骨科可降解鎂合金生物材料的研究進展*

周盟 黃藝聰 康斌**

（1.骨科生物材料國家地方聯(lián)合工程研究中心，廣東深圳 518036；2.北京大學深圳醫(yī)院骨關節(jié)科，廣東深圳 518036）

早在19 世紀初，鎂金屬作為骨科內(nèi)植物材料用于人體治療，有學者將鎂金屬線用于術中的結扎止血[1]。后因為鎂金屬機械性能與人體皮質(zhì)骨相似（表1），又有多例報道使用鎂合金內(nèi)植物治療骨折，但因降解速度過快以及產(chǎn)生無法處理的氣腔而導致治療失敗的比例較高[2]，鎂合金材料作為骨科植入物的應用隨之減少。

進入21 世紀后隨著材料生產(chǎn)工藝的不斷提高，將鎂進行合金化處理后，其機械性能、抗腐蝕性能等得到提高[3]，且生物安全性未受影響，鎂合金因此再次成為骨科領域研究熱點之一。鎂降解釋放的Mg2+參與生物體內(nèi)多種新陳代謝，包括調(diào)節(jié)骨代謝活動，誘導新骨生成。大量研究證明Mg2+能夠通過多個信號通路影響骨代謝。多項人體外細胞實驗、動物體內(nèi)實驗和一些臨床試驗證明鎂合金具有骨科內(nèi)植物材料所需的特性，有望成為一種骨科特色應用的新型材料。

1 鎂的合金化

鎂的合金化是在鎂金屬中加入其他金屬元素構成合金，通過調(diào)整不同元素的含量或者添加不同元素，優(yōu)化鎂材料的性能。鎂在合金化后抗腐蝕性、機械強度得到了明顯提高（表2），同時具有較好的生物安全性。目前最常用的合金化元素是鋅（Zn）、鋯（Zr）、鈣（Ca）、鍶（Sr）、鋁（Al）等。以下就添加不同金屬得到的二元、三元及多元鎂合金材料的研究進展進行闡述。

1.1 二元鎂合金

1.1.1 鎂-鋅二元合金：鋅是人體必需微量元素之一，在人體生長發(fā)育過程中起著極其重要的作用。鎂-鋅合金比純鎂具有更好的機械強度[4]和耐腐蝕性[5]。鋅使鎂-鋅合金屈服強度（抵抗外力使之變形的強度）增加，研究表明當鋅含量為6wt%（鋅占總重量的6%）時屈服強度最大，含量為4wt%時終極抗拉強度和延展性最佳[6]。鎂-鋅二元合金比純鎂抗腐蝕性強，將三種鎂-鋅合金（Mg-1Zn、Mg-5Zn 和Mg-7Zn）和純鎂在模擬體液（simulated body fluid,SBF）中浸泡后觀察溶液pH值變化，三種鎂-鋅合金溶液pH值改變均小于純鎂，其中Mg-5Zn合金pH變化最小[7]。在電化學測試和腐蝕形貌觀察的基礎上，發(fā)現(xiàn)隨著鋅含量的增加，鎂-鋅合金的耐蝕性大約成拋物線變化，鋅含量在2～3wt%范圍耐蝕性最佳，高于或低于此范圍后，可觀察到MgxZny二元共晶化合物（兩種金屬離子通過金屬鍵按一定比例相形成晶體化合物，x、y分別為鎂離子、鋅離子數(shù)量）生成增多，產(chǎn)生“微陰極”效應，導致合金降解速度加快[8]。在鎂中加入鋅可以提高鐵、鎳、鈷等雜質(zhì)的含量限度，有效降低合金電偶腐蝕的可能性，增強抗腐蝕性[9]。多項動物實驗證實鎂-鋅合金具有良好的生物相容性（表3），將鎂-鋅（5.62wt%鋅）棒植入兔子股骨后，對心肝腎脾等器官進行檢測，未發(fā)現(xiàn)合金對這些器官有任何毒性[10]。

