唾液腺癌靶向治療的研究

阮泓寅 孫斌

摘要：唾液腺癌（SGC）是頭頸部惡性腫瘤，異質(zhì)性高，組織病理類型多樣，使其成為復(fù)雜的頭頸病疾病之一。復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是腫瘤預(yù)后不良的因素之一，針對(duì)SGC患者的靶向治療可顯著改善患者的預(yù)后。不同組織學(xué)類型存在特異性融合基因或廣泛的基因突變，尋找適當(dāng)?shù)陌悬c(diǎn)是唾液腺惡性腫瘤靶向治療面臨的挑戰(zhàn)和機(jī)遇。本文就SGC組織學(xué)亞型中粘液表皮樣癌、腺樣囊性癌、涎腺分泌癌、腺泡細(xì)胞癌、多形性腺瘤惡變、唾液腺導(dǎo)管癌、未分類腺癌、惡性混合瘤的靶向治療現(xiàn)狀作一綜述，以期為臨床治療提供參考。

關(guān)鍵詞：唾液腺;惡性腫瘤;靶向治療;融合基因

中圖分類號(hào)：R739.87? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.13.011

文章編號(hào)：1006-1959（2020）13-0038-05

Study on Targeted Therapy of Salivary-gland Carcinoma

RUAN Hong-yin1，SUN Bin2

（1.Medical College，Shihezi University，Shihezi 832003，Xinjiang，China;

2.Department of Stomatology，the First Affiliated Hospital of Shihezi University，Shihezi 832008，Xinjiang，China）

Abstract：Salivary-gland carcinoma（SGC） is a malignant tumor of the head and neck， with high heterogeneity and diverse histopathological types， making it one of the complicated head and neck diseases. Recurrence and distant metastasis are one of the factors of poor tumor prognosis. Targeted therapy for SGC patients can significantly improve the prognosis of patients. Different histological types have specific fusion genes or extensive gene mutations. Finding appropriate targets is the challenge and opportunity for salivary-gland carcinoma targeted therapy. This article focuses on the targeting of mucoepidermoid carcinoma， adenoid cystic carcinoma， salivary gland secretory carcinoma， acinar cell carcinoma， pleomorphic adenoma malignant transformation， salivary duct carcinoma， unclassified adenocarcinoma， and malignant mixed tumor the current status of treatment is reviewed to provide a reference for clinical treatment.

Key words：Salivary gland;Malignant tumor;Targeted therapy;Fusion gene

唾液腺癌（salivary-gland carcinoma，SGC）是一組異質(zhì)性高、少發(fā)性的頭頸部惡性腫瘤。世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布最新版《頭頸部腫瘤分類指南》中將SGC分為22個(gè)組織病理學(xué)亞型[1]，使得每一亞型患者更為少見。不同的亞型臨床表現(xiàn)各異，且識(shí)別和區(qū)分腫瘤的組織病理亞型非常困難，使得SGC成為復(fù)雜的頭頸部疾病之一。病灶局限的患者手術(shù)切除或輔以術(shù)后放療是治療SGC的主要措施。對(duì)于局部復(fù)發(fā)或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，由于不良預(yù)后需進(jìn)行全身治療。據(jù)報(bào)道[2]，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者生存中位數(shù)僅為15個(gè)月，1、3和5年的總生存率分別為54.5%、28.4%和14.8%。SGC臨床病理特征的多樣性使得正確地病理分型對(duì)制定臨床治療方案非常重要。SGC低發(fā)病率和廣泛的異質(zhì)性阻礙了大規(guī)模臨床前瞻性研究的病例募集，使得各亞型的危險(xiǎn)因子同質(zhì)性的隊(duì)列分析變得困難，因而SGC靶向藥物的臨床研究也就非常有限，針對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的SGC的新的治療策略尚在探索中。腫瘤基因圖譜研究發(fā)現(xiàn)不同組織學(xué)亞型標(biāo)志性靶基因異常表達(dá)呈增加趨勢(shì)，提示針對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的SGC患者靶向治療是常規(guī)治療的重要補(bǔ)充治療措施。本文就SGC組織學(xué)亞型中粘液表皮樣癌、腺樣囊性癌、涎腺分泌癌、腺泡細(xì)胞癌、多形性腺瘤惡變、唾液腺導(dǎo)管癌、未分類腺癌、惡性混合瘤的靶向治療現(xiàn)狀作一綜述，以期為臨床治療提供參考。

