嗜酸性肉芽腫性多血管炎病例1例報道

楊 翔，袁永平，陳懿建

(贛南醫(yī)學院 1.2018級碩士研究生；2.第一附屬醫(yī)院血液科，江西 贛州 341000)

1 病例資料

患者,男，76歲，農(nóng)民，因“胸悶、氣緊1月余”于2018年12月14日入院?；颊咭?月前無明顯誘因出現(xiàn)胸悶、氣緊，活動后氣緊加重，伴咳嗽、咳痰，夜間與清晨為甚，痰為白色，量不多，伴有盜汗，以晨間為主，無咯血，無發(fā)熱，無頭痛、頭暈，無惡心、嘔吐，曾在當?shù)厝嗣襻t(yī)院就診，行胸部CT提示：①右上肺葉不規(guī)則組織密度影，考慮右上肺葉CA伴周圍感染，雙肺淋巴及血液轉(zhuǎn)移；②慢性支氣管炎伴肺氣腫，左下肺葉肺大泡；③雙側(cè)胸腔少量積液?？紤]為：①肺部感染；②雙肺惡性腫瘤；③慢性支氣管炎伴肺氣腫；④心功能不全；⑤上消化道出血。予左氧氟沙星、頭孢米諾抗感染，止咳化痰等對癥支持治療后轉(zhuǎn)入我院。體格檢查：體溫：36.7 ℃，脈搏：81次/分，呼吸：20次/分，血壓：130/85 mmHg。左下腹股溝區(qū)淋巴結(jié)可觸及腫大，約1.5 cm×1.5 cm，活動尚可，無觸痛，其余淋巴結(jié)未觸及腫大。兩肺呼吸音粗，可聞及少量干濕性啰音。心率81次/分，律齊，心音正常，心臟各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹部平坦，腹肌軟，下腹部輕壓痛，無反跳痛，未觸及腹部包塊，肝脾肋下未觸及，移動性濁音陰性，腸鳴音正常。腎區(qū)位置無叩痛。

入院后輔助檢查：12月14日血分析：白細胞7.5×109·L-1，紅細胞5.12×1012·L-1，中性細胞比率50.5%，血紅蛋白143 g·L-1，血小板370×109·L-1，嗜酸性粒細胞計數(shù)1.15×109·L-1，嗜酸性粒細胞比率15.3%；腫瘤相關(guān)抗原CA125 36.81 U·mL-1，非小細胞肺癌相關(guān)抗原 13.98 ng·mL-1，神經(jīng)元特異性烯醇化酶 19.8 ng·mL-1，胃泌素釋放肽前體 54.63 pg·mL-1；肝功能：總蛋白 61.6 g·L-1，白蛋白34.1 g·L-1，總膽固醇3.72 mmol·L-1；凝血功能、腎功能、電解質(zhì)、肌紅蛋白、肌鈣蛋白、NT-proBNP、血清總lgE、血沉、尿常規(guī)、大便常規(guī)、風濕免疫抗體等未見異常。增強胸部CT示：①右肺門占位，考慮中央型肺CA并雙肺彌漫性轉(zhuǎn)移，雙肺癌性淋巴管炎，縱隔、雙肺門及雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大；右側(cè)腎上腺增粗，考慮轉(zhuǎn)移瘤可能；②雙側(cè)胸膜增厚；③左側(cè)膈下軟組織密度，考慮副脾可能。腹部彩超：①右腎鈣乳癥；②前列腺增大、前列腺鈣化聲像；③肝臟、膽囊、胰腺、脾臟、左腎、膀胱聲像未見明顯異常；④雙側(cè)輸尿管上下段未見擴張。心臟彩超：①三尖瓣反流(輕度)；②左室舒張功能減退，收縮功能正常范圍。頭顱MR：①腦白質(zhì)缺血(Fazekas 1級)；必要時請結(jié)合增強掃描；②輕度鼻竇炎；右側(cè)上頜竇粘膜下囊腫；頭顱CT：①雙側(cè)上頜竇少許炎癥；②左側(cè)下鼻甲稍肥大。頸部淋巴結(jié)：①雙側(cè)頸部淋巴結(jié)可見；②雙側(cè)鎖骨下、腋窩淋巴結(jié)腫大淺表+腹股溝淋巴結(jié)：雙側(cè)腹股溝區(qū)可探及范圍未見明確占位。肺功能：呼出氣一氧化氮測定提示NO均值為121 ppd,支氣管舒張試驗陰性，中度阻塞性通氣功能障礙，彌散功能正常。全身骨掃描未見異常。肺穿刺活檢病理：我院病理(S1807825)：右肺送檢肺組織見纖維化、淋巴、單核及嗜酸性細胞浸潤，符合炎性增生性病變。骨髓細胞學檢查示：①骨髓嗜酸細胞增多；②中性粒細胞比值增高。電子支氣管鏡檢查：左下葉及各段支氣管管腔通暢，黏膜明顯充血肥厚，可見黏膜皺襞，左下葉基底段可見大量黃膿痰涌出。病原學檢查：一般細菌涂片革蘭陰性桿菌(±)，結(jié)核涂片、細菌培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)未見異常。骨髓穿刺外送基因檢查：cANCA(-)，pANCA(-)，抗MPO抗體lgG(-),抗PR3抗體lgG(-)，抗GBM抗體lgG(-)。