表1 正常骨組織與純鎂的機械性能

表2 部分鎂合金植入物的機械性能

1.1.2 鎂-鋯二元合金：鋯是鎂合金化中最常用的晶粒（組成多晶體的外形不規(guī)則的小晶體，直徑通常在0.015～0.25 mm）細化劑，在鎂中加入鋯可使等軸晶系（對稱性最強晶系，如立方體、四面體、八面體等）細化，使合金具有更好的抗腐蝕性和機械強度。鎂-鋯合金的耐腐蝕性增強是由于在表面形成鋯、鎂的氫氧化合物[11]。Mg-1Zr 在所有二元鎂-鋯合金中具有最高的應力強度和延展性。分別在SBF 溶液和平衡鹽（Hank）溶液中浸泡300 h后，Mg-1Zr氫氣產(chǎn)生量均明顯低于純鎂。同樣，浸泡在DMEM（Dulbecco's modified eagle medium，伯克改良伊格爾培養(yǎng)基）中，Mg-1Zr 的pH 變化（8.58±0.05）比純鎂（9.18±0.14）更小[12]。鋯使鎂-鋯合金晶粒細化，提高了延展性和耐腐蝕性。鎂-鋯合金中當鋯含量達到3.8wt%時可使晶粒尺寸減小，當超過該含量限度時會產(chǎn)生純鋯顆粒，從而影響合金性能[13]。

1.1.3 鎂-鈣二元合金：鈣是組成人體骨骼最重要的礦物質(zhì)之一，因此鎂-鈣合金的生物相容性好，具有非常好的骨科應用前景。鈣同樣可細化鎂的晶粒從而提高合金的機械性能[4,19]。鈣含量0.6wt%時合金具有最佳的抗彎和抗壓強度[14]。當鈣處于較低含量時（0～4wt%），鎂-鈣合金抗拉強度較純鎂增加，抗腐蝕性增強[15]。鎂-鈣合金的耐腐蝕性在鈣含量0.6wt%時最佳，進一步增加鈣含量反而降低了鎂-鈣合金在SBF中的極化電阻（電流通過電解質(zhì)溶液和電極表面的某種類型的膜時產(chǎn)生的歐姆電位降），增加Mg2Ca 二元共晶體積，從而使原電池反應增強，并最終降低抗腐蝕性[4]。評估降解性能的另一個重要指標是電解液pH 變化，鎂降解產(chǎn)生Mg（OH）2使溶液pH 增高，因此溶液pH 增高程度越大，合金降解程度越高。將5種鎂-鈣合金浸泡在SBF 中發(fā)現(xiàn)鈣含量最低的Mg-0.5Ca 合金pH 改變最小，鈣含量最高的Mg-10Ca 的pH改變最大[1]。目前有多項關于鎂-鈣合金的體內(nèi)研究，Makkar 等[16]通過SEM、EDX 和XRD 觀察鎂-鈣合金在兔子體內(nèi)降解變化，發(fā)現(xiàn)Mg-0.5Ca 具有良好的生物相容性，并具有增強的骨形成，Mg-5.0Ca合金具有更高的初始腐蝕速率，更快的降解速度和更長的發(fā)炎時間。Erdmann 等[17]將Mg-0.8Ca 螺釘植入兔脛骨，評估其機械性能和降解性能，采用316L 不銹鋼螺釘作為對照。術后3 周兩組均見新生骨組織。在降解方面，Mg-0.8Ca 螺釘在2 周后有輕度降解，4～8周觀察到降解明顯加快，盡管Mg-0.8Ca 螺釘在2～4周的抗拉強度與不降解的316L 螺釘相當，但4～8 周其抗拉強度明顯下降（表3）。表明期間Mg-0.8Ca 合金在體內(nèi)降解速度過快，導致其機械強度早期下降。鎂、鈣均為人體正常攝入元素，因此鎂-鈣合金具有自然生物相容性。目前實驗未發(fā)現(xiàn)鎂-鈣合金植入物在動物體內(nèi)產(chǎn)生任何毒性或不良反應[18]。將鎂-鈣合金植入兔體內(nèi)觀察8 周，具有良好的生物相容性[19]。

