基于知識圖譜和專家訪談分析楊霓芝教授治療糖尿病腎病用藥規(guī)律＊

羅粵銘，侯海晶，2，盧家言，李曉朋，翁 衡，2，劉旭生，2，周 薇，2＊＊，楊霓芝，2＊＊

（1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 廣州 510405；2. 廣東省中醫(yī)院 廣州 510120）

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）即糖尿病性腎小球硬化癥，是糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致慢性腎功能衰竭的主要原因之一[1]。糖尿病腎病是重要的原發(fā)病，且可繼發(fā)而導(dǎo)致相關(guān)心血管疾病。根據(jù)美國國家終末期腎臟?。╡nd stage renal disease，ESRD）登記處資料分析顯示，從1997 年至2014年的658168名透析人群中，因糖尿病腎病導(dǎo)致的終末期腎臟病患者中，心血管復(fù)合事件發(fā)生率為14.6/(100 人·年)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于IgA 腎病的3.5/(100 人·年)[2]，這對世界帶來了重大的疾病及經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。目前，臨床上對于糖尿病腎病主要采用降糖、降脂、控制血壓、飲食治療等綜合治療。除此之外，中醫(yī)藥方面有著獨特的優(yōu)勢，中成藥如黃葵膠囊[3]、海昆腎喜膠囊[4]等，對延緩糖尿病腎病起到了一定的作用。但在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)歷來的研究中，雖然針對DN 發(fā)病機制各主要環(huán)節(jié)都曾有過針對性的干預(yù)治療試驗，可是在臨床實踐中，往往由于副作用過大，不能取得滿意結(jié)果[5]。糖尿病腎病在中醫(yī)文獻中早有記載，屬于中醫(yī)學(xué)“消腎”“下消”“腎消”等范疇[6]，相關(guān)治療的方藥汗牛充棟，顯示出中醫(yī)在防治糖尿病腎病進展中的巨大潛力。名老中醫(yī)經(jīng)驗系由名老中醫(yī)通過幾十年大樣本臨床診療經(jīng)驗錘煉所得，是中醫(yī)的重要組成部分。如何系統(tǒng)地繼承名中醫(yī)防治糖尿病腎病的臨床經(jīng)驗、挖掘潛在的中醫(yī)藥診療規(guī)律，顯得格外重要。

楊霓芝是廣州中醫(yī)藥大學(xué)教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師、博士后合作教授，廣東省名中醫(yī)，第五批全國名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承指導(dǎo)老師，《國家中醫(yī)藥管理局-楊霓芝全國名老中醫(yī)藥專家傳承工作室》導(dǎo)師，國家中醫(yī)腎病臨床研究基地、廣東省中醫(yī)院腎病科學(xué)術(shù)帶頭人，從事臨床、教學(xué)與科研工作40余年，在腎臟病的治療方面經(jīng)驗獨到，在學(xué)術(shù)上一直提倡以“益氣活血法”為基本方法治療慢性腎臟疾病，并在實際工作中加以具體運用，收效良好。本研究通過知識圖譜數(shù)據(jù)挖掘和專家訪談法，以初步學(xué)習(xí)和展現(xiàn)楊霓芝教授治療糖尿病腎病的經(jīng)驗。本文受國家重點研發(fā)計劃資助（2018YFC1704100，2018YFC1704102）與國家自然科學(xué)基金委員會面上項目（61871141）資助。

1 資料與方法

1.1 大數(shù)據(jù)知識圖譜經(jīng)驗挖掘

1.1.1 病例選取標(biāo)準(zhǔn)