1粘液表皮樣癌

粘液表皮樣癌（MEC）是SGC最常見的組織學(xué)類型，近30%起源于小唾液腺，26%～47%來(lái)源于大唾液腺。MEC預(yù)后較好，5年總生存率達(dá)到75.2%（95%CI：73.8%～76.7%）。有研究表明[3]，MEC預(yù)后取決于腫瘤病理分期分級(jí)，對(duì)于高?；颊?，5年生存率下降至48.5%（95%CI：45.4%～51.9%），N2期患者5年生存率則降至39.4%（95%CI：34.3%～45.2%）。盡管晚期MEC有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移傾向，有研究顯示[4]，僅3.2%晚期患者發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且10年內(nèi)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)為16%。

Seethala RR等[5]研究顯示，在38%～82%的MEC患者中發(fā)現(xiàn)MAML2基因發(fā)生融合。大多數(shù)MEC患者M(jìn)AML2基因與CRCT1基因融合產(chǎn)生t（11;19）（q21;p13）易位染色體，少數(shù)患者的MAML2基因與CRTC3基因融合產(chǎn)生t（11;15）（q21;q26）易位染色體。MAML2基因重排在MEC患者中具有高度特異性，可用來(lái)診斷組織病理學(xué)不典型的病例。CRTC1-MAML2基因融合會(huì)導(dǎo)致下游產(chǎn)物內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（EGFR）配體雙調(diào)蛋白（AREG）表達(dá)增加，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。Li S等[6]研究顯示，46%的MEC患者EGFR過(guò)度表達(dá)，使得EGFR抑制劑成為靶向治療的潛在靶點(diǎn)。目前僅有少數(shù)案例報(bào)道認(rèn)為EGFR抑制劑（西妥昔單抗、吉替尼、埃羅替尼）單一治療或聯(lián)合放、化療治療MEC效果滿意。總之，EGFR抑制劑治療MEC的臨床獲益證據(jù)不足，尚待進(jìn)一步研究。臨床前期研究認(rèn)為CRTC1-MAML2融合基因是MEC腫瘤通過(guò)AREG-EGFR通路生長(zhǎng)的關(guān)鍵，因此針對(duì)高度特異性的基因重排采用EGFR抑制治療具有發(fā)展前景。

2腺樣囊性癌

腺樣囊性癌（AdCC）是最常見易于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的組織學(xué)亞型，占SGC近25%。頭頸部AdCC患者中近42%將會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，主要發(fā)生在確診后的5年內(nèi)，肺部是常見的轉(zhuǎn)移部位。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者中位生存率為14～36個(gè)月，僅有肺部轉(zhuǎn)移灶的生存中位數(shù)相對(duì)較長(zhǎng)，為25～36個(gè)月。生長(zhǎng)方式（結(jié)節(jié)樣、篩孔樣、小管樣）和腫瘤分子學(xué)特性是評(píng)價(jià)預(yù)后的重要因子。

有研究顯示[7]，達(dá)沙替尼可使50%的進(jìn)展階段患者進(jìn)入穩(wěn)定狀態(tài)，但KIT陽(yáng)性的AdCC患者對(duì)達(dá)沙替尼部分應(yīng)答率不足2.5%。支旺等[8]研究顯示，與正常唾液腺組織比較，AdCC患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)顯著升高（P<0.05），提示抗-EGFR是另一種治療的可能靶點(diǎn)。王蕊等[9]研究顯示，76%的AdCC患者VEGF表達(dá)陽(yáng)性，VEGF抑制劑可能是下一個(gè)治療的靶點(diǎn)。Agulnik M等[10]將拉帕替尼治療EGFR陽(yáng)性、進(jìn)展期AdCC患者作為研究對(duì)象，結(jié)果顯示有79%患者病情獲得穩(wěn)定，但未出現(xiàn)滿意的療效。有報(bào)道稱[11]，樂(lè)伐替尼（廣泛酪氨酸激酶抑制劑）治療進(jìn)展期的AdCC患者總應(yīng)答率僅為15.6%，但75%患者病情得到穩(wěn)定。該類藥物的臨床試驗(yàn)已經(jīng)展開，但結(jié)果有限。