1.1.4 鎂-鍶二元合金：鍶是人體內(nèi)重要微量元素之一，其中99%儲存在骨骼內(nèi)。與鎂、鈣相似，鍶與骨的形成密切相關，并可以調(diào)節(jié)骨髓間充質(zhì)干細胞向成骨細胞分化[20]。鍶的加入可以提高鎂-鍶合金的抗壓強度、生物相容性[13]。鎂與鍶的合金化過程中其微觀結構發(fā)生基于α-Mg和Mg17Sr2兩相的晶粒細化（金屬鑄錠過程中使金屬截面上具有均勻、細小的等軸晶），使合金的機械強度增加，鎂中鍶含量增加也導致第二相析出物的形成和晶粒細化[11]。鍶含量為2wt%的鎂合金抗拉和曲屈強度最佳，另一方面，在與鍶合金化后鎂的延展性降低[21]。加入鍶后，合金的耐腐蝕性提高，當鍶含量在1.5～2wt%時耐腐蝕性最佳。鍶含量超過2%時，Mg17Sr2二元相形成增多，原電池腐蝕增強，降低了合金抗腐蝕性[22]。體外研究表明鍶含量增加到2wt%時，鎂-鍶合金在Hank 溶液中的耐腐蝕性增加[23]。鍶含量小于1.5wt%的鎂-鍶合金在SBF 中降解速率低于純鎂，腐蝕速率最慢的為含0.5wt%鍶的合金[21]。鍶不僅有自然生物相容性，同時有生物活性。Mg-0.5Sr 合金與Mg 63 細胞在DMEM中共培養(yǎng)，合金對細胞無毒副作用[17]。動物實驗也證實了鎂-鍶合金的自發(fā)降解性和良好的生物相容性，Gu 等將Mg-2Sr 合金棒植入小鼠股骨，4 周后Mg-2Sr合金棒有降解跡象，新生骨密度明顯高于空白對照組。盡管合金棒有局部的表面腐蝕，但基本保持了完整形態(tài)。新形成的骨與合金表面接觸良好[14]。相似的研究，Dong等將Mg-1.5Sr合金植入兔體內(nèi)，植入8周后的結果證明鎂-鍶合金生物相容性好（表3），具有作為骨科植入材料的潛力[24]。目前研究都限于4～8周較短期的生物安全性評估，還需要更多體內(nèi)實驗評估其長期生物安全性。

表3 不同鎂合金在實驗動物體內(nèi)成骨及降解情況

1.1.5 鎂-鋁合金：將鋁加入鎂中可以促進合金固溶強化（純金屬經(jīng)過適當?shù)暮辖鸹螅瑥姸?、硬度提高的現(xiàn)象）及時效硬化過程，提高鎂-鋁合金的機械強度和耐腐蝕性，同時也表現(xiàn)出很好的可鑄造性[25]。鎂-鋁合金中鋁最佳含量在2～9wt%，在此范圍內(nèi)，隨著鋁的含量增加鎂-鋁合金的腐蝕速率會逐漸減緩[26]，原因之一是合金表面形成不溶的Al2O3，起到保護作用。Miura等將Mg-1Al合金模型分別植入小鼠頭部、背部、股骨干內(nèi)4周，在頭部中被腐蝕最快，在背部中部被腐蝕，而在股骨中腐蝕最慢，考慮是頭部手術傷口未成熟的肉芽組織覆蓋較其他部位厚，提供大量新生血管所致，但在組織學觀察下都具有良好的生物相容性[27]。相比純鎂，鎂-鋁合金在SBF溶液、磷酸鹽緩沖液（phosphate buffer solution,PBS）和NaCl溶液中抗腐蝕性增強[28]。鎂-鋁合金抗腐蝕的另一個重要因素是含有雜質(zhì)元素（Fe、Ni、Cu），當雜質(zhì)元素的含量保持在一定限度內(nèi)，可以避免形成原電池反應。若雜質(zhì)元素超過其含量限度，可在合金內(nèi)部構成原電池的陰極，產(chǎn)生原電池反應，導致合金局部腐蝕，加快降解[29]。例如鐵含量高于容限時，腐蝕速率會迅速增加，然而隨著合金中鋁含量的增加，其耐蝕性下降的趨勢會得到一定的扼制，但不能得到逆轉[30]。