病例選取標(biāo)準(zhǔn)：①廣東省中醫(yī)院2007 年5 月至2017年7月十年間，于楊霓芝教授門診就診病人，第一診斷為“糖尿病腎病”；②均符合WHO1990 年制定的2型糖尿病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③尿微量白蛋白UAE 大于30 mg/24 h 或UMA30 mg/L；④排除伴有嚴(yán)重心、肺、肝臟等臟器功能障礙者；⑤排除合并有急慢性傳染性疾病、嚴(yán)重腦血管疾病、精神疾病以及腫瘤患者。最后，本研究篩選出78 個門診患者共256 診次病例資料，通過廣東省中醫(yī)院大數(shù)據(jù)團隊中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)智能處理與知識服務(wù)系統(tǒng)[7]（軟件著作權(quán)號2017SR561055），運用本體模型和深度學(xué)習(xí)技術(shù)的中醫(yī)（TCM）知識圖構(gòu)建框架進行相關(guān)數(shù)據(jù)挖掘。

1.1.2 數(shù)據(jù)分析技術(shù)

為了方便語義距離計算和語義推理，根據(jù)不同的維度將構(gòu)建的知識圖聚合成結(jié)構(gòu)化的矢量表示。矢量表示用于根據(jù)臨床情景差異重新生成結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)集。生成的數(shù)據(jù)集可以存儲到元知識倉庫中以供進一步使用。數(shù)據(jù)集的每個樣本都存在于稀疏矩陣中，并被賦予標(biāo)簽列表，其中標(biāo)簽對應(yīng)于元知識。生成的數(shù)據(jù)集進一步用于訓(xùn)練遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（RNN）模型，用于計算給定元知識的知識元素向量集，以發(fā)現(xiàn)潛在的隱藏知識，從而構(gòu)建特定領(lǐng)域的知識圖。利用關(guān)于中草藥頻率和知識推理的效應(yīng)模式，可以將網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點聚合成結(jié)構(gòu)化向量，以反映網(wǎng)絡(luò)中元知識之間的推論。所有推論向量都有方向和權(quán)重。方向用于表示順序關(guān)系。權(quán)重值表示關(guān)系的強弱。

1.2 專家訪談法研究設(shè)計

本研究采用了面對面的專家訪談法，通過相對客觀的專家觀念和指導(dǎo)，以避免一些相關(guān)的潛在偏倚。并確保采訪者具有高等教育背景、相應(yīng)知識背景，以確保訪談的質(zhì)量和可信度。采訪者預(yù)先確定好半結(jié)構(gòu)式訪談以獲得全面的回答。本采訪由楊霓芝名老中醫(yī)藥工作室弟子盧家言對楊霓芝教授在2019 年2月21日進行面對面訪談，持續(xù)十分鐘。問卷包括以下兩個層次進行。分別是開放式問題及深度問題，并依具體情況靈活安排問題順序和深入訪談的內(nèi)容，以現(xiàn)場獲得的信息為依據(jù)進行調(diào)整。開放式問題主要向受訪者介紹采訪：①益氣活血的概念；②益氣活血法治療糖尿病腎病常用特色治法及化裁。深入訪談問題主要包括：大數(shù)據(jù)挖掘名醫(yī)經(jīng)驗的看法。

整個訪談過程有錄音記錄，后期逐字逐句轉(zhuǎn)錄為書面文字，并根據(jù)上下文對語音表達(dá)的情感進行記錄。訪談?wù)邔︿浺暨^程進行反思并記錄現(xiàn)場回憶錄，形成稿件后交回楊教授核對。在后面分析過程中，遇到需要進一步了解的地方，再次聯(lián)系楊教授進行訪談。

2 結(jié)果分析

2.1 知識圖譜挖掘結(jié)果

2.1.1 中藥頻次結(jié)果分析

基于知識圖譜的畫像分析與智能推薦可得，楊霓芝教授臨床治療糖尿病腎病常用中藥頻次較高的（n＞100）的藥物有甘草（218）、丹參（194）、黃芪（170）、菟絲子（150）、制首烏（146）、桃仁（136）、女貞子（134）、制山萸肉（127）、白芍（120）、澤蘭（114）、白術(shù)（105）。常用藥物中，除了益氣活血常用藥物外，亦有固護脾胃藥（甘草、白術(shù)）。反映了楊教授在益氣活血主要思想下，亦注重中焦脾胃健運功能的思想。具體詳情見圖1。