AdCC基因總體變異率低，主要發(fā)生在MYB，MYBL1或NFIB基因，其中MYB-NFIB基因融合多見，而MYBL1-NFIB融合發(fā)生較少。MYB/MYBL1基因過(guò)度表達(dá)被認(rèn)為是AdCC的驅(qū)動(dòng)因素，MYB-NFIB轉(zhuǎn)位的AdCC細(xì)胞培養(yǎng)研究顯示[12]，活化的IGF1R、INSR、MET和EGFR促細(xì)胞增殖效應(yīng)可被西林替尼（IGF1R抑制劑）、克唑替尼（ALK和MET抑制劑）和吉替尼（EGFR抑制劑）等靶腺藥物協(xié)同抑制，抑制IGFR1R也是下調(diào)MYB-NFIB的關(guān)鍵。因此，新的可行治療策略應(yīng)包括多基因靶點(diǎn)協(xié)同或特異性錨定AdCC腫瘤的融合基因MYB-NFIB下調(diào)位點(diǎn)。Andersson MK等[13]研究認(rèn)為，西林替尼單藥治療并不能抑制AdCC腫瘤的生長(zhǎng)。因此，IGF1R單克隆抗體靶向藥物未獲得批準(zhǔn)。

NOTCH1是NOTCH受體家族成員中最易被檢測(cè)到的受體，其通路的活化在AdCC的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著促進(jìn)作用，常提示預(yù)后不佳。在NOTCH1野生型腫瘤中，免疫組化顯示NOTCH1細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（NICD）陽(yáng)性表達(dá)率為49%，提示野生型腫瘤中存在NOTCH1通路的活化，這種活化可能與MYB-NFIB基因融合有關(guān)。Ferrarotto R等[14]發(fā)現(xiàn)，14%的AdCC患者中發(fā)現(xiàn)一種NOTCH1活化型突變，具有這種突變的腫瘤NICD免疫組化均呈陽(yáng)性。NOTCH1通路是治療AdCC的可能靶點(diǎn)，但到目前為止應(yīng)用NOTCH1抑制劑治療AdCC的臨床資料仍然缺乏。曲妥珠單抗（NOTCH1抑制劑）的Ⅰ期臨床研究顯示[15]，12例AdCC患者中2例呈部分應(yīng)答，3例病情穩(wěn)定。另一種NOTCH1抑制劑-克雷司他的Ⅰ期拓展隊(duì)列研究顯示，22例AdCC患者中NICD陽(yáng)性占64%，基因突變情況未明，經(jīng)2個(gè)療程推薦劑量治療后，病情穩(wěn)定率達(dá)68%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為5.3月[16]。在異種移植的大鼠模型研究中，將NOTCH野生型腫瘤的NOTCH通路激活后暴露在NOTCH1抑制劑中，腫瘤的生長(zhǎng)并未得到抑制[14]。除了上述的靶點(diǎn)藥物外，跨膜糖蛋白-前列腺素特異性膜抗原（PSMA）也在AdCC中表達(dá)，放射物質(zhì)標(biāo)記的PSMA配體可用于正電子成像掃描（PET）對(duì)AdCC患者診斷。用镥標(biāo)記的PSMA配體治療AdCC患者，可能獲得與治療前列腺癌相似的益處，可能成為另一個(gè)治療AdCC的靶點(diǎn)[17]。

總之，探尋AdCC潛在的靶點(diǎn)突變，靶向藥物治療的策略是可行的選擇。盡管缺乏2期臨床證據(jù)，臨床前期證據(jù)顯示針對(duì)IGF1R的靶向藥單用或聯(lián)合MET或EGFR抑制劑使得MYB-NFIB基因融合陽(yáng)性的大多數(shù)患者獲益。同177镥-PSMA治療相似，NOTCH抑制劑針對(duì)NOTCH通路激活的AdCC患者治療可能是未來(lái)的方向。

