例析等位基因顯、隱性關(guān)系的分子機(jī)理

李小岑（北京市第一六一中學(xué) 北京 100053）

顯性與隱性是遺傳學(xué)中的2 個重要概念。通過對孟德爾遺傳學(xué)的學(xué)習(xí)，學(xué)生明確了：等位基因雜合個體表現(xiàn)的性狀稱為顯性性狀，由顯性基因控制；未表現(xiàn)的性狀稱為隱性性狀，由隱性基因控制。等位基因?yàn)槭裁磿酗@、隱性之分？雜合個體為什么只表現(xiàn)顯性性狀？顯性與隱性的生物學(xué)實(shí)質(zhì)究竟是什么？初學(xué)遺傳學(xué)的高中生對上述問題會感到困惑。隨著學(xué)習(xí)的深入，尤其是學(xué)習(xí)了基因的表達(dá)和基因突變等知識后，教師應(yīng)引領(lǐng)學(xué)生從分子水平詮釋經(jīng)典的顯性和隱性概念。

1 顯、隱關(guān)系的判斷

初學(xué)者用“顯性基因能掩蓋隱性基因的作用”解釋雜合個體Aa 的性狀表現(xiàn)，雖淺顯易懂，但若理解不到位很容易出現(xiàn)誤區(qū)。

誤區(qū)1：A基因的表達(dá)產(chǎn)物阻礙了a基因的表達(dá)，從而掩蓋了a基因的作用。

分析：事實(shí)上，等位基因在細(xì)胞中是各自獨(dú)立表達(dá)的，不存在某個基因的產(chǎn)物影響其等位基因表達(dá)的現(xiàn)象。A與a基因的核苷酸序列不同，導(dǎo)致其表達(dá)產(chǎn)物不同，進(jìn)而導(dǎo)致性狀不同。例如，D基因可控制豌豆高莖性狀,其表達(dá)產(chǎn)物赤霉素3-氧化酶能催化有活性的赤霉素生成,促進(jìn)植株生長。若D基因突變成d，一個堿基對的替換（G／C→A／T）將使赤霉素3-氧化酶的第229 位丙氨酸被替換為蘇氨酸，酶活性極大降低。該案例中，D和d有各自的表達(dá)產(chǎn)物。dd個體的2 個d基因表達(dá)的酶活性都太低，Dd雜合子中1 個D基因表達(dá)的高活性的酶足以維持高莖性狀，即1 個D能“獨(dú)擋一面”?？梢?，雜合子即使只產(chǎn)生純合子一半量的有功能的酶，也能維持相應(yīng)的表型［1］。其原因是酶并不作為反應(yīng)物被消耗，而作為催化劑高效發(fā)揮作用。在其他案例中，也常表現(xiàn)為A基因表達(dá)正常蛋白質(zhì)；a基因表達(dá)異常蛋白質(zhì)或因序列改變而無法表達(dá)、低表達(dá)［2］。

誤區(qū)2：A基因一定表達(dá)正常產(chǎn)物，a基因一定產(chǎn)物異?；虿槐磉_(dá)，唯此才能實(shí)現(xiàn)“掩蓋”。

分析：基因突變有顯性突變和隱性突變之分。很顯然，若a基因突變?yōu)锳，很可能a基因能表達(dá)正常蛋白質(zhì)，而A基因表達(dá)異常。例如，多指（軸后型）是常染色體顯性遺傳病，其分子基礎(chǔ)是相關(guān)基因13q31-q34重復(fù)，致使其產(chǎn)物增多，導(dǎo)致顯性致病，且Aa個體中的一個A基因所表達(dá)的過多產(chǎn)物足以決定顯性性狀［3］。再如，人飲酒后，乙醇先被轉(zhuǎn)化為乙醛，在乙醛脫氫酶的作用下，乙醛被轉(zhuǎn)化為乙酸。某突變基因合成的失活乙醛脫氫酶將導(dǎo)致乙醛積累，純合突變個體酒后表現(xiàn)為“紅臉”。雜合子雖有正?；虮磉_(dá)少量的有活性的酶，但仍會導(dǎo)致乙醛積累，表現(xiàn)“紅臉”。該案例中，合成失活酶的突變基因反而成了顯性基因A。Aa個體也“紅臉”是因?yàn)橐粋€a基因“孤木難支”，維持不了正常表型。分子遺傳學(xué)的更細(xì)致的解釋是：乙醛脫氫酶基因僅控制一條肽鏈的合成，該酶由4 條相同肽鏈構(gòu)成，4 條肽鏈需全部正常才能構(gòu)成有活性的酶。因此Aa個體生成等量的正常和異常肽鏈后，構(gòu)成有活性的酶的概率僅為1／16，而非1／2。該案例說明,隱性基因可能表達(dá)正常，而顯性基因可能表達(dá)無活性產(chǎn)物。