結(jié)合患者既往病史、實驗室檢查及胸部CT，初步考慮為肺惡性腫瘤，12月14日入院后予以潢芐西林抗感染、氨溴索化痰等對癥治療，并完善全身骨顯像、肺穿刺活檢及頭顱增強CT等檢查，17日患者咳嗽明顯，夜間加重伴輕微喘息，予以加用孟魯司特10 mg qd止咳、氯雷他定8.8 mg qd抗炎、布地奈德+硫酸特布他林霧化平喘對癥治療，19日患者肺功能檢查提示中度阻塞性通氣功能障礙，彌散功能正常，考慮存在氣道高發(fā)應性炎癥，予以加用潑尼松10 mg tid口服抗炎平喘，20日患者肺穿刺活檢提示肺病灶處嗜酸性細胞浸潤，呈炎性增生性病變，結(jié)合其血分析示嗜酸性粒細胞計數(shù)及比率升高，哮喘樣癥狀及輕度鼻竇炎，考慮為嗜酸性肉芽腫性多血管炎，肺部影像學檢查不除外真菌感染，予以停用潢芐西林抗感染治療，換為伏立康唑抗真菌診斷性治療，繼續(xù)予以口服潑尼松10 mg tid抗炎、布地奈德+硫酸特布他林霧化平喘、孟魯司特止咳等對癥治療，25日患者完善骨髓活檢提示骨髓嗜酸性細胞增多，未見原始細胞，復查胸部CT提示病灶較前縮小、減少(見圖1)，血分析示嗜酸性粒細胞計數(shù)0.05×109·L-1，嗜酸性粒細胞比率0.7%，嗜酸性粒細胞計數(shù)及比率較前明顯下降，考慮治療有效，予以加用環(huán)磷酰胺50 mg bid，停用伏立康唑，29日患者咳嗽氣喘癥狀明顯好轉(zhuǎn)，予以強的松10 mg tid、環(huán)磷酰胺50 mg bid出院帶藥。