2.1.2 中藥配伍結(jié)果分析

將常用中藥進行知識圖譜關(guān)聯(lián)，進一步分析可得中藥之間關(guān)聯(lián)關(guān)系，箭頭代表方向向量，即藥物之間的使用聚類，雙向箭頭可以提煉出雙向趨勢，即藥對。如“覆盆子-金櫻子”“太子參-旱蓮草”“丹參-黃芪”“當(dāng)歸-淫羊藿”“金櫻子-覆盆子-芡實”“白茅根-茜草”“桂枝-澤瀉”“紅花-赤芍”“麻黃-桑白皮”“蒼術(shù)-黃柏”“酸棗仁-合歡皮”“牛膝-桑寄生”“茯苓-黃精”等。具體詳情見圖2。

圖1 基于知識圖譜的畫像分析名醫(yī)驗案中藥頻次

2.1.3 藥物-癥狀關(guān)聯(lián)結(jié)果分析

通過迭代，可得到藥物與癥狀關(guān)系，如“尿蛋白/泡沫尿”與“丹參”的關(guān)聯(lián)，“尿血”與“川芎”的關(guān)聯(lián)，提示當(dāng)病人出現(xiàn)尿血、蛋白尿時，可酌證給予丹參或川芎等活血藥物。這也是從深度挖掘角度反映了楊教授益氣活血的特色思想。另外，中醫(yī)四診亦與處方思路存在的密切關(guān)系，如“砂仁”和“苔黃厚膩”“麥芽”和“苔黃厚”“女貞子”和“脈沉弱”都存在單向向量關(guān)系，提示在病人出現(xiàn)苔黃厚膩的情況時，可酌癥加予砂仁燥濕行氣。黃苔主里證、熱證，厚苔是胃氣夾濕濁邪氣熏蒸所致，主邪盛入里，或內(nèi)有痰飲濕食積滯[8]。當(dāng)出現(xiàn)苔黃厚時，患者可見食積脘痞，是尚未轉(zhuǎn)為“苔黃厚膩”的節(jié)點，可用“麥芽”以佐以健脾消食。具體詳情見圖2。

2.1.4 藥物-疾病-證型分析結(jié)果

通過知識圖譜，可得到藥物-疾病-證型的關(guān)系。證，是疾病過程中某一階段或某一類型的病理概括，一般由一組相對固定的、有內(nèi)在聯(lián)系的、能揭示疾病某一階段或某一類型病變本質(zhì)的癥狀和體征構(gòu)成[9]。本研究主要挖掘在相關(guān)疾病及證型中，楊霓芝教授的用藥特色規(guī)律。如“慢性腎衰”病與“大黃”有著雙向關(guān)聯(lián)，提示大黃在慢性腎衰病中為常用搭配藥物，值得進一步深入挖掘。據(jù)美國、日本及許多西歐國家統(tǒng)計資料表明，DN 已經(jīng)升為ESRD 首位病因[5]。現(xiàn)代藥理研究表明，大黃能減少腸道對氨類物質(zhì)的重吸收，促進尿素和肌酐的排泄；抑制殘余腎單位的病理性增生；提高血清補體水平，增強補體活性，提高細(xì)胞免疫功能，減少免疫變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生；抑制IL-6 等細(xì)胞因子的分泌，減輕免疫炎癥反應(yīng)[10]，為楊霓芝教授善用大黃治療DN 和慢性腎衰提供了依據(jù)。“藿香”與“脾腎氣虛”有著雙向關(guān)聯(lián)，提示在“脾腎氣虛，濕熱內(nèi)阻”證型的患者中，藿香可作為臨床酌證加減藥物。另外，“脾腎氣虛，濕濁內(nèi)阻”證與“藿香”僅存在單向關(guān)聯(lián)，提示藿香并非該證型的充分條件，藿香具有芳香化濁，和中止嘔，發(fā)表解暑等作用，但在同為脾腎氣虛的證型下，“濕濁內(nèi)阻”和“濕熱內(nèi)阻”條件下的不同使用，體現(xiàn)了該藥的微調(diào)使用規(guī)律。具體見圖3。