綜合上述案例可得出，判斷一對基因的顯、隱性關(guān)系不能簡單地從分子水平分析能否表達(dá)正常產(chǎn)物，而應(yīng)關(guān)注雜合子個體的性狀。用一對很好理解的“術(shù)語”描述，就是等位基因之間存在著“單倍劑量足夠（haplosufficiency）”效應(yīng)（指一個等位基因突變之后，另一個等位基因可正常表達(dá)產(chǎn)物，而且足以維持細(xì)胞的正常生理功能）和“單倍劑量不足（haploinsufficiency）” 效應(yīng)（指一個等位基因突變之后，另一個等位基因雖能“正常”表達(dá)其產(chǎn)物，但只有一部分，如正常水平50%的產(chǎn)物，不足以維持細(xì)胞的正常生理功能）。鑒于在顯、隱性關(guān)系判斷時通常涉及基因的劑量效應(yīng)，因此，判斷的原則是：從雜合子的基因表達(dá)產(chǎn)物的最終作用效果分析雜合子的性狀與哪類純合子的性狀相同，對應(yīng)基因即為顯性。等位基因的顯、隱性關(guān)系是由性狀體現(xiàn)的，其實(shí)質(zhì)應(yīng)該是基因表達(dá)產(chǎn)物對性狀產(chǎn)生的影響。

2 典型高考試題分析

回顧近年來的2 道北京高考題，難度大的小題均設(shè)置在了考查考生能否從分子水平準(zhǔn)確理解等位基因的顯、隱性關(guān)系。

2.1 2016年北京高考理綜第30 題（部分）

研究植物激素作用機(jī)制常使用突變體作為實(shí)驗(yàn)材料，通過化學(xué)方法處理萌動的擬南芥種子可獲得大量突變體。

（2）經(jīng)大量研究，探明了野生型擬南芥中乙烯的作用途徑，簡圖如下。

圖1

由圖可知，R 蛋白具有結(jié)合乙烯和調(diào)節(jié)酶T活性2 種功能，乙烯與_______________ 結(jié)合后，酶T 的活性_______________，不能催化E 蛋白磷酸化，導(dǎo)致E 蛋白被剪切，剪切產(chǎn)物進(jìn)入細(xì)胞核，可調(diào)節(jié)乙烯相應(yīng)基因的表達(dá)，植株表現(xiàn)有乙烯生理反應(yīng)。

（3）酶T 活性喪失的純合突變體（1#）在無乙烯的條件下出現(xiàn)_____________（填“有”或“無”）乙烯生理反應(yīng)的表現(xiàn)型，1# 與野生型雜交，在無乙烯的條件下，F(xiàn)1的表現(xiàn)型與野生型相同。請結(jié)合上圖從分子水平解釋F1出現(xiàn)這種表現(xiàn)型的原因：_____________。

（4）R 蛋白上乙烯結(jié)合位點(diǎn)突變的純合體（2#）僅喪失了與乙烯結(jié)合的功能。請判斷在有乙烯的條件下，該突變基因相對于野生型基因的顯、隱性，并結(jié)合乙烯作用途徑陳述理由：_________。

參考答案：（2）R 蛋白被抑制

（3）有雜合子有野生型基因，可產(chǎn)生有活性的酶T，最終阻斷乙烯作用途徑

（4）2# 與野生型雜交，F(xiàn)1中突變基因表達(dá)的R 蛋白不能與乙烯結(jié)合，導(dǎo)致酶T 持續(xù)有活性，阻斷乙烯作用途徑，表現(xiàn)為無乙烯生理反應(yīng)，其表現(xiàn)型與2# 一致，因此突變基因?yàn)轱@性

試題解析：考生在充分獲?。?）圖文信息后，能準(zhǔn)確判斷出（3）中突變體（1#）的表型為突變性狀。依據(jù)顯、隱性關(guān)系的判斷原則，考生由（3）題干中雜交實(shí)驗(yàn)結(jié)果推知，1# 為隱性突變。題目要求從分子水平作出解釋，考生需要明確的是：細(xì)胞膜上E 蛋白數(shù)量有限，雜合子中1 個野生型基因就已經(jīng)能“獨(dú)擋一面”，純合子一半量的有活性的酶T 足以磷酸化所有的E 蛋白，足以保證所有E蛋白不被剪切。（3）中的分析將成為作答（4）的重要依據(jù)。很顯然，（4）中F1雜合子有1 個突變基因，能合成異常的R 蛋白。在有乙烯條件下，異常的R 蛋白能“獨(dú)擋一面”，激活純合子一半量的酶T以保證所有E 蛋白不被剪切，雜合子表現(xiàn)與突變體親本一致的性狀。由顯、隱性關(guān)系判斷的原則可知，該突變?yōu)轱@性突變。本題（3）由雜交實(shí)驗(yàn)結(jié)果推知顯、隱性關(guān)系，設(shè)問引導(dǎo)考生分析分子水平的劑量效應(yīng)問題，再借此判斷（4）新情境下的顯、隱性關(guān)系，并要求考生呈現(xiàn)邏輯思維過程。該題思維能力的考查力度很大，也很好地考查了考生對顯、隱性關(guān)系的分子機(jī)理的深入理解。