3涎腺分泌癌

涎腺分泌癌（SC）是一惰性生長(zhǎng)、預(yù)后良好的腮腺腫瘤，局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移非常罕見。SC標(biāo)志基因ETV6與NTRK3基因融合，產(chǎn)生t（12;5）（p13;q25）轉(zhuǎn)位基因，融合基因ETV6-MET、ETV6-RET等也見于SC患者中[18]。NTRK融合基因是否出現(xiàn)在SGC其他亞型中目前仍不清楚。NTRK融合基因被認(rèn)為是腫瘤生長(zhǎng)驅(qū)動(dòng)因子，因此針對(duì)ETV6-NTRK3融合基因的治療是SC靶向治療的策略[19]。NTRK抑制劑（拉羅替尼、恩替替尼、瑞波替尼）治療NTRK融合基因陽(yáng)性SC患者（尤其是晚期SC患者）有效性臨床證據(jù)正在不斷積累中，是未來(lái)理想的靶向選擇。

4腺泡細(xì)胞癌

腺泡細(xì)胞癌（ACC）約占總SGC的10%，主要來(lái)源于大唾液腺，78.2%的患者在早期階段就被發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)時(shí)發(fā)生轉(zhuǎn)移者不足1%，預(yù)后較好，即使是4期腫瘤（包括遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）的患者，20年的帶瘤生存率為64.3%[20]。Andreasen S等[21]研究顯示，4%腺泡細(xì)胞癌患者發(fā)現(xiàn)MSANTD3-HTN3基因融合。這種融合基因與腫瘤發(fā)生之間關(guān)聯(lián)性尚不清楚，目前尚沒(méi)有證據(jù)顯示MSANTD3基因過(guò)表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞的增殖。因此，這種融合基因編碼的蛋白質(zhì)是否成為有價(jià)值的治療靶點(diǎn)目前有待商榷，目前也無(wú)此類藥物可供選擇。NTRK融合基因見于涎腺分泌癌。涎腺分泌癌常被錯(cuò)誤地歸類于ACC[22]，因此對(duì)于那些需要全身治療的ACC個(gè)案患者，建議行NTRK融合基因分析。

5多形性腺瘤惡變

多形性腺瘤（PA）是WHO將頭頸部腫瘤按組織病理學(xué)類型重新歸類而提出的一種SGC新亞型，主要起源于小唾液腺（包括多形性低惡性腺瘤和篩狀腺癌），是SGC第2大類型。PAC是一種臨界瘤，如多形性低惡性腺瘤5年和10年的帶瘤生存率分別達(dá)到98.6%和96.5%，且發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率僅為4.3%[23]。70%PAC患者存在高度特異性PRKD1p.E710D基因活化性突變，這種突變?cè)谄渌愋湍[瘤中未發(fā)現(xiàn)[24]。目前針對(duì)其突變的靶向治療藥物尚未開發(fā)。在極少數(shù)需要全身治療的進(jìn)展性PAC患者，基因圖譜并不能提供理想的靶向治療策略。

6唾液腺導(dǎo)管癌

唾液腺導(dǎo)管癌（SDC）是一類具有侵襲性的SGC亞型，占總SGC約4%～10%，3、5、10年總生存率較低，分別為70.5%（95%CI：61.4%～77.8%）、43%（95%CI：33%～53%）、26%（95%CI：15%～37%）[25，26]。即使患者獲得及時(shí)治療，仍有54%的患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[26]。肺部和骨骼是常見的轉(zhuǎn)移部位，腦轉(zhuǎn)移也較為常見。鑒于其不良預(yù)后和易于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，SDC患者在常規(guī)治療的同時(shí)需要輔以靶向治療。