1.1.6 鎂-銅合金：銅金屬具有一定抗菌性能，但其與Mg制備成合金，易出現(xiàn)電偶腐蝕，隨著Cu的加入，合金的腐蝕速率顯著增加。但隨著工藝技術的提高，Yan 等制備出Cu 含量在0.1～0.3wt%范圍內(nèi)的Mg-Cu合金。發(fā)現(xiàn)Mg-0.1Cu合金具有最佳的耐蝕性能和良好的抗菌活性，Mg-Cu 合金可以促進成骨、血管生成，并有望用于骨髓炎的治療，成為抗菌生物降解植入材料。Mg-0.1Cu 合金具有較慢的降解速度，但49.5 mm/年的腐蝕速率仍然過快，不能應用于骨科臨床中，如何控制降解速率仍是Mg-Cu 合金面臨的主要困難[31]。

1.2 三元鎂合金

有學者以羥基磷灰石（hydroxyapatite,HA）作為對照，對ZK30（Mg-Zn-Zr）合金的生物相容性進行評估，發(fā)現(xiàn)ZK30具有更高的生物相容性，并能促進細胞增殖[32]。使用4 種Mg-4Zn-xSr 合金（4wt%鋅和含量分別為0.15、0.5、1.0和1.5wt%的鍶）作用于人類胚胎干細胞評估其生物相容性，4種三元合金均比純鎂具有更好的促細胞活性，促細胞活性最強的是鍶含量為0.15wt%的Mg-4Zn-0.15Sr 合金[33]。將Mg-Zn-Ca合金與脂肪來源間充質(zhì)干細胞在DMEM中共培養(yǎng)24 h，干細胞生存能力比在無Mg-Zn-Ca 合金的DMEM中要高[26]。在鎂-鋅合金中加入其他元素形成三元合金，可進一步改善鎂-鋅合金的性能。在Mg-4Zn 合金中添加鈣，當鈣含量在0.2～0.5wt%范圍內(nèi)，極限抗拉強度和延展性最佳，鈣含量0.2wt%時合金在Hank溶液中生成H2最少，耐腐蝕性最高[23]。Zhang 等將不含涂層的Mg-Zn-Ca 合金（鋅含量2.5～3.0wt%，鈣含量0.5～1.5wt%）植入兔子尺骨缺損模型中，雖然有促骨效應，但是合金在植入的12周后幾乎完全降解，降解速度過快不能給骨再生提供合理的機械性能支持，因此考慮通過增加表面涂層控制鎂合金的降解速度[34]。同樣，Mg-Zn合金加入一定重量的鍶也可以改善耐腐蝕性。比較三種Mg-Zn-Sr 合金（鍶含量分別為0.5、1.0和1.5wt%），含0.15wt%鍶的Mg-Zn-Sr合金在SBF 溶液中質(zhì)量損失最少。ZSr41 合金（一種Mg-Zn-Sr 合金）的機械性能，如硬度、極限抗拉強度和延展性與時效處理（合金經(jīng)過固溶處理，從高溫淬火或經(jīng)過一定程度的冷加工變形后，在較高的溫度或室溫放置爆出其形狀、尺寸，性能隨時間而變化的熱處理工藝）有關，175℃條件下時效處理時間8 h 時上述性質(zhì)最佳，若時效時間延長上述性能反而下降[35]。在Mg-4Zn 合金當中添加Nd(釹)量為1.0wt%時，二次枝晶間距降低至10～20 μm，屈服強度和延伸率達最高值，分別是195.7 MPa 和6.8%[36]。體內(nèi)實驗證明三元鎂合金具有良好的成骨特性，Bian等將Mg-1.8Zn-0.2Gd 鋼釘植入鼠股骨內(nèi)，2 個月后合金外形依然保持完好，6個月后合金才基本完全降解[41]，整個降解過程均觀察到良好的成骨效應。盧燕勤等將含Ca-P 涂層ZK60（Mg-5.5Zn-0.45Zr）合金植入大鼠股骨缺損模型中，8 周后可見明顯成骨反應，組織沒有填滿缺損區(qū)域[38]（表3）。