2.2 2015年北京高考理綜第30 題（部分）

野生型果蠅的腹部和胸部都有短剛毛，而一只突變果蠅S 的腹部卻生出長剛毛。研究者對果蠅S 的突變進(jìn)行了系列研究。用這2 種果蠅進(jìn)行雜交實(shí)驗(yàn)的結(jié)果見圖。

圖2

（2）實(shí)驗(yàn)2 結(jié)果顯示：與野生型不同的表現(xiàn)型有_____ 種。③基因型為___________，在實(shí)驗(yàn)2后代中該基因型的比例是_________。

（3）根據(jù)果蠅③和果蠅S 基因型的差異，解釋導(dǎo)致前者胸部無剛毛、后者胸部有剛毛的原因：_______________________。

參考答案：（2）2AA1／4

（3）2 個A基因抑制果蠅胸部長出剛毛，只有1 個A基因時無此效應(yīng)

試題解析：分析果蠅腹部長短剛毛性狀得知，顯性突變A基因決定長剛毛。（2）（3）引導(dǎo)考生分析，A／a還能控制胸部剛毛的有無，且A基因在胸部成了隱性基因。具體分析如下：a基因在腹部表達(dá)正常蛋白質(zhì)，A基因的表達(dá)產(chǎn)物使剛毛更長，且一個A基因可“獨(dú)擋一面”。而在胸部，A基因的表達(dá)產(chǎn)物使得胸部無剛毛，且該A基因“孤木難支”，雜合子Aa仍能順利長出剛毛，因此在胸部A為隱性、a為顯性，與腹部正好相反?？梢姡粚Φ任换蛴锌赡茉谕粰C(jī)體的不同部位產(chǎn)生不同的性狀，這一對等位基因的顯、隱性關(guān)系可能發(fā)生改變。該題很好地考查了考生對顯、隱性的相對性及基因的劑量效應(yīng)的深入理解。

3 表觀遺傳修飾下的顯、隱性關(guān)系探討

某些基因的堿基序列不變但其基因表達(dá)和個體表型發(fā)生可遺傳變化的現(xiàn)象，稱為表觀遺傳變異（epigenetic variation）或表觀遺傳修飾（epigenetic modification）。DNA 甲基化是常見的表觀遺傳分子機(jī)制之一。例如，園林花卉柳穿魚的花型有2 種。研究不同花型的植株A 和B 發(fā)現(xiàn)，二者花型決定基因L基因的序列完全相同，但植株A 的L基因正常表達(dá)，植株B 的L基因卻因高度甲基化而不表達(dá)。二者雜交后代F1花型與植株A 一致，F(xiàn)2中少部分植株花型與B 植株一致。該案例中，B 植株的L基因雖然序列未變但因甲基化修飾而類似于隱性l基因，且其控制的花型性狀是可遺傳的［4］。

