鹽酸貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療糖尿病患者心臟病心力衰竭療效和安全性的Meta分析

牛曉辰，高 艾，解天樂，桂子瑋，王昕苑，韓佳奇

1.山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，太原 030000；2.山西醫(yī)科大學(xué)兒科醫(yī)學(xué)系，太原 030000；3.山西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，太原 030000

糖尿病患者常并發(fā)糖尿病心臟病（diabetic cardiopathy，DC），表現(xiàn)為心臟結(jié)構(gòu)和心肌代謝異常，易進展為心力衰竭。相關(guān)研究［1］表明，糖尿病患者死于心臟病的比例高達70%～80%，目前我國人口老齡化程度逐漸加重，糖尿病患者發(fā)生心力衰竭的比例隨之提高，嚴重威脅了我國居民生命健康［2］。臨床共識［3］認為，DC之所以引起心力衰竭，同糖尿病患者自身神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂和血流動力學(xué)改變有密切關(guān)系，因此我們試圖通過調(diào)節(jié)血流動力，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活來控制心力衰竭。已知作為一類血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）的鹽酸貝那普利以及醛固酮受體拮抗劑的螺內(nèi)酯，均可抑制RAAS系統(tǒng)的過度激活，改善心肌重構(gòu)。但保鉀作用在兩種藥物的應(yīng)用中均較明顯，因此值得注意二者長期聯(lián)合應(yīng)用的安全性。本次Meta分析針對鹽酸貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療DC心力衰竭的療效及安全性進行客觀評價，以期探尋該治療方案的臨床應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準

1.1.1 研究對象： DC表現(xiàn)為穩(wěn)定心力衰竭癥狀的患者，符合DC診斷標(biāo)準［4］以及中華醫(yī)學(xué)會心血管分會制訂的關(guān)于心力衰竭的相關(guān)診斷標(biāo)準［5］?；颊呋A(chǔ)病例資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義，參照美國紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級法對患者進行分級，心功能為Ⅱ級～Ⅳ級。排除標(biāo)準：身體狀況嚴重不良患者；肝腎以及甲狀腺功能障礙患者；惡病體質(zhì)患者；存在感染性疾病或自身免疫疾病患者。1.1.2 研究類型：本次研究納入的RCT均符合標(biāo)準。

1.1.3 干預(yù)措施：將首先給予對照組、試驗組研究對象常規(guī)抗心力衰竭療法，主要為硝酸酯類、強心劑、利尿劑等藥物治療，以及吸氧；其次給予試驗組額外鹽酸貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療，根據(jù)患者對藥物的耐受性和動態(tài)血壓監(jiān)測情況調(diào)整藥物劑量，鹽酸貝那普利劑量控制在2.5～20 mg/d，螺內(nèi)酯劑量控制在20～40mg/d。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)：臨床療效、心臟超聲指標(biāo)、不良反應(yīng)發(fā)生率。療效確定標(biāo)準：心功能恢復(fù)到Ⅰ級或改善程度≥2級為顯效；心功能改善1級為有效；心功能改善不足Ⅱ級或無明顯變化為無效。顯效率+有效率=總有效率。主要心臟超聲指標(biāo)：左心室射血分數(shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、心率。鹽酸貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療方法的安全性、不良事件的發(fā)生及發(fā)生率同時為Meta分析所評估。

1.1.5 排除標(biāo)準：（1）非臨床隨機對照試驗；（2）動物相關(guān)實驗或非原始性數(shù)據(jù)；（3）有效資料短缺或無法獲取全文；（4）與本研究不一致的分組方法；（5）中文或英文以外的文字發(fā)表；（6）多次重復(fù)發(fā)表的研究成果。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、SinoMed、CNKI、WanFang Data和VIP數(shù)據(jù)庫，時間從建庫至2019年5月1日，同時檢索納入研究的參考文獻和有關(guān)綜述作為補充資料。英文檢索詞：“benazepril”“spironolactone”“diabetic cardiopathy”“heart failure”；中文檢索詞：“貝那普利”“螺內(nèi)酯”“糖尿病心臟病”“心力衰竭”。