2.2 專家訪談結(jié)果

基于以上描述分析，形成糖尿病腎病的治療主藥和加減變化，然后采用專家面對面調(diào)查方法，由楊霓芝教授逐一評閱，形成專家訪談意見（表1）。

2.2.1 益氣活血的概念

“益氣活血”是根據(jù)中醫(yī)氣血關(guān)系的基本理論，將補氣和活血化瘀兩大治療法則相結(jié)合，依據(jù)糖尿病腎病所處階段及兼夾證不同辨證給藥，糾正糖尿病腎病患者氣虛血瘀狀態(tài)的治法。糖尿病腎病患者存在氣虛血瘀證，氣虛血瘀證貫穿于糖尿病腎病的始終，故益氣活血法適用于糖尿病腎病。

中醫(yī)理論認(rèn)為，氣為血帥，血為氣母。通過益氣可以生血、行血、攝血，通過活血祛瘀通絡(luò)可以消散瘀血，暢通脈絡(luò)。最終達(dá)到氣血運行周身，相互調(diào)和，發(fā)揮正常生理功能的目的。而針對于糖尿病腎病，氣虛之臟主要責(zé)之于肺脾腎，故益氣主要是補益肺脾腎三臟之氣。血瘀貫穿始終，是導(dǎo)致糖尿病腎病纏綿的病因及病理產(chǎn)物。此時，患者癥見面色晦暗，脈沉澀，故運用活血祛瘀的方法，消散瘀血，暢通脈絡(luò)。

圖2 藥物-癥狀關(guān)聯(lián)分析

臨證過程中，楊霓芝教授總結(jié)糖尿病腎病疾病在演變過程中可伴肺胃燥熱、氣陰兩虛、水濕、濕濁、濁毒等兼證，但始終以氣虛血瘀為主線。根據(jù)楊霓芝教授多年臨床經(jīng)驗，肺氣虛兼見肺燥、肺陰不足，脾虛兼見胃熱，腎氣虛兼見腎陰不足。早期以肺腎氣虛為主，后期以脾腎氣虛為主，但始終以腎氣虛為主。故在治療中既要重視氣虛，亦不忘血瘀，立足氣虛血瘀這一根本，同時要兼顧水濕、濁毒等病理因素，予以泄?jié)犷枚镜戎畏?。總之，益氣活血，即補氣活血，此乃補肺脾腎之氣，活血祛瘀通絡(luò)。

2.2.2 益氣活血法治療糖尿病腎病常用特色治法及化裁

益氣活血法治療糖尿病腎病，常用的特色藥物如下。益氣藥包括補腎藥及補脾藥。補腎藥常用鹽山萸肉、菟絲子、女貞子、黃精、熟地。補脾氣常用黃芪、黨參、白術(shù)、淮山。活血藥包括當(dāng)歸、桃仁、澤蘭、川芎、赤芍、丹參、三七。結(jié)合藥物頻次分析、關(guān)聯(lián)分析及楊霓芝教授臨床經(jīng)驗篩選可得，楊霓芝教授臨床治療糖尿病腎病常用核心藥物組為黃芪、丹參、制首烏、澤蘭。詳情見圖4。