有意思的是，表觀遺傳修飾對基因表達(dá)的改變并非永久性的，而是一種動態(tài)的改變。

例1，X 染色體失活。1961年，科學(xué)家瑪麗萊昂（M.Lyon）提出，為保證雌、雄個體具有相同的有效基因產(chǎn)物，雌性哺乳動物的2 條X 染色體中的一條會隨機(jī)發(fā)生聚縮而失活（萊昂化，Lyonization）。這一論斷稱為萊昂假說。失活與DNA 的甲基化等表觀遺傳修飾有關(guān)，發(fā)生在胚胎發(fā)育早期（例如，人類發(fā)生在胚胎第16 天，約5 000～6 000個細(xì)胞時），并且一旦發(fā)生會在子細(xì)胞中一直保持。若Xa1基因編碼正常蛋白，Xa2基因編碼缺陷蛋白，Xa1Xa2女性雜合子的基因表達(dá)情況會如何？她是否會患病，即Xa2究竟是顯性致病還是隱性致病基因？這里的分析跟前述的基因劑量效應(yīng)分析相似而又略有不同。上文討論了一個細(xì)胞會同時表達(dá)2 種蛋白，若純合子一半量的正常蛋白足夠，則a2為隱性；反之a(chǎn)2為顯性。而在X 染色體失活案例中，每個細(xì)胞只能隨機(jī)表達(dá)1 種蛋白——正?；蛉毕莸鞍?，某特定器官或個體是嵌合狀態(tài)，即2 類細(xì)胞鑲嵌存在。所以判斷顯、隱性時，要分析的是一群細(xì)胞的代謝總效果，看個體會呈現(xiàn)哪種性狀類型。以紅綠色盲癥為例，視錐細(xì)胞群體中只需要少部分的細(xì)胞表達(dá)正?；騒a1即可維持色覺正常，因此，Xa1Xa2雜合子通常表現(xiàn)正常，Xa2為隱性致病基因。與之相反，Lesch-Nyhan 綜合癥（一種HPRT 酶功能缺陷導(dǎo)致的X 連鎖遺傳?。┬枰罅康捏w細(xì)胞均合成正常蛋白才能表現(xiàn)正常，因此，雜合子Xa1Xa2通常表現(xiàn)為患病，Xa2為顯性致病基因。此外，X 染色體失活還有一個經(jīng)典的例子——玳瑁貓。雄性貓只有黃色和黑色，而雌性貓還會有第3 種黃黑相間的玳瑁色，這正是因?yàn)榇菩载埫げ煌课坏募?xì)胞內(nèi)X 染色體的失活是隨機(jī)的。該案例中無法討論Xa1和Xa2的顯、隱性關(guān)系，它更加類似于共顯性。

例2，基因組印記。真核生物的某些基因的表達(dá)與否取決于其來自父本還是母本，該現(xiàn)象被稱為基因組印記（genomic imprinting）。分析一個案例：小鼠7 號染色體上的IGF2基因能影響個體發(fā)育。將某雜合突變小鼠（I+I-）與野生型小鼠（I+I+）進(jìn)行雜交實(shí)驗(yàn)，并用DNA 分子雜交技術(shù)明確個體基因型。結(jié)果如下圖：

圖3

分析系譜圖，雜合子時而發(fā)育異常，時而發(fā)育正常。研究發(fā)現(xiàn)，來自母方的I基因會因高度甲基化而不表達(dá)。因此，F(xiàn)1代和F2代雜合子僅表達(dá)來自父方的I-基因，發(fā)育延緩。而當(dāng)F2中甲個體產(chǎn)生卵細(xì)胞時I基因會甲基化，其后代雜合子（包括F3中乙個體）雖獲得母方I-基因但僅表達(dá)來自父方的I+基因，發(fā)育正常。與此不同的是，乙個體在產(chǎn)精子時I基因會重新去甲基化而解除表達(dá)抑制，雖然乙個體發(fā)育正常但其F4雜合子后代會因獲得了乙傳來的去甲基化I-而發(fā)育延緩?？傊炒鷤€體從雙親獲得的基因修飾情況決定了其表型。無論其表型如何，在它產(chǎn)配子時，都會發(fā)生新一輪的甲基化（雌性）或去甲基化（雄性），使其后代的表型完全取決于雄配子傳來的基因類型。

有意思的是，該案例中，無法通過有性生殖獲得的I+I-雜合子表型以確定2 個基因的顯、隱性關(guān)系。除非能讓來自母方的I基因也去甲基化，在后代體細(xì)胞中進(jìn)行應(yīng)有的表達(dá)，在2 種蛋白的較量中，看誰能“勝出”。當(dāng)然，既然自然界沒有這樣的個體，也沒必要去討論，I+、I-不存在顯、隱性關(guān)系。誰來自于父方，誰對應(yīng)的性狀就能體現(xiàn)。

4 結(jié)語

孟德爾遺傳學(xué)在個體水平根據(jù)表型宏觀地定義了顯性和隱性。只有在分子水平準(zhǔn)確分析基因的表達(dá)產(chǎn)物及其功能發(fā)揮情況才能了解基因顯性和隱性的本質(zhì)。簡而言之，在雜合子中，某個等位基因在分子水平上“發(fā)揮了作用”，其遺傳效應(yīng)得以最終體現(xiàn)，該基因即為顯性；而另一個相應(yīng)基因“未發(fā)揮作用”，即為隱性。當(dāng)然，顯、隱性關(guān)系也可能會發(fā)生改變，有時等位基因間也不一定存在顯、隱性關(guān)系。教學(xué)中，教師應(yīng)努力引導(dǎo)學(xué)生將基因的結(jié)構(gòu)、突變、表達(dá)及表達(dá)調(diào)控等知識和前面學(xué)過的等位基因的顯、隱性關(guān)系相聯(lián)系，由表及里、由淺入深地分析推理，搭建宏觀與微觀的橋梁。這樣將更加有利于學(xué)生理解基因的功能和基因如何決定性狀。