前列環(huán)素類似物治療肺動(dòng)脈高壓安全性與耐受性的Meta分析

殷大偉，石涵宇，魏路清

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)是一種肺動(dòng)脈壓力和血管阻力逐漸升高，最終導(dǎo)致右心衰竭甚至死亡的進(jìn)行性疾病，據(jù)報(bào)道病死率>10%[1]。該病治療主要依靠三類藥物[2]：內(nèi)皮素受體拮抗藥(endothelin receptor antagonist, ERA)如波生坦等；磷酸二酯酶5型抑制藥(phosphodiesterase type 5 inhibitor, PDE-5i)如西地那非等；前列環(huán)素類似物(prostacyclin analogues, PA)如依前列醇等。2008年，一種新型口服前列腺素I2受體激動(dòng)藥司來(lái)帕格問(wèn)世，其半衰期長(zhǎng)、活性選擇度高、藥物作用強(qiáng)度大，給PAH治療帶來(lái)新的選擇[3]。雖然該藥并非標(biāo)準(zhǔn)的PA，但因其為前列腺素受體激動(dòng)藥(抑制常數(shù)Ki=20 nM)，故本研究也將其歸為PA[4]。目前已有許多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)論證了各種PA對(duì)PAH的治療效果，但關(guān)于PA治療PAH的安全性與耐受性分析仍較少見(jiàn)，因此，本研究擬收集已發(fā)表相關(guān)文獻(xiàn)，應(yīng)用Meta分析方法，對(duì)PA治療PAH的安全性與耐受性進(jìn)行綜合分析，以期為臨床用藥提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)中英文RCT，不限盲法；(2)發(fā)表時(shí)間截至2019-06-30；(3)符合《第三屆世界肺動(dòng)脈高血壓研討會(huì)》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)；(4)干預(yù)措施：試驗(yàn)組使用PA，對(duì)照組采用安慰劑或傳統(tǒng)療法(吸氧、地高辛、利尿藥等)，若兩組患者均事先采用非PA(ERA或PDE-5i)治療，而后試驗(yàn)組使用PA，對(duì)照組未使用PA，則同樣納入研究；(5)結(jié)局指標(biāo)：至少出現(xiàn)一次不良反應(yīng)(adverse event, AE)發(fā)生率，至少出現(xiàn)一次嚴(yán)重AE(serious AE, SAE，如右心衰竭、PAH惡化等)發(fā)生率和停藥不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)數(shù)據(jù)資料缺失，聯(lián)系作者無(wú)果；(2)人口重復(fù)研究；(3)案例分析、綜述、Meta分析等。

1.2 檢索策略 采用主題詞+關(guān)鍵詞聯(lián)合原則檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed、Embase和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)查找相關(guān)文獻(xiàn)，并手工追溯參考文獻(xiàn)加以補(bǔ)充。中文檢索詞包括：肺動(dòng)脈高壓、前列環(huán)素、萬(wàn)他維、貝前列素、司來(lái)帕格等；英文檢索詞包括pulmonary arterial hypertension、PAH、Prostacyclin、Ventavis、Beraprost、Selexipag等。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 2名研究人員獨(dú)立篩選、提取并采用Cochrane RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具[6]進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后交叉核對(duì)，有異議則討論解決。提取內(nèi)容：(1)RCT的基本信息；(2)PAH患者基線資料；(3)干預(yù)措施及使用方式；(4)偏倚相關(guān)內(nèi)容；(5)結(jié)局指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan5.3和Stata12.0軟件進(jìn)行Meta分析，采用風(fēng)險(xiǎn)比(risk ratio,RR)評(píng)估各結(jié)局指標(biāo)，各指標(biāo)均設(shè)點(diǎn)估計(jì)和95%置信區(qū)間(CI)。異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水平α=0.1)，并結(jié)合I2定量判斷。若I2<50%，則采用固定效應(yīng)模型；若I2>50%，則首先剖析異質(zhì)性來(lái)源，而后使用隨機(jī)效應(yīng)模型；明顯異質(zhì)性采用敏感性分析。通過(guò)Egger和Begg檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。采用Stata12.0軟件進(jìn)行敏感性分析，采用RevMan5.3軟件做森林圖呈現(xiàn)分析結(jié)果。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究概述 初步檢索文獻(xiàn)2596篇，軟件去重得到1361篇，經(jīng)瀏覽標(biāo)題及摘要后得到52篇，閱讀全文并按納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終納入16篇文獻(xiàn)。共納入患者3726例，其中試驗(yàn)組1947例，對(duì)照組1779例。

2.2 納入文獻(xiàn)特征和偏倚評(píng)價(jià)結(jié)果 納入16篇文獻(xiàn)的基本資料和相關(guān)指標(biāo)見(jiàn)表1。經(jīng)評(píng)估，納入研究均為高質(zhì)量低風(fēng)險(xiǎn)研究。

表1 PA治療PAH納入研究文獻(xiàn)的基本資料

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 兩組患者至少出現(xiàn)一次AE發(fā)生率比較 10項(xiàng)研究報(bào)道了至少出現(xiàn)一次AE，異質(zhì)性I2=72%，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組患者至少出現(xiàn)一次AE的發(fā)生率較對(duì)照組高[RR=1.05，95%CI(1.00，1.10)，P=0.04](圖2)。敏感性分析發(fā)現(xiàn)，Sitbon[22]和Hoeper[13]研究是異質(zhì)性來(lái)源，分別剔除后分析，結(jié)果分別為I2=48%，RR=1.06，P=0.01[95%CI(1.01，1.11)]和I2=68%，RR=1.05，P=0.02[95%CI(1.01，1.10)]，說(shuō)明結(jié)論較穩(wěn)健。