圖1 治療前后胸部CT

2 討 論

嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)是一種可累及全身多系統(tǒng)多器官的、少見的自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為外周血及組織中嗜酸粒細胞增多、浸潤及中小血管的壞死性肉芽腫性炎癥，屬于抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)相關(guān)性系統(tǒng)性血管炎。可累及鼻竇、肺部、腎臟、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、胃腸道等多個臟器，其中最早且最易累及呼吸道和肺部，絕大多數(shù)首發(fā)癥狀為喘息樣發(fā)作和鼻-鼻竇炎首診于呼吸科，該病例即疑似肺惡性腫瘤伴肺部感染就診我院呼吸內(nèi)科?；颊咭蛐貝?、氣緊發(fā)作入院，入院后血分析提示血嗜酸性粒細胞比率15.3%，頭顱MR示輕度鼻竇炎，肺組織活檢見纖維化、淋巴、單核及嗜酸性細胞浸潤，胸部CT見肺部彌漫性浸潤。根據(jù)1990年美國風濕病學會提出的分類標準，我國EGPA診治規(guī)范多學科專家共識為[1]：(1)哮喘樣癥狀(或喘息發(fā)作);(2)嗜酸粒細胞增多(≥10%或絕對值≥1.5×109·L-1);(3)單發(fā)或多發(fā)性神經(jīng)病;(4)非固定性肺浸潤;(5)鼻竇炎;(6)血管外嗜酸性粒細胞浸潤，符合4條或以上者可診斷為EGPA。根據(jù)上述診斷標準該患者可確診為EGPA。肺部受累是EGPA常見的影像學表現(xiàn)，多見雙肺磨玻璃密度影、斑片實變影、小葉中心結(jié)節(jié)或肺小結(jié)節(jié)，支氣管壁增厚或管腔擴張、小葉間隔增厚等，肺外病變常見胸膜或心包增厚，縱膈、肺門淋巴結(jié)腫大，心肌炎、心包炎或胸腔積液等[2]，其缺乏特異性常誤診為肺炎、肺結(jié)核、肺惡性腫瘤等，起初入院后根據(jù)患者影像學檢查考慮為肺惡性腫瘤伴肺部感染，予以抗感染治療后無效，后行肺穿刺活檢見嗜酸性粒細胞浸潤，結(jié)合其他相關(guān)臨床表現(xiàn)確診為EGPA，提示臨床醫(yī)生對于難治性肺部感染可行活檢明確病理學檢查。EGPA自然病程可分為前驅(qū)期、組織嗜酸性粒細胞浸潤期及血管炎期，但并非所有患者均會經(jīng)歷3個分期，且分期沒有明顯的界限，可同時出現(xiàn)喘息、組織嗜酸性粒細胞浸潤和血管炎的表現(xiàn)。EGPA發(fā)病機制為ANCA介導的血管壁損傷和嗜酸性粒細胞浸潤，有學者提出[3]，可依據(jù)患者是否ANCA陽性，分為血管炎型和非血管炎型2種亞型:ANCA陽性者為血管炎型，ANCA誘導中性粒細胞激活、脫顆粒，導致血管內(nèi)皮細胞損傷，且B淋巴細胞凋亡，使疾病反復發(fā)作，臨床上多表現(xiàn)為小血管炎的特點，以腎臟受累為主，出現(xiàn)紫癜、肺泡出血、周圍神經(jīng)病變及耳鼻喉受累發(fā)生率高，且發(fā)熱、RF陽性率、ESR平均值均高于ANCA陰性者;ANCA 陰性者為非血管炎型，嗜酸粒細胞在外周及病變區(qū)聚集，激活后釋放大量嗜酸顆粒蛋白，各種細胞因子及毒素直接或間接可導致組織損傷，臨床上以肺實質(zhì)、心肌炎、心包炎等發(fā)生率高[4-5]。ANCA是EGPA重要的標志物，分為胞質(zhì)型c-ANCA和核周型p-ANCA，且以p-ANCA/MPO為主，但陽性率僅為30%～40%[6]，故ANCA陰性者不能排除EGPA可能性。該患者ANCA陰性，以肺部組織浸潤、肺通氣功能下降及心功能不全為主，暫未見腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)損害，符合臨床分型。

EGPA患者確診后應對其進行預后分組，以期更好的指導臨床治療。目前評估預后的標準主要參考法國血管炎研究組織制定的5因素評分(FFS)[7]：(1)年齡大于65歲;(2)心臟受累;(3)胃腸道受累; (4)腎功能不全(血肌酐>150 μmol·L-1);(5)缺乏耳鼻喉部受累的證據(jù)。每項計1分，分數(shù)越高，預后越差。FFS=0分，可單用糖皮質(zhì)激素治療，緩解率可達90%，但35%的患者因激素減量而復發(fā)，需要加用免疫抑制劑治療[4]；FFS≥1分，首選激素和免疫抑制劑聯(lián)合治療。該患者年齡76歲，臨床上有心功能不全、鼻竇炎，F(xiàn)FS為2分，根據(jù)FFS評分予強的松+環(huán)磷酰胺誘導緩解治療，其高齡預后差，院外隨診示出院后2周后因心衰再次入院治療，且嗜酸性粒細胞再次增高，提示激素敏感性差。對于激素及免疫抑制劑反應性差的患者，可考慮加用靶向藥物，如IL-5體拮抗劑美泊利單抗可有效降低外周血嗜酸粒細胞的同時顯著降低激素治療劑量[8]；利妥昔單抗對ANCA 陽性、有腎臟受累或難治性病例可適用[9]。對于急性并發(fā)癥如急進性腎小球腎炎、周圍神經(jīng)病、肺泡出血的患者可用血漿置換作為輔助治療[10]；而對于常規(guī)治療無效者，可選擇大劑量丙種球蛋白靜脈注射，尤其是伴有神經(jīng)、心肌受累的患者[11]。

EGPA可累及全身多系統(tǒng)多器官，臨床表現(xiàn)復雜多樣，不同癥狀在疾病不同時期可單獨或重疊出現(xiàn)，對于有喘息樣癥狀、鼻竇炎、多系統(tǒng)器官受累表現(xiàn)，外周血嗜酸性粒細胞比例增高10%，肺部影像學異常者需高度懷疑EGPA，可行病理活檢見組織嗜酸性粒細胞浸潤和(或)血管外肉芽腫形成明確診斷。EGPA對激素及免疫抑制劑治療敏感，根據(jù)FFS評分調(diào)整治療強度，早期診斷、早期治療不僅可減輕病情，還可逆轉(zhuǎn)重要臟器損害，改善患者預后。