1.3 文獻篩選與資料提取

通過仔細閱讀文獻，兩位研究員獨立完成文獻篩選與資料提取工作。文獻篩選根據(jù)預(yù)先制定的納入標(biāo)準進行，遇到分歧，相互討論或?qū)で蟮谌綆椭?。提取?nèi)容：（1）基本信息：文獻標(biāo)題、摘要、第一作者、發(fā)表時間、試驗納入的病例數(shù)量、干預(yù)措施；（2）與偏倚風(fēng)險有關(guān)要素；（3）納入的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果數(shù)據(jù)。

1.4 文獻質(zhì)量和偏倚風(fēng)險評價

“偏倚風(fēng)險評估”工具由Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦，納入文獻主要評價內(nèi)容：（1）研究對象隨機分組：正確2分，不清楚1分，不正確0分；（2）分組方案隱藏：完善2分，不清楚1分，不完善0分；（3）試驗盲法：正確2分，不清楚1分，不正確0分；（4）數(shù)據(jù)完整性：完整2分，不清楚1分，不完整0分；（5）選擇性報告研究結(jié)果：無2分，不清楚1分，有0分；（6）其他偏倚來源：無2分，不清楚1分，有0分。5～8分為低質(zhì)量文獻，9～12分為高質(zhì)量文獻。兩位研究員分別完成文獻質(zhì)量和偏倚風(fēng)險評價工作后，取所給分值的平均值，遇到分歧較大者，尋求第三方幫助。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

Meta分析采用RevMan 5.3軟件進行。使用相對危險度（RR）作為計數(shù)資料統(tǒng)計量，使用均數(shù)差（WMD）作為計量資料統(tǒng)計量，95%可信區(qū)間（CI）作為數(shù)據(jù)統(tǒng)計標(biāo)準。正式分析之前，確定異質(zhì)性大小。效應(yīng)模型選擇標(biāo)準：若P≥0.05，I2≤50%，選擇固定效應(yīng)模型；若P＜0.05，I2＞50%，選擇隨機效應(yīng)模型。對每個結(jié)局指標(biāo)進行敏感性分析，保證結(jié)果可靠。臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生率為本次分析的重點關(guān)注對象，故補充漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析，但由于報道不良反應(yīng)發(fā)生的文獻較少不具備發(fā)表偏倚分析的條件，故略去。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻結(jié)果

初檢出18篇文獻，仔細閱讀全文，根據(jù)納入標(biāo)準，最終12篇符合條件的中文文獻被保留?？傆嫾{入研究對象908例，454例為試驗組，454例為對照組。

2.2 納入文獻質(zhì)量

本次研究納入的12篇文獻中［6-17］，2篇評分符合高質(zhì)量文獻，10篇評分符合低質(zhì)量文獻，見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床療效：共有10篇納入文獻報道了鹽酸貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療方法的臨床療效，對照組380例，試驗組380例。通過異質(zhì)性檢驗確定10篇研究間是同質(zhì)的（P=1.00，I2=0%），故選擇固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明，兩組差異的統(tǒng)計學(xué)證據(jù)充分（RR=1.29，95%CI1.20～1.37，P＜0.01)，即鹽酸貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療DC心力衰竭的臨床療效優(yōu)于常規(guī)治療組，見圖1。

圖1 試驗組和對照組治療后臨床療效比較

2.3.2 心功能指標(biāo)：（1）LVEF共有8篇納入文獻報道了鹽酸貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療方法的LVEF改善情況，對照組338例，試驗組338例。通過異質(zhì)性檢驗確定8篇研究間存在較小的異質(zhì)性（P=0.05，I2=50%），故選擇固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明，兩組差異的統(tǒng)計學(xué)證據(jù)充分（WMD=6.79，95%CI6.26～7.31，P＜0.01)，即鹽酸貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療DC心力衰竭后LVEF較常規(guī)治療組改善更明顯，見圖2。

圖2 試驗組和對照組治療后LVEF比較

（2）LVEDD：共有8篇納入文獻報道了鹽酸貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療方法的LVEDD改善情況，對照組342例，試驗組342例。通過異質(zhì)性檢驗確定8篇研究間存在較小的異質(zhì)性（P=0.24，I2=23%），故選擇固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明，兩組差異的統(tǒng)計學(xué)證據(jù)充分（WMD=-4.83，95%CI-5.47～-4.19，P＜0.01)，即鹽酸貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療DC心力衰竭后LVEDD較常規(guī)治療組縮小程度大，見圖3。