圖3 藥物-疾病-證型關(guān)聯(lián)分析

表1 益氣活血法大綱下常用藥物——按功效分類

此外，以益氣活血法為主線，可以根據(jù)糖尿病腎病演變過程中不同階段進行化裁。糖尿病腎病早期臨床以氣陰兩虛者多見，常以參芪地黃湯加減治療。隨著病情的進展，患者易出現(xiàn)肝腎陰虛證，常用六味地黃湯合二至丸加減治療。若陰損及陽，常出現(xiàn)脾腎陽虛證，臨床常用實脾飲合腎氣丸加減治療。病變后期可出現(xiàn)陰陽兩虛證，臨床常選用金匱腎氣丸合二至丸加減治療。具體化裁可分為養(yǎng)陰清燥、養(yǎng)陰利水、養(yǎng)陰化濁和養(yǎng)陰清熱。臨床中各證型加藥可因人、因地、因時不同而適當(dāng)靈活選用。

2.2.3 大數(shù)據(jù)挖掘名醫(yī)經(jīng)驗的看法

名老中醫(yī)是中醫(yī)藥界的瑰寶。名老中醫(yī)經(jīng)驗的總結(jié)和傳承是培養(yǎng)中醫(yī)新生代人才的重要途徑。因此，總結(jié)名老中醫(yī)的學(xué)術(shù)思想、臨床經(jīng)驗和用藥規(guī)律，對中醫(yī)藥的薪火相傳具有重要意義和應(yīng)用價值。

中醫(yī)藥的傳承經(jīng)過了口傳心授、文獻記載的過程，但在醫(yī)學(xué)日益昌明的今天，僅僅依靠這些方法略顯不足。數(shù)據(jù)挖掘能從大量數(shù)據(jù)中揭示隱含而未知，但有價值的信息。采用數(shù)據(jù)挖掘這一前沿方法，對名老中醫(yī)臨證經(jīng)驗進行研究，可以多維度解析個中規(guī)律，分析名老中醫(yī)臨證經(jīng)驗中蘊藏的理法方藥，實現(xiàn)名醫(yī)經(jīng)驗的有效總結(jié)與傳承。

為了避免一些相關(guān)的潛在偏倚，數(shù)據(jù)挖掘還需要結(jié)合實際，進行專家訪談，通過與專家有效的溝通，讓專家結(jié)合臨床進行指導(dǎo)，才能總結(jié)更加貼合實際的名醫(yī)經(jīng)驗。更值得注意的是，數(shù)據(jù)挖掘前，病例納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)值得研究者仔細(xì)斟酌考量。納入標(biāo)準(zhǔn)如疾病診斷需明確；患者依從性要高，按時隨診一年以上，規(guī)律堅持用藥；臨床療效好，包括癥狀改善，實驗室指標(biāo)表明病情進展速度低于平均水平，病情穩(wěn)定甚至好轉(zhuǎn)。排除標(biāo)準(zhǔn)如自服未知藥物等。

圖4 結(jié)合藥物頻次分析、關(guān)聯(lián)分析及楊霓芝教授臨床經(jīng)驗篩選常用核心藥物組

3 討論

名老中醫(yī)經(jīng)驗是中醫(yī)傳承發(fā)展的重要組成部分?？偨Y(jié)名老中醫(yī)的學(xué)術(shù)思想、臨床經(jīng)驗、和用藥規(guī)律，對中醫(yī)藥的薪火相傳具有重要的理論意義和應(yīng)用價值，也是中醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展的源泉[11]。

楊霓芝教授學(xué)術(shù)思想淵源于《內(nèi)經(jīng)》《金匱要略》《難經(jīng)》等中醫(yī)經(jīng)典理論，并受李杲、張景岳、王清任等中醫(yī)名家學(xué)術(shù)思想的影響，博文廣見，師古創(chuàng)新。在長期的臨床實踐中，楊霓芝教授認(rèn)識到氣虛血瘀貫穿糖尿病腎病始終，其因氣虛而發(fā)病，因血瘀而致疾病遷延難愈，其中氣虛為本，血瘀為標(biāo)，二者互為因果，構(gòu)成本虛標(biāo)實、虛實夾雜的病機特點，“氣虛血瘀”是貫穿慢性腎臟病發(fā)展始末的主要病機[12]，并依此提出“氣血之要,古今脈承；氣虛血瘀，腎病之由”的學(xué)術(shù)思想，主張以益氣活血法治療腎臟病[13]。

