中國骨腫瘤大手術靜脈血栓栓塞癥防治專家共識

中華醫(yī)學會骨科學分會骨腫瘤學組

韓秀鑫1 初同偉2△ 董揚3△ 郭世炳4△ 郭衛(wèi)5△ 郭征6△ 郝永強7△ 胡勇8△ 胡永成9△ 黃綱10△李浩淼11△ 李亞平12△ 劉勇13△ 陸儉14△ 呂智15△ 孫保勝16△ 湯小東5△ 同志超17△ 屠重棋18△王晉19△ 吳玉仙20△ 楊彩虹21△ 張春林22△ 張曉晶23△ 張偉濱24△ 鄭偉25△ 周勇26△ 朱夏27△邵增務28* 李建民29* 肖建如30* 牛曉輝31* 王國文1* 林建華27*

（1.天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院，天津 300060；2.陸軍軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院,重慶 400037；3.上海交通大學第六人民醫(yī)院，上海 200233；4.內蒙古醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院，呼和浩特 010030；5.北京大學人民醫(yī)院，北京 100044；6.空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院，西安 710032；7.上海市第九人民醫(yī)院，上海 200011；8.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，合肥 230022；9.天津醫(yī)院，天津 300211；10.中山大學附屬第一醫(yī)院，廣州 510080；11.南方醫(yī)科大學第三醫(yī)院，廣州 510635；12.寧夏醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，銀川 750000；13.北京協(xié)和醫(yī)院，北京 100730；14.蘇州大學附屬第一醫(yī)院，蘇州 215006；15.山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院，太原 030001；16.北京兒童醫(yī)院，北京 100045；17.西安紅會醫(yī)院，西安 710054；18.四川大學華西醫(yī)院，成都 610041；19.中山大學腫瘤醫(yī)院，廣州 510080；20.山東大學齊魯醫(yī)院青島院區(qū)，山東青島 266035；21.華中科技大學同濟醫(yī)院，武漢 430030；22.上海第十人民醫(yī)院，上海 200070；23.遼寧省腫瘤醫(yī)院，沈陽 110092；24.上海瑞金醫(yī)院，上海 200025；25.西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院，成都 610083；26.空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院，西安 710038；27.福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，福州 350005；28.華中科技大學協(xié)和醫(yī)院，武漢 430022；29.山東大學附屬齊魯醫(yī)院，濟南 250012；30.海軍軍醫(yī)大學長征醫(yī)院，上海 200433；31.北京積水潭醫(yī)院，北京 100035）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是指血液在靜脈內異常凝結，使血管完全或不完全阻塞而引起靜脈回流障礙，從而導致相應的機體變化。常見的類型包括深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）及肺動脈血栓栓塞癥（pulmonary embolism，PE）。國內90 家醫(yī)院2007～2016 年統(tǒng)計數據顯示，因VTE 住院的患者從3.2/10 萬人增加至17.5/10萬人，VTE相關的死亡率約為2.1%[1]。腫瘤確診后2 年內相關的VTE 發(fā)生率為1%～10%[2]。此外，23%～60%非致命的VTE 患者會出現血栓后綜合征，需要長期護理[3]。

既往研究認為惡性腫瘤及骨科手術是VTE的高風險因素，二者同時出現會增加患者VTE 的風險[4,5]。研究顯示原發(fā)性骨腫瘤的VTE 發(fā)生率達5.2%，轉移性骨腫瘤的VTE可增加至7.0%[6]。然而，目前國內尚無相應的骨腫瘤靜脈血栓栓塞癥防治共識可供借鑒。為此，中華醫(yī)學會骨科學分會骨腫瘤學組組織全國30多位專家，參考國內外相關領域的最新指南、共識，經反復討論形成《中國骨腫瘤大手術靜脈血栓栓塞癥防治專家共識（2019 版）》。本專家共識將骨腫瘤大手術定義為脊柱、骨盆、髖、膝、肩關節(jié)周圍惡性腫瘤進行的切除、重建手術。本專家共識僅為成人骨腫瘤深靜脈血栓栓塞癥防治提供指導意見，具體實施方案需根據臨床具體情況而定。