圖3 試驗組和對照組治療后LVEDD比較

（3）心率：共有5篇納入文獻報道了鹽酸貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療方法的心率監(jiān)測情況，對照組212例，試驗組212例。通過異質(zhì)性檢驗確定5篇研究是同質(zhì)的（P=0.52，I2=0%），故選擇固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明，兩組差異的統(tǒng)計學(xué)證據(jù)充分（WMD=-8.04，95%CI-10.10～-5.99，P＜0.01)，即鹽酸貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療DC心力衰竭后LVEF較常規(guī)治療組心率減慢更明顯，見圖4。

表1 納入研究的一般情況

圖4 試驗組和對照組治療后心率比較

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率：共有4篇納入文獻報道了鹽酸貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療方法前后的不良反應(yīng)發(fā)生情況，對照組172例，試驗組172例。通過異質(zhì)性檢驗確定4篇研究是同質(zhì)的（P=0.80，I2=0%），故選擇固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明，兩組差異的統(tǒng)計學(xué)證據(jù)不足（RR=0.55，95%CI0.28～1.06，P=0.07)，即不能認為鹽酸貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療DC心力衰竭后不良反應(yīng)發(fā)生率低于常規(guī)治療組，見圖5。

2.4 發(fā)表偏倚

圖5 試驗組和對照組治療后不良反應(yīng)比較

針對臨床療效這一指標(biāo)繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果提示兩邊較為對稱，納入文獻存在發(fā)表偏倚可能性較小，見圖6。

圖6 試驗組和對照組治療后臨床療效比較的漏斗圖

2.5 敏感性分析

通過逐一剔除一項研究，對所有結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果進行敏感性分析。結(jié)果顯示，合并效應(yīng)量仍具備統(tǒng)計學(xué)論證能力，森林圖方向在剔除前后均未發(fā)生明顯改變。通過變換不同的效應(yīng)模型，結(jié)果不發(fā)生明顯改變。本次Meta分析的結(jié)果穩(wěn)定且具有說服力。

3 討論

糖尿病患者自身血糖水平較高，易加速動脈粥樣硬化進程，同時存在心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂問題，二者合并可導(dǎo)致心臟器質(zhì)性改變以及心肌代謝異常，最終發(fā)展為心力衰竭。由于機體RAAS系統(tǒng)和SNS系統(tǒng)過度激活，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，故臨床建議通過抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)來改善DC患者心力衰竭的癥狀。

鹽酸貝那普利作為一種ACEI可拮抗血管緊張素Ⅰ向血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)變，進而減少醛固酮釋放，抑制RAAS系統(tǒng)激活，其還可逆轉(zhuǎn)心力衰竭患者左心室肥厚進程，避免心室重構(gòu)；通過舒張外周血管減輕心臟后負荷，顯著提升心功能。但相關(guān)研究表明［18-19］,長時間使用ACEI類藥物易出現(xiàn)醛固酮逃逸現(xiàn)象，即血漿醛固酮含量短期內(nèi)顯著下降，但長期使用過程中，血漿醛固酮含量反而升高。因此，加用醛固酮受體拮抗劑(常為螺內(nèi)酯)可以對抗該現(xiàn)象。但是，螺內(nèi)酯和鹽酸貝那普利均可升高體內(nèi)鉀離子水平，易導(dǎo)致高鉀血癥，聯(lián)合使用時，藥物安全性值得考慮，而這也是該聯(lián)合用藥方案并未在臨床上得到廣泛推廣的重要原因。

本研究針對鹽酸貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療DC心力衰竭患者的療效及安全性進行Meta分析，結(jié)果表明，與常規(guī)治療方法對比，聯(lián)合用藥試驗組療效更高，LVEF改善更明顯，LVEDD縮小程度更大，心率減慢程度更明顯，聯(lián)合用藥前后不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)意義，因此具有較好的安全性，值得在臨床推廣。

本研究的局限性：（1）納入本次Meta分析的研究整體質(zhì)量不高，樣本量不足，可能會降低結(jié)果可信度。故需要通過進一步的大樣本、高質(zhì)量RCT，得出說服力更強的結(jié)論指導(dǎo)臨床實踐。（2）納入的各研究中，用藥的起始劑量、用藥時間等不完全一致，存在臨床異質(zhì)性，提示后續(xù)研究應(yīng)重點解決用藥規(guī)范化問題，制定統(tǒng)一的用藥標(biāo)準。（3）聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)報道較少，寄希望于更多的病例對照研究、個案報道等進行深入的探討與論證。