雄激素受體（AR）和人表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（HER2）常在SDC中表達(dá)，陽(yáng)性率分別為78%～96%和29%～46%[25，27]，因此針對(duì)AR和/或HER2的靶點(diǎn)是靶向治療主要研究方向。Fushimi C等[28]應(yīng)用醋酸亮丙瑞林聯(lián)合比卡魯胺雄激素聯(lián)合治療（CAB）療效的前瞻性研究2期臨床結(jié)果顯示，34例SDC受試者中部分緩解或完全緩解率達(dá)41.7%，病情穩(wěn)定率達(dá)44.4%。對(duì)于AR陽(yáng)性的SDC患者，CAB在姑息治療中起著重要的作用，另外去勢(shì)治療也是很好的輔助治療措施。van Boxtel W等[29]研究表明，AR陽(yáng)性的SDC4a期患者輔以去勢(shì)治療能顯著延長(zhǎng)3年的帶瘤生存率（48.2%，95%CI：14.0%～82.4%），對(duì)照組僅為27.7%（95%CI：18.5%～36.9%）。

Takahashi H等[30]研究表明，曲妥珠單抗（HER2靶點(diǎn)藥物）聯(lián)合紫杉烷類化療藥物治療SDC患者的總緩解率達(dá)70.2%，總生存中位數(shù)為39.7個(gè)月。因此，疾病進(jìn)展期可用抗體藥物復(fù)合物（如曲妥珠單抗-鞣花堿）代替曲妥珠單抗以取得滿意療效。紫杉?jí)A/曲妥珠單抗方案中加入培妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性乳腺癌患者也可取得良好治療療效，這種三聯(lián)療法也值得在SDC治療中進(jìn)行探討。但對(duì)于HER2和AR共表達(dá)的患者，其具體何種靶點(diǎn)治療方案更好目前尚不清楚。然而在病變較廣范或進(jìn)展迅速的患者中，針對(duì)HER2靶點(diǎn)治療優(yōu)先需選擇去勢(shì)治療。

除AR和HER2外，SDC中存在廣泛的低頻突變基因譜系，包括TP53（53%～68%）、PIK3CA（18%～26%）、HRAS（16%～23%）、BRAF（4%）和AKT1（1.5%）基因[31]。針對(duì)這些基因位點(diǎn)的靶向治療的臨床資料目前非常缺乏。與PSMA配體在AdCC高攝取率相比，SDC也具有一定程度PSMA配體攝取能力[16]。這一特性可能為某些SDC患者提供一種新的可能有效的治療策略，如經(jīng)去勢(shì)或HER2靶向治療無(wú)應(yīng)答或治療后惡化的患者。

總之，SDC可用于靶腺治療的基因位點(diǎn)較多，了解腫瘤相關(guān)的受體的表達(dá)、基因組學(xué)和腫瘤生長(zhǎng)途徑的改變等基因特性，是改變晚期局性或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的SDC不良預(yù)后的關(guān)鍵。

7未分類腺癌

未分類腺癌是一類不能歸類的惡性腫瘤，占SGC的17.8%以下。21%未分類腺癌患者AR和HER2呈雙陽(yáng)表達(dá)，早期常將其錯(cuò)誤地歸類于SDC[32]，因此對(duì)于AR陽(yáng)性或HER2陽(yáng)性的患者進(jìn)行去勢(shì)治療或抗HER2治療均是一種可能靶點(diǎn)選擇。已有研究表明[19]，未分類腺癌存在廣泛的基因組學(xué)改變，包括PI3K途徑（36.5%）、細(xì)胞周期依賴性激酶（34.6%）和RAS家族（17.3%）等基因改變。針對(duì)未分類腺癌的靶向治療僅存在個(gè)案報(bào)道，目前系統(tǒng)性研究證據(jù)幾乎沒(méi)有。