1 骨腫瘤相關VTE的流行病學

一項回顧性研究發(fā)現252 例原發(fā)性骨與軟組織肉瘤術后DVT 及PE 的發(fā)生率分別為4%和1.2%[7]。另有研究顯示骨與軟組織腫瘤VTE的整體發(fā)生率為2.7%，但惡性腫瘤患者可增高至6.7%[8]。也有研究報道了相對較高的骨腫瘤術后VTE發(fā)生率。不同部位骨腫瘤術后靜脈血栓發(fā)生率不盡相同，股骨近端骨腫瘤術后血栓發(fā)生率高于股骨遠端，脛骨近端VTE發(fā)生率略低[9]。綜合既往骨與軟組織腫瘤術后VTE的研究報道，骨腫瘤VTE 的發(fā)生率為5.7%±1.5%，軟組織腫瘤術后VTE的發(fā)生率為7.0%±2.0%。

2 骨腫瘤相關VTE的風險因素及評估

靜脈血栓形成包括三方面主要因素：高凝狀態(tài)、靜脈內膜損傷及靜脈血流淤滯。惡性腫瘤細胞及其產物與宿主相互作用產生高凝狀態(tài)，化療引起血管內皮細胞的毒性反應及損傷[10]，患者活動能力下降、下肢靜脈血液回流差，這些情況均會增加血栓形成的概率[11]。

骨腫瘤大手術患者術后發(fā)生VTE的風險因素可分為患者相關因素、腫瘤相關因素以及治療相關因素。患者相關因素包括老年患者（＞60歲[12]）、糖尿病、既往VTE 病史[13]及腦血管疾病[12]等。腫瘤相關因素涉及腫瘤的性質、是否為轉移性腫瘤、是否合并內臟轉移等。研究發(fā)現惡性腫瘤（4.8%）較良性腫瘤（0.95%）出現VTE 的風險更高[12]，轉移性腫瘤是術后出現VTE的獨立因素[14]，合并肺部轉移也會增加VTE的風險[15]。治療相關因素包括手術、化療及放療等。手術通常會增加VTE 的發(fā)生率，骨與軟組織腫瘤術后VTE 常發(fā)生在下肢及骨盆的手術[12]。腫瘤體積較大或需要切除后重建，亦增加VTE的風險[8]。患者行化療后VTE發(fā)生率可從1%（1/100例）增加至8.5%（6/71 例）[16]。術前較低的血紅蛋白水平[17]、術中氧飽和度下降[15]、失血量較多及輸血[13]、術后傷口并發(fā)癥[18]以及較長的住院時間[17]等也都是VTE 發(fā)生的相關風險因素。

鑒于骨腫瘤術后較高的VTE 發(fā)生率，臨床上應積極行VTE 的風險評估并予相應的預防措施。目前，針對VTE 的風險有多種的評估工具，包括Khora?na 評分[19]、Padua 風險評分[20]、Rogers 評分[21]及Caprini風險評估模型[22]等。其中，Caprini風險評估模型廣泛應用于外科系統(tǒng)及靜脈血栓預防指南[23-25]。因此本專家共識亦采用該模型評估骨腫瘤患者術后發(fā)生VTE的風險，詳見表1。

表1 Caprini風險評估模型及VTE風險分級

3 骨腫瘤相關VTE的診斷

臨床需要加強對患者的巡視及檢查，及時發(fā)現VTE 的早期癥狀及體征，如DVT 患者通常會出現下肢腫脹、疼痛及壓痛等臨床癥狀；PE患者通常會出現不明原因的呼吸困難、胸痛、咳嗽、咯血、心動過速、情緒不安、暈厥、氧飽和度下降等臨床癥狀。當懷疑患者出現VTE時，應該盡快完善相應的檢查。

3.1 驗前概率及評估

根據Bayes 理論，疾病發(fā)病率越低陰性預測價值越高；反之，發(fā)病率越高陽性預測價值越高。醫(yī)師可以據此判斷患者的驗前概率（pretest probability，PTP），從而提高檢查的針對性。對于PTP 較低的患者，簡單的檢查方案即可達到滿意的結果。例如，低PTP 的患者可疑出現VTE 時，陰性的D-二聚體結果可以較放心地排除VTE，這樣可使約30%可疑VTE的患者無需影像檢查即可安全地排除VTE[26]。但是，對于高PTP 的患者，陰性的D-二聚體結果并不能安全地排除VTE。此外，使用PTP還可以指導抗血栓治療的時機。ACCP 抗血栓治療指南建議：對于高PTP的患者，如果檢查結果要4 小時后報告，可即刻開始抗血栓治療；對于低PTP的患者，可以等到24小時結果報告后開始相應治療[25]。

文獻報告了多種PTP 的評估工具[27]，其中Wells PE 評分[28]或改良Geneva 評分[29]適用于可疑PE 的患者；Wells DVT 評分[30]適用于可疑DVT 的患者。具體工具見表2。