圖2 兩組肺動(dòng)脈高壓患者至少出現(xiàn)一次AE發(fā)生率比較

2.3.2 兩組患者至少出現(xiàn)一次SAE發(fā)生率比較 14項(xiàng)研究報(bào)道了至少出現(xiàn)一次SAE，異質(zhì)性I2=28%，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：兩組患者至少出現(xiàn)一次SAE的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.93，95%CI(0.83，1.04)，P=0.20]。

2.3.3 兩組患者具體AE發(fā)生情況比較 15項(xiàng)研究報(bào)道了具體AE發(fā)生情況。Meta分析匯總：17項(xiàng)具體AE中，有9項(xiàng)(頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、肌痛、下頜痛、四肢痛、潮紅、輸注部位不適)試驗(yàn)組患者發(fā)生率高于對(duì)照組(P均<0.01)；另8項(xiàng)兩組患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.4 兩組患者停藥不良反應(yīng)發(fā)生率比較 14項(xiàng)研究報(bào)道了停藥發(fā)生情況，異質(zhì)性I2=54%，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組患者停藥不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組高[RR=1.81，95%CI(1.08，3.05)，P=0.02]。敏感性分析發(fā)現(xiàn)，Rubenfire[15]和Hoeper等[13]研究是異質(zhì)性來(lái)源，分別剔除后分析，結(jié)果分別為I2=0%，RR=2.18，P<0.0001[95%CI(1.66，2.86)]和I2=58%，RR=1.78，P=0.03[95%CI(1.04，3.05)]。

2.4 發(fā)表偏倚分析 Egger檢驗(yàn)(t=-0.23，P=0.827)和Begg檢驗(yàn)[Kendall’s Score(P-Q)=-9，z=0.72(連續(xù)性校正)，Pr>|z|=0.474(連續(xù)性校正)]結(jié)果均提示納入研究基本無(wú)發(fā)表偏倚。

3 討 論

PAH是一種慢性進(jìn)展性肺血管疾病，中位生存期據(jù)報(bào)道僅約半年[23]。從最初的血管擴(kuò)張藥、抗凝藥等，到如今ERA、PDE-5i、PA和綜合治療，PAH治療手段得到了不斷發(fā)展[24]。研究表明，PA可通過(guò)激活cAMP通路，松弛肺血管平滑肌，有效舒張血管；此外，PA還可改善患者運(yùn)動(dòng)、呼吸及心臟功能[25]。然而關(guān)于PA治療PAH的安全性與耐受性研究仍較少見(jiàn)，故本研究對(duì)該方面進(jìn)行分析，以期為臨床提供一定參考。

3.1 安全性 試驗(yàn)組至少出現(xiàn)一次AE發(fā)生率較對(duì)照組高。Babic等[26]發(fā)現(xiàn)，PA可刺激某些受體導(dǎo)致局部迷走神經(jīng)緊張，引起自主神經(jīng)功能紊亂，進(jìn)而引發(fā)頭痛、惡心等AE，可能為本研究試驗(yàn)組相關(guān)AE發(fā)生率較高的原因。對(duì)于PA引起的SAEs，本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者無(wú)明顯差異，異質(zhì)性主要源于應(yīng)用曲前列環(huán)素的McLaughlin等[17]研究。有研究報(bào)道，曲前列環(huán)素主要通過(guò)靜脈或皮下用藥，可引起強(qiáng)烈局部疼痛，采用靜滴或輸液泵亦然，本研究基本支持該結(jié)果[27]。對(duì)于具體AE發(fā)生率，本研究示：大多數(shù)AE(9/17)發(fā)生率試驗(yàn)組高于對(duì)照組?？傊?，PA基本不引起SAEs，所致AEs也多為輕中度，故PA的安全性可基本滿足要求。

3.2 耐受性 試驗(yàn)組停藥不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組高。有研究報(bào)道，PA可激活體內(nèi)部分親和性受體，引起相應(yīng)AEs，導(dǎo)致患者不耐受，其中尤以口服或吸入者多見(jiàn)[28]。本Meta分析中，相關(guān)研究均為口服PA，與該結(jié)論基本一致[19-22]。此外，其他口服或吸入PA的相關(guān)研究，雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但各研究點(diǎn)估計(jì)偏向也基本符合本Meta結(jié)論[9, 12, 13, 17]。

本研究仍有局限性：(1)未知患者各AE發(fā)生頻次，可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響；(2)藥物劑量描述存在差異，難以統(tǒng)一分析；(3)未納入中國(guó)人群數(shù)據(jù)，對(duì)我國(guó)僅有部分參考價(jià)值。

綜上所述，應(yīng)用PA治療PAH安全性尚可，但耐受性仍存在一定風(fēng)險(xiǎn)，臨床工作者需謹(jǐn)慎對(duì)待并充分權(quán)衡此類藥物的應(yīng)用，盡量避免給患者帶來(lái)不必要的風(fēng)險(xiǎn)。在未來(lái)工作中應(yīng)更注重詳細(xì)數(shù)據(jù)的收集和對(duì)中國(guó)人群的進(jìn)一步研究。