與純鎂相比，鎂-鋅合金（鋅含量2～5wt%）極限抗壓強度明顯增強，Mg-Zr-Sr 合金（鋅含量2～5wt%，鍶含量2～5wt%）極限抗壓強度隨鍶含量增加而下降。Mg-Zr-Sr 合金的耐蝕性隨晶粒尺寸的減小而降低，因為隨著鍶含量的增加，合金晶界的寬度和粗糙度增加[39]。Cipriano 等將ZSr41-Mg 合金髓內(nèi)釘植入大鼠脛骨內(nèi)，通過CT 掃描3D 重建觀察植入髓內(nèi)釘變化，在28天前均勻降解，但其后開始失去結構完整性并降解成更小的節(jié)段[40]。另外有學者將不同含量Mg-Zr-Sr合金植入兔子股骨內(nèi)，3個月后Mg-1Zr-2Sr組和Mg-2Zr-5Sr 組骨密度和骨礦物質(zhì)含量均高于Mg-5Zr組（表3）。同時發(fā)現(xiàn)Mg-5Z組和Mg-2Zr-5Sr組新生骨與合金表面接觸欠佳。Mg-1Zr-2Sr新生骨與合金表面融合良好?？傮w來說Mg-1Zr-2Sr合金降解速率和機械性能以及生物相容性最好[38]。

在鎂-鋁合金中加入其他元素，如鈣、鋅、錳（Mn）、稀土元素（rare earth elements,REEs）等可以改善性能。將鈣加入AZ91（Mg-Al）合金中可以細化β相的微觀結構并使其熱穩(wěn)定性增加，提高屈服強度（抗變形應力）和蠕變強度（固體材料在保持應力不變的條件下，應變隨時間延長而增加的現(xiàn)象）。把鈣和鑭系元素（鑭：La，鈰：Ce）一起加入AZ91 合金，可提高屈服強度和蠕變強度[41]。在鎂-鋁合金中加入鋅可提高耐腐蝕性，加入硅（Si）在高溫下增加了蠕變強度和抗張力強度[42]。Mg-Si-Sr合金中，降解速率的加快與鍶相含量和金屬間化合物MgSi、MgSiSr 和Mg?SiSr粗大顆粒的存在有關[43]。

1.3 多元合金

Hendrik 等將MgYREZr（WE43）合金制備成接骨板模型，在體外分別與人成骨細胞、成纖維細胞和骨肉瘤細胞孵育，與傳統(tǒng)鈦合金相比，有明顯促細胞生成效果，表現(xiàn)出良好的生物相容性，但增殖率呈時間依賴性降低，尤其是成纖維細胞組[44]。另有學者將Mg-0.96Zn-0.21Zr-0.3REEs棒植入兔子脛骨，在術后第12 周未觀察到合金降解，在第36、53 周分別降解約58%和85%，雖然觀察到骨組織生成效果好，但新生骨密度和孔隙率相對于正常骨差，因此不建議繼續(xù)使用它進行生物醫(yī)學實驗[33]。多種元素加入鎂合金中，同時需要注意生物安全性，孔祥東等在新西蘭兔子腹腔中植入AZ31 鎂合金，在長達24 周的觀察中，兔子的抽血檢查未見金屬元素指標異常，組織標本未見有害物質(zhì)集聚[45]（表3）。在Mg-Zr-Sr 合金中加入適量的稀土元素能改善抗腐蝕性，提高生物相容性和機械性能，當鈥（Ho）元素含量從1wt%增加到5wt%顯示合金晶粒尺寸明顯下降，耐腐蝕性有所提高。Mg-1Zr-2Sr-xHo（x＜5wt%）合金作用于成骨細胞，比Mg、Mg-1Zr-2Sr 和對照組表現(xiàn)出更好的生物相容性[46]。鋯（Zr）是鎂合金晶粒細化的最佳元素之一，可以與鍶、鈣、鈥一起被添加入鎂合金。Mg-1Zr-2Sr-3Ho是目前機械性能、抗腐蝕性和生物相容性最好的合金[46]。加入少量其他元素進行合金化可以提高鎂-鈣合金的機械性能和抗腐蝕性，如鋁、鋅、錳。將鋁加入鎂-鈣合金可提高時效硬化反應（過飽和固溶體在時效過程中使合金的強度和硬度升高現(xiàn)象），增強機械強度[47]。與Mg-2Ca 和Mg-4Ca 相比，Mg-2Ca-0.5Mn-2Zn 在SBF 中pH 值變化最小，具有更好的耐蝕性[48]。