3.2 DVT、PE的輔助檢查及流程

3.2.1 DVT輔助檢查及流程

超聲：簡單便捷，是四肢DVT 診斷的首選方法，彩色多普勒超聲檢查還可以提高盆腔內血管血栓的檢測能力。CT 靜脈造影：適用于病情危重或肢體采用夾板固定等不便超聲檢查的患者，可同時檢查腹部、盆腔、下肢深靜脈的情況。靜脈造影：該技術是DVT 診斷的金標準，但部分患者可能出現造影劑過敏等情況。在其他檢查難以確定診斷時，如無靜脈造影禁忌證，可行該項檢查。血漿D-二聚體：其變化反映了凝血激活及繼發(fā)性纖溶的過程，對診斷急性DVT具有較高的靈敏度。臨界值目前多用500 μg/L，但是癌癥患者的D-二聚體水平普遍較高，手術干預也會對結果造成明顯干擾，判定值有待進一步研究確定[31]。

依據一項采用Wells 評分評估DVT 發(fā)病率的薈萃分析結果[32]，2018年美國ASH指南[33]估計低、中、高PTP的DVT發(fā)病率為≤10%（低）、≤25%（中）及≤50%（高）三級。當患者可疑DVT 時，首先評估PTP，根據PTP分級采取不同的檢查策略。低PTP患者先行D-二聚體檢查，陰性結果可排除DVT；如果無法檢測D-二聚體，可直接行下肢超聲檢查，陰性超聲結果亦可排除DVT；陽性D-二聚體聯(lián)合陽性超聲方可確診DVT。中PTP患者直接行下肢超聲檢查，陽性結果可診斷下肢DVT；下肢超聲陰性結果可排除DVT；近端超聲陰性結果需后期復查超聲。對于高PTP 患者直接行下肢超聲檢查，陰性結果必須后期復查超聲。具體流程見圖1。

表2 患者PTP評估工具

3.2.2 PE輔助檢查及流程

CT肺動脈造影：是一項有創(chuàng)檢查，是診斷肺栓塞的金標準；在其他檢查難以確定診斷并且無靜脈造影禁忌證時，可行該項檢查。肺通氣灌注掃描：敏感度較高，與其他檢查結合可提高診斷的特異度和敏感度。CT或增強CT可判斷肺動脈栓塞大小及位置，但對亞段及以遠肺動脈血栓的敏感性較差。經胸超聲心動檢查：對于臨床懷疑PE 并伴有休克或低血壓患者，通常無條件行肺動脈增強CT，此時可行床旁經胸多普勒超聲心動檢查，觀察右心高負荷表現，并明確診斷。血漿D-二聚體：可輔助診斷PE。

依據一項采用Wells 評分評估PE 的薈萃分析結果[27]，2018年美國ASH預防指南估計低、中、高PTP的PE 發(fā)病率分別為≤5%（低）、≤20%（中）及≤50%（高）三級。當患者可疑PE時，首先評估PTP，低PTP患者先行D-二聚體檢查，陰性結果可排除PE；如果無法檢測D-二聚體或其結果陰性，可行肺通氣灌注檢查，正常結果可排除PE，高度陽性結果診斷PE，模棱兩可的結果需進一步完善下肢近端超聲檢查，陽性結果確診PE，陰性結果排除PE。當肺通氣灌注掃描或近端超聲無法施行時，還可直接行CT肺動脈造影，陰性結果排除PE，陽性結果確診PE。對于中PTP 患者，模棱兩可的肺通氣灌注檢查結果進一步行CT 肺動脈造影檢查，陰性結果排除PE，陽性結果確診PE。對于高PTP 患者，應直接行CT 肺動脈造影檢查，陽性結果確診PE。當結果為陰性或無法施行該檢查時，需輔助肺通氣灌注掃描、D-二聚體及超聲檢查，從而明確有無PE。具體流程見圖2。

圖1 可疑DVT診斷流程圖

當患者出現高危DVT 或PE 時，應及時與專科醫(yī)師溝通，尋求診療指導。

4 骨腫瘤VTE的預防

根據Caparini評分，骨腫瘤大手術患者VTE的風險級別高，建議高危風險的惡性骨腫瘤患者圍手術期在無禁忌證情況下，常規(guī)預防VTE[34]。臨床醫(yī)師應根據具體情況制定基本預防、機械預防和藥物預防綜合方案[35]。