既往對于名老中醫(yī)經(jīng)驗數(shù)據(jù)挖掘，多著眼點在于對名老中醫(yī)用藥情況的自然語言處理，采用頻數(shù)分析獲得高頻中藥或方劑[14]，將常用中藥進行歸經(jīng)分析及四氣五味歸納[15]，聚類分析獲得方藥群組[16]，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析獲得關(guān)聯(lián)藥對或核心藥物組[17]，或采用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法，決策樹法，復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類、無監(jiān)督的熵層次聚類等復(fù)雜計算形成核心藥物網(wǎng)絡(luò)[18]。這對于顯性描述的知識是有效的。但名醫(yī)經(jīng)驗中的隱性知識，如蘊藏在病案內(nèi)的癥狀、中醫(yī)四診、辨證處方、隨癥加減、中藥配對等復(fù)雜知識關(guān)系，并不能準(zhǔn)確客觀的表示出來。另一方面，這些研究方法并不能呈現(xiàn)出知識元的空間關(guān)系，很難評判知識效果。機器挖掘、深度學(xué)習(xí)技術(shù)，往往容易因數(shù)據(jù)量不足，而產(chǎn)生偏倚結(jié)果，此時，需要中醫(yī)學(xué)專業(yè)人士加以進行篩查。

本研究通過跟診學(xué)習(xí)，收集十年的相關(guān)病歷資料，并結(jié)合人工智能領(lǐng)域的語義網(wǎng)絡(luò)和本體技術(shù)，分別定義整理患者就診情況、中藥處方、多次就診癥狀及處方變化等信息，構(gòu)建名醫(yī)驗案本體庫。計算機根據(jù)領(lǐng)域知識的定義，運用真實案例+知識本體構(gòu)建，從定義顯性知識關(guān)系，到層次化的知識集，進而應(yīng)用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（DNN）對知識集中知識元進行無監(jiān)督的空間向量學(xué)習(xí)，利用學(xué)習(xí)到的知識元向量，通過多輪的迭代后達(dá)到知識元預(yù)測誤差和空間向量的平衡，得出向量變化趨勢。通過知識元向量訓(xùn)練的方法，過濾提取出客觀的知識關(guān)系并進一步融合了知識向量的學(xué)習(xí)，使結(jié)果客觀、分析可視化（知識地圖）、樣本空間穩(wěn)定，為進行知識聚類和隱性知識的挖掘打下良好的基礎(chǔ)。

結(jié)合知識圖譜，并通過兩位工作室跟診學(xué)習(xí)的弟子進行初步篩查結(jié)果總結(jié)臨床經(jīng)驗，再由高年資醫(yī)生指導(dǎo)后，提呈楊霓芝教授本人過目指點，最終提煉出最后結(jié)果。形成了“跟診學(xué)習(xí)-機器挖掘-資料再學(xué)習(xí)”的過程，有效避免了單純跟診學(xué)習(xí)的不全面性，及單純機器學(xué)習(xí)造成的偏倚。總結(jié)出楊霓芝教授治療糖尿病腎病臨證經(jīng)驗中，常用藥物、藥物關(guān)聯(lián)、藥物-癥狀關(guān)聯(lián)、藥物-疾病-證型關(guān)聯(lián)三個層次的結(jié)果。這些是既往研究方法所不具備的。

但本研究尚存在需要提高的部分：一是樣本量未能形成大數(shù)據(jù)規(guī)模，導(dǎo)致部分知識未能由機器識別學(xué)習(xí)。亦是知識圖譜中一些碎片化知識未能形成臨床意義的原因。二是目前研究只局限于經(jīng)驗挖掘，并未深入到機制研究部分。下一步擬通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等輔助進一步深度挖掘名老中醫(yī)經(jīng)驗，以更好的繼承學(xué)習(xí)，為臨床服務(wù)。