1.4 不同鎂合金在骨科植入材料領域的臨床試驗

多項動物體內(nèi)實驗雖然證實不同鎂合金都有良好的治療效果，但尚無研究明確哪種合金治療效果最佳（表4）。鎂合金作為骨科新型內(nèi)植物，目前取得了一定的臨床進展，Mg-Y-RE-Zr（鎂-釔-稀土元素-鋯）合金、Mg-5Ca-1Zn 兩種鎂合金和純鎂都已經(jīng)進行了臨床實試驗。2010 年，Plaass 使用德國Syntellix公司生產(chǎn)的Mg-Y-RE-Zr 螺釘應用于拇外翻矯形手術，術后骨折端愈后良好，患者未出現(xiàn)不良反應[49]。隨后該公司推出的鎂合金螺釘用于治療四肢骨折及骨折不愈合等，均取得良好效果[50,51]。2015 年，韓國生產(chǎn)的Mg-Ca-Zn 螺釘被批準應用于臨床舟骨及橈骨遠端骨折不愈合內(nèi)固定治療，臨床觀察顯示，患者骨折線愈合良好，螺釘可在6～18 個月內(nèi)完全降解[51]。大連大學附屬中山醫(yī)院趙德偉將純鎂螺釘用于股骨頭壞死的游離髂骨移植治療。術后隨訪時間1 年，降解螺釘周圍骨生長明顯好于對照組，表現(xiàn)出良好的成骨性能[52]。上述臨床試驗均使用單個純鎂或鎂合金螺釘，植入部位為非負重區(qū)域，取得了良好的臨床治療效果?？紤]到未來鎂合金內(nèi)植物可能會運用到需要提供強大支撐力或扭轉力的長骨，因此其是否能夠提供足夠的機械強度仍然未知。Hel?mecke 等使用Mg-Y-RE-Zr 鎂合金干涉螺釘固定人工韌帶在人造骨上，較普通干涉螺釘，鎂合金干涉螺釘需要更大的力量才可拔除，給韌帶固定提供更好的穩(wěn)定性[48]。目前臨床試驗均未觀察到純鎂及鎂合金螺釘周圍骨質(zhì)內(nèi)及軟組織內(nèi)有大量氣體聚集，僅在周圍的骨質(zhì)內(nèi)見射線透亮區(qū)，周圍軟組織內(nèi)見少量氣體聚集，前者在術后4～6 周內(nèi)消失，軟組織內(nèi)氣體在術后2個月內(nèi)被完全吸收[50,51]。氣體量不多原因可能與螺釘與人體體積比較小有關。若后期需要使用較多數(shù)量的螺釘或體積較大的鎂合金板或者假體時，降解過程可能產(chǎn)生大量氣體聚集于周圍組織內(nèi)。此時對其降解速度的控制尤為重要，減緩降解速度是控制氣體產(chǎn)生的關鍵所在。目前的臨床試驗證明純鎂及鎂合金螺釘在骨科臨床應用方面提供了所在部位所需的支撐力，同時具有較高的生物相容性，且降解速度未出現(xiàn)過快的現(xiàn)象[50,51]。臨床試驗為鎂合金未來在骨科的臨床應用提供了寶貴的數(shù)據(jù)，打下堅實的基礎。隨著更多臨床試驗的開展，將會對鎂合金在骨科的應用起到巨大的推進作用。

2 鎂合金現(xiàn)存的主要問題與挑戰(zhàn)

鎂-鋅合金具有良好的力學性能、耐腐蝕性和生物相容性。目前鋅是被推薦為生物醫(yī)用鎂合金的首選合金化元素，當鎂合金中鋅含量為4wt%時力學性能、耐腐蝕性最佳[6]。同時可在鎂-鋅合金中添加其他元素提高生物性能，但要保持4wt%的鋅含量。盡管鎂-鈣合金生物相容性和機械強度好，然而其降解速度過快導致早期機械性能下降，極有可能使內(nèi)固定失效。因此如何提高其抗腐蝕性，控制降解速度仍是鎂-鈣合金需要解決的首要問題。鎂-鍶合金除了有良好的機械性能、生物相容性和抗腐蝕性，還具有一定的生物活性，能促進骨髓間充質(zhì)干細胞向成骨細胞分化。但如何獲得鎂-鍶的最佳抗腐蝕效果和力學性能仍然是一個挑戰(zhàn)。在鎂-鍶基礎上加入較強的抗腐蝕元素形成三元合金是解決此問題的較好方法，但仍需要體內(nèi)實驗證明長期生物相容性。鎂-鋁合金雖然具有較好的機械強度和耐腐蝕性能，但鋁在體內(nèi)的堆積可導致中樞神經(jīng)損傷，并對體內(nèi)成骨細胞有害。關于鎂-鋁合金的生物相容性仍存在爭議，雖然有學者將Mg-1Al合金放入大鼠體內(nèi)4周，結果表明合金具有良好的生物相容性[27]。目前實驗已證實鎂-鋁合金的短期生物相容性，但還未明確鋁的安全含量范圍及鎂-鋁合金是否有長期的生物相容性。迄今沒有明顯的證據(jù)表明其具有長期的生物相容性，因此使用鎂-鋁合金進行臨床研究要慎重。