4.1 基本預防

應對住院骨腫瘤大手術患者進行血栓預防知識的宣教，使其充分認識VTE 防治的重要性和必要性[36,37]。宣教內容包括：①講解靜脈血栓知識，鼓勵并指導患者勤翻身，早期功能鍛煉，下床活動等；②術后抬高患肢，加強肌肉鍛煉，促進深靜脈回流；③術后適度補液，多飲水，避免脫水；④建議患者改善生活方式，如戒煙、戒酒、控制血糖及血脂等。

圖2 可疑PE診斷流程圖

4.2 機械預防

機械預防包括間歇性氣動壓縮裝置（intermittent pneumatic compression，IPC）、足底靜脈泵（venous foot pump，VFP）和分級彈力加壓襪（graduated compres?sion stockings，GCS）等，可促進靜脈血回流，降低VTE的發(fā)生率。機械預防具有操作簡單、并發(fā)癥少及不增加出血等優(yōu)點[36,37]。對于中、高VTE 風險的骨腫瘤患者應聯(lián)合應用機械和藥物進行預防。存在藥物預防禁忌證的患者可暫時給予機械預防，禁忌證消失后，建議繼續(xù)與藥物聯(lián)合預防[37]。對于脊柱、骨盆腫瘤手術患者在圍手術期無禁忌證情況，應予機械預防。術前和術后可使用IPC/VFP 和GCS，術中使用GCS[37]。對于髖、膝關節(jié)周圍腫瘤切除重建手術患者，應用椎管內麻醉時，可選擇單獨使用機械預防[38]。對于不能早期下地活動的患者，出院后繼續(xù)使用機械預防，直至VTE 風險消失。在臨床應用過程中應避免錯誤的使用方法，否則可能會增加相關并發(fā)癥（如GCS 加重皮膚潰瘍和壞死）[34]。使用各種機械預防過程中，應特別注意觀察皮膚情況[39]。機械預防禁忌證[34]：分為絕對和相對禁忌證，詳見表3。

4.3 藥物預防

惡性骨腫瘤大手術患者在無藥物禁忌證的情況下，符合指征的患者需要接受VTE藥物預防[34]。因骨腫瘤患者個體情況及手術方式差別較大，應充分考慮抗凝藥物使用和VTE 風險的利弊，合理選擇抗凝藥物。常用藥物包括：普通肝素、低分子肝素、Ⅹa因子抑制劑及維生素K拮抗劑等[40]。

普通肝素（unfractionated heparin，UFH）：是嚴重腎功不全患者的首選抗凝藥物，該藥有增加患者出血甚至大出血風險，需要常規(guī)監(jiān)測活化部分凝血酶原時間從而調整其劑量。因某些患者可發(fā)生肝素誘導的血小板減少癥（heparin induced thrombocytope?nia，HIT），現臨床較少使用[40]。UFH 禁用于HIT 患者，有HIT病史的患者慎用[41]。

低分子肝素（low molecular weight heparin，LM?WH）：是臨床一線最常見的VTE 防治藥物，也是癌癥患者首選的抗凝藥物[42]。其特點是抗凝效果穩(wěn)定，通常不增加患者大出血風險，一般無需常規(guī)凝血監(jiān)測。對于髖、膝關節(jié)周圍腫瘤切除重建手術患者起始給予預防劑量（依諾肝素：4000 IU），術前12 h開始給藥，也可以根據具體情況調整藥物或劑量。其中依諾肝素可用于VTE 的緊急治療[42]。達肝素鈉可用于癌癥患者癥狀性VTE 的延長治療。若LM?WH需長期使用（超過3個月），需將其劑量減少至初始量的3/4[43]。

Ⅹa因子抑制劑：可分兩類：①間接Ⅹa因子抑制劑：如磺達肝癸鈉，適用于HIT 患者或代替LM?WH[44]。由于磺達肝癸鈉代謝增加腎臟排泄負擔，所以嚴重腎功能不全患者禁用；體重＜50 kg 患者或年齡＞75歲老年患者慎用[34]；慎用于嚴重肝功能損害的患者。②直接Ⅹa 因子抑制劑：如利伐沙班，一般用于髖膝關節(jié)置換手術患者VTE的預防和治療[40]，其特點是應用方便、效果肯定，但應注意其可能引發(fā)出血[45]。嚴重腎功不全患者禁用，中度腎功不全慎用[34]。雖然國內外利伐沙班在惡性骨腫瘤患者應用的安全性和有效性的證據較少[34]，但現有證據支持其可能是將來替代LMWH 的潛力藥物。對于髖、膝關節(jié)周圍腫瘤切除重建手術患者不適合注射給藥和機械預防的患者，可考慮口服Ⅹa因子抑制劑如利伐沙班（10 mg 起始，術后6～10 h 開始使用），并根據具體情況酌情調整藥物劑量[34]。

