandomics”的AI開放平臺，可以幫助尋找和篩選靶點(diǎn)，該平臺上的樣本數(shù)量超過200萬。前幾日，勃林格殷格翰制藥公司剛剛宣布將利用該平臺尋找潛在靶點(diǎn)。

“整個制藥業(yè)的成功率都很低，傳統(tǒng)的制藥方式有92%的失敗率，他們需要分析各種失敗的可能性。對我來說，這只取決于我們所追求的靶點(diǎn)有多復(fù)雜。我們目前在纖維化的疾病上找到了5個靶點(diǎn)，非常成功。因為我們的AI臨床數(shù)據(jù)在2018和2019年已經(jīng)非常完備。傳統(tǒng)的方式會花費(fèi)5年的時間，而我們在纖維化疾病上尋找靶點(diǎn)只需要2年時間。這是相比于傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)方式上我們的絕對優(yōu)勢?！盳havoronkov對生輝說。不過他們在訓(xùn)練數(shù)據(jù)的過程中也會遇到問題，比如一些罕見病的數(shù)據(jù)太少，沒辦法訓(xùn)練模型。

Insilico每3個月更新一次模型，每9個月更新一次AI Pharma Pipeline。他們與150多個學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和公司合作，從中獲得訓(xùn)練數(shù)據(jù)。

除了以上提到的“pandomics”平臺之外，Insilico還有一系列被稱為“工具包”的平臺資源：追蹤使用公共和私人資金生成數(shù)據(jù)的Pharmacognitive和AgngPortfolio;生成化學(xué)的社區(qū)資源;生物年齡的預(yù)測因子，如Aging.AI;他們正在幫助建立一個名為AgngChart的維基百科，以及一個名為geroprotector的數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫跟蹤各種干預(yù)衰老的有效性。

追求有可解釋性的Al

此前，該公司表示只做IND （InvestigationalNew Drug Application，新藥臨床實(shí)驗申請）之前的環(huán)節(jié)，所以他們沒有實(shí)驗室?，F(xiàn)在，他們決定啟動臨床前項目，要“把我們的分子從算法延伸到I期、II期臨床試驗，AI藥物公司不能只是會寫漂亮的代碼，必須要自己親自做苦力活?！弊龀鲞@一決定主要是為了解決當(dāng)下AI缺乏可解釋性的問題。

AI就像一個黑箱，AI公司用算法找到一個靶點(diǎn)或者生成一個分子結(jié)構(gòu)，但藥廠不知道過程，這也是大多數(shù)藥廠對AI保持懷疑態(tài)度的原因。Insilico想要通過自己親自去驗證安全性、合理性，告訴藥企AI的結(jié)果是可信的、可解釋的。

在Zhavoronkov此前的論文中寫到，AI缺乏可解釋性，機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測器（predictors）、分類器（classiflers）、生成器（generators）的工作都沒有采用現(xiàn)代的特征提取和特征選擇則技術(shù)來使這些工具更加易于解釋。雖然人工智能在藥物發(fā)現(xiàn)方面的進(jìn)展正在加速，但唯一真正成功的證據(jù)是對人工智能產(chǎn)生的分子進(jìn)行靶點(diǎn)測試。

為了解決可解釋性的問題，Zhavoronkov認(rèn)為，還有一個方式就是定期發(fā)表論文。他認(rèn)為衡量一家AI公司能力的一個重要標(biāo)準(zhǔn)就是論文數(shù)量和質(zhì)量。

Zhavoronkov說，除了可解釋性的問題，AI藥物研發(fā)還有一個難點(diǎn)：“現(xiàn)在有一個普遍的誤區(qū)是認(rèn)為我們?nèi)鄙贁?shù)據(jù)，但事實(shí)上數(shù)據(jù)不難找?，F(xiàn)在最大的問題在于驗證速度。這完全不同于語音或者圖像的識別。我們用幾天時間就能想出一個具體靶點(diǎn)的新結(jié)構(gòu)，但需要一兩個月、甚至更長時間去合成。要去驗證并得到反饋通常需要五個月甚至半年時間。這還不僅僅是時間的問題，在驗證過程中很有可能藥廠會告訴我分子結(jié)構(gòu)一開始就是錯的，或者在這個過程中分子結(jié)構(gòu)因為儲藏條件的變化而發(fā)生改變?！?/p>

另外，AI藥物研發(fā)公司還有一個普遍的問題，藥物專業(yè)的人和AI工程師的思維方式存在偏差，在合作中可能會出現(xiàn)一些問題。

向中國市場傾斜

從AI初創(chuàng)與大藥企之間的合作關(guān)系網(wǎng)絡(luò)也可看出，“AI+藥物研發(fā)”的成熟期或許將在3-5年內(nèi)，默沙東、葛蘭素史克、拜耳等等大藥廠與AI公司合作逐漸頻繁，AI日益參與到藥物發(fā)現(xiàn)的各個環(huán)節(jié)。

AI公司與大藥企的合作方式主要有三種：藥廠提出目標(biāo)疾病，AI公司尋找靶點(diǎn);藥廠給出蛋白質(zhì)靶點(diǎn)，AI公司設(shè)計、篩選分子結(jié)構(gòu);藥廠給出以上要素，AI公司預(yù)測臨床結(jié)果。

“目前我們最大的競爭者就是涉足新藥研發(fā)全流程的AI公司，中國的相關(guān)公司目前的發(fā)展階段還不夠成熟，我們會在戰(zhàn)術(shù)上重視它們，但是我們很清楚，在這一領(lǐng)域我們掌握關(guān)鍵專利?！盳havoronkov說，很多AI公司說他們可以做藥物轉(zhuǎn)化、可以做化學(xué)分子、可以發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)，但他們手里拿著的卻是MIT、阿斯康利等等公司或者機(jī)構(gòu)的論文和成果掛在自己的公司官網(wǎng)或者PPT上。

Incilico除了與藥明康德有長期合作之外，去年10月，Insilico與江蘇正大豐海制藥簽訂了2個項目的AI技術(shù)開發(fā)服務(wù)合同，今年與北京泰德制藥達(dá)成戰(zhàn)略合作。

Insilico與藥明康德的合作對于雙方都至關(guān)重要，藥明康德早在2018年就領(lǐng)投了In silico的A輪，布局AI新藥研發(fā)。前者更是在去年將總部搬到了中國。

“如果說歷史是未來的指示燈的話，我覺得中國代表未來的趨勢。我非?？春弥袊扑幃a(chǎn)業(yè)的未來。在中國，我能找到很多非常聰明同時又有大藥廠工作經(jīng)歷的人才?！?/p>

2017年以來，中國監(jiān)管機(jī)構(gòu)對創(chuàng)新藥給出了積極的信號。新藥審批速度加快，以2018年來看，中國抗癌新藥審批時長比之前快一倍，最快僅需12個月，而以往需要24個月。2019年國內(nèi)新藥研發(fā)領(lǐng)域一級市場活躍，投融資案例數(shù)量為130件。從監(jiān)管、研發(fā)、資本投入等多個方向來看，創(chuàng)新藥依舊是未來醫(yī)療市場最堅定的方向之一。

與之形成對比的是，從1950年開始，每個新藥的研發(fā)費(fèi)用平均每九年增加一倍，藥物開發(fā)的成本急劇上升。AI帶來行業(yè)變革是未來必然的趨勢。“我們會很高興見到中國可以有越來越多的藥企開始尋找新靶點(diǎn)，我也希望鉆研計算機(jī)科學(xué)的年輕人們能更多地了解生命科學(xué)?！保ㄕ悦馈渡羁萍肌罚ň庉?諾伊克）