表4 不同國家實驗鎂或鎂合金進行臨床研究情況

鎂合金作為極具潛力的骨科內(nèi)植物材料，除了可自發(fā)降解、生物相容性好等優(yōu)點外，鎂在體內(nèi)降解產(chǎn)生Mg2+還可促進新骨形成，但具體成骨機制尚未完全明確。目前對Mg2+的促成骨作用的分子生物學研究雖取得了一定的進展，認為Mg2+的促成骨可能與PI3K/Akt通路、骨保護素（OPG）/RAKL通路、TRPM蛋白通路及Wnt 信號通路等有關。但具體每個通路在成骨方面作用大小仍需進一步研究明確[53]。

鎂合金在骨科應用中存在的主要挑戰(zhàn)仍然是如何控制合金降解和氣體的產(chǎn)生的速度。完美的骨科可降解內(nèi)植物材料在骨折愈合前不被降解，提供足夠的機械強度，以維持堅強內(nèi)固定作用，骨折愈合后緩慢均勻降解，避免產(chǎn)生大量氣體聚集。鎂合金早期降解速度過快導致機械強度的快速下降，產(chǎn)生的氣體聚集在植入部位，從而導致內(nèi)固定作用失效、疼痛、感染等并發(fā)癥。目前解決的主要方法是合金化和表面涂層技術。表面涂層技術可使內(nèi)部合金與組織隔絕，常用涂層有鈣磷陶瓷涂層（如羥基磷灰石HA）、β-磷酸三鈣（β-TCP）、聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）、二水磷酸氫鈣（DCPD）、聚合物涂層聚己內(nèi)脂（PCL）及復合涂層，也有學者不斷制備出各種新型涂層，使用氟化物處理獲得MGF 涂層[54]。雖然在骨折愈合早期不被降解，以維持其內(nèi)固定作用，待涂層完全降解后內(nèi)部的鎂合金接觸到體液后均勻緩慢降解，但缺乏涂層保護的鎂合金后期降解速度較快仍可能產(chǎn)生大量氣體，引起并發(fā)癥[33]。將具有生物相容性的元素及稀土元素加入鎂中進行合金化，可以有效提高合金抗腐蝕性。但其早期抗腐蝕性未必能達到臨床應用標準，因此可以將二者結合，早期具有涂層保護的鎂合金在涂層的保護下不發(fā)生降解，提供足夠的力學支撐作用，后期涂層降解完全后合金緩慢降解避免產(chǎn)生大量氣體聚集,并局部持續(xù)提供一定濃度鎂離子，提高抗菌及促骨修復效果[38,55-57]。

3 總結與展望

鎂合金具有可降解性能、良好的力學相容性和生物安全性，作為新一代可降解醫(yī)用金屬材料，目前是骨科內(nèi)植物領域研究熱點之一，被譽為“革命性的金屬生物材料”[58]。但最終能否取代傳統(tǒng)內(nèi)固定材料并廣泛應用于骨科臨床治療取決于是否有可控的降解速率、材料的安全性及對產(chǎn)生氣體的處理。因此需要更多系統(tǒng)深入的研究，為鎂合金的臨床骨科應用提供更加可靠的科學實驗依據(jù)。相信隨著化學制造工藝的發(fā)展和醫(yī)學的進步，各種新型可降解醫(yī)用鎂合金材料在骨科將得到更廣泛的應用。