維生素K 拮抗劑（VKA）：華法林適合癌癥患者VTE的長期治療，但要和腸外抗凝藥物（UFH、LMWH或磺達肝癸鈉）同時使用≥5 d，直到INR≥2，停用腸外抗凝藥物[34,45]。用于治療HIT 時需每周兩次監(jiān)測INR。華法林可安全用于腎功能不全患者，不建議肝功能異常患者使用。

抗血小板藥：阿司匹林，骨腫瘤患者不建議使用[34,46]。國內外多項研究發(fā)現，阿司匹林預防VTE的效果與安慰劑并無明顯區(qū)別[46]。此外，研究數據表明VTE 治愈后，不推薦應用阿司匹林預防VTE 的復發(fā)[47]。

表3 機械預防禁忌證

選擇藥物預防時還應該考慮以下情況：①對于VTE風險級別低的惡性骨腫瘤患者，術前不建議藥物預防；VTE級別高的惡性骨腫瘤患者術前給予抗凝藥物預防VTE，但應在術前12～72 h 前停用，并改用橋接藥物。橋接藥物一般選擇低分子肝素，預防劑量根據出血風險和VTE 發(fā)生風險評估來綜合制定[48]。術后12～72 h 根據患者具體情況（如引流量、抗凝藥物藥理等）予以抗凝藥物。持續(xù)時間一般10～14 d，特殊情況可延長至術后1個月[49,50]。各種抗凝藥物的半衰期、清除率等藥理性質不同，應根據藥物說明書選擇藥物具體應用時間。②椎管內麻醉手術患者，不建議術前應用抗凝藥物預防VTE。若非腫瘤原因使用抗凝藥物，術前應與麻醉醫(yī)師溝通，了解抗凝藥物與硬膜外置管拔出時間的關聯(lián)性，必要時改用全麻或其他麻醉方式。③長期服用氯吡格雷或阿司匹林的患者，應在術前停用此類抗凝藥物（氯吡格雷7 d；阿司匹林5 d），橋接應用低分子肝素[51]。④對于骨腫瘤大手術患者建議動態(tài)監(jiān)測D-二聚體，評估出凝血風險，選擇合適的治療方案。

5 骨腫瘤VTE的治療

5.1 DVT的治療

對于明確DVT 的患者，建議根據體重予以普通肝素、低分子肝素治療；對于惡性腫瘤合并DVT患者長期應用低分子肝素能夠獲得較好的治療結果；排除禁忌證后，還可以用于急性期治療。在應用普通肝素、低分子肝素或磺達肝素等藥物期間，如擬更換華法林，應與華法林疊加使用至少5 d，直至INR≥2。對于DVT 患者，用低分子肝素或華法林治療持續(xù)時間最短3個月；對于存在危險因素或高VTE級別的癌癥患者建議長期抗凝并監(jiān)測出血風險；對于急性DVT 有抗凝絕對禁忌證的患者建議放置下腔靜脈濾器，具體使用情況可咨詢相關?？芠42]。詳細DVT治療流程圖見圖3。

圖3 DVT治療流程圖

5.2 PE的治療

對于確診PE 的患者，建議首先對患者進行風險分層，對無抗凝禁忌證的患者，確診后應立即予以抗凝治療；對有抗凝禁忌證且PE來自下肢、骨盆或腹部的深靜脈血栓，建議放置下腔靜脈濾器[25,52]；對于大塊肺栓塞、中或重度右心室增大或心功能障礙的患者，酌情予以溶栓或取栓治療[52-54]。詳細PE 治療流程見圖4。

圖4 PE治療流程圖

6 其他

6.1 復發(fā)性VTE

惡性腫瘤患者盡管接受了抗凝治療，但是較高的VTE復發(fā)率依然是臨床常見的問題。參考治療措施：在治療期間VTE復發(fā)的癌癥患者，首選低分子肝素，需增加劑量1/4，延長抗凝治療超過3個月[34]。

6.2 無癥狀偶發(fā)性VTE

無癥狀偶發(fā)性VTE指通過影像學或其他檢查無意中發(fā)現的DVT 或PE，其治療參考常規(guī)預防抗凝治療，定期?？茝筒閇55]。