8惡性混合瘤

惡性混合瘤（CXPA）是多種亞型混合的實(shí)體腫瘤，占SGC的5%～15%，包括未分類型、AdCC、MEC、或SDC及其他低發(fā)類型的混合，5年生存率受多種因素的影響，大多為25%～75%[33]。WHO新版指南強(qiáng)調(diào)CXPA癌構(gòu)成亞型的分析非常重要，CXPA患者存在HMGA2融合基因，約86%的患者存在PLAG1基因與其多個(gè)伴侶基因之間發(fā)生重排[34]。這些基因位點(diǎn)的改變對(duì)腫瘤的診斷有重要價(jià)值，但是否可作為治療的靶點(diǎn)目前尚無(wú)可支持的臨床資料。CXPA的異質(zhì)性還表現(xiàn)在多種生長(zhǎng)因子及受體的表達(dá)，如FGF（R）-2、TGFβ-1、TGFα、HGF-A、c-MET、IGFR-1、EGFR和HER2等，這些均為靶向治療提供潛在的切入點(diǎn)，故充分闡明CXPA的癌細(xì)胞組織學(xué)類型對(duì)患者是否得到適當(dāng)?shù)陌邢蛑委熤陵P(guān)重要。

此外，有些SGC的組織學(xué)類型（如透明細(xì)胞癌、基底細(xì)胞腺癌、導(dǎo)管內(nèi)癌、肌皮癌等）非常罕見，因其較低的轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率一般情況下無(wú)需通過(guò)基因檢測(cè)來(lái)定型，也無(wú)需靶向治療。

9總結(jié)

SGC是一類少發(fā)性、異質(zhì)性高的惡性腫瘤，其多數(shù)亞型的組織病理學(xué)特征存在重疊，因此正確的病理學(xué)診斷是全身治療方案選擇的關(guān)鍵。AdCC和SDC是SGC最易復(fù)發(fā)或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的組織學(xué)類型，針對(duì)其復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的靶向治療臨床研究相對(duì)充分，目前已有相對(duì)有效的治療方案可供選擇。PA是SGC第2大好發(fā)組織學(xué)類型，因其預(yù)后較好、發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低，目前尚無(wú)針對(duì)PA的全身治療臨床性研究。CXPA組織表達(dá)多種生長(zhǎng)因子及其受體，故充分闡明腫瘤實(shí)體所有組織細(xì)胞病理學(xué)形態(tài)是患者能否得到及時(shí)有效靶向治療的關(guān)鍵。那些預(yù)后較好且發(fā)生率低的亞型SGC（如ACC、SC等），針對(duì)其特定的突變基因的靶向研究因病例不足缺乏系統(tǒng)性研究。未來(lái)的理論研究領(lǐng)域或臨床實(shí)踐中，SGC腫瘤基因圖譜特征性標(biāo)化將是優(yōu)化SGC靶向治療方案非常有價(jià)值的工具。

參考文獻(xiàn)：

[1]El-Naggar AKCJ，Grandis JR，Takata T，et al.WHO classification of head and neck tumours[M].4th ed.Lyon：IARC，2017.

[2]Nam SJ，Roh JL，Cho KJ，et al.Risk factors and survival associated with distant metastasis in patients with carcinoma of the salivary gland[J].Ann Surg Oncol，2016，23（13）：4376-4383.

[3]Rajasekaran K，Stubbs V，Chen J，et al.Mucoepidermoid carcinoma of the parotid gland：a National Cancer Database study[J].Am J Otolaryngol，2018，39（3）：321-326.

[4]Chen MM，Roman SA，Sosa JA，et al.Histologic grade as prognostic indicator for mucoepidermoid carcinoma： apopulation-level analysis of 2400 patients[J].Head Neck，2014，36（2）：158-163.

[5]Seethala RR，Stenman G.Update from the 4th edition of the World Health Organization classification of head and neck tumours： tumors of thesalivary gland[J].Head Neck Pathol，2017，11（1）：55-67.

[6]Li S，Zhang Z，Tang H，et al.Pathological complete response to getinib in a 10-year-old boy with EGFR-negative pulmonary mucoepidermoid carcinoma：a case report and literature review[J].Clin Resp，2017，11（3）：346-351.

[7]Wong SJ，Karrison T，Hayes DN，et al.Phase II trial of dasatinib for recurrent or metastatic c-KIT expressing adenoid cystic carcinoma and for nonadenoid cystic malignant salivary tumors[J].Eur Soc Med Oncol，2016，27（2）：318-323.

[8]支旺，溫惠慧，崔志強(qiáng).唾液腺腺樣囊性癌組織中EGFR的表達(dá)及臨床意義[J].長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院報(bào)，2017，31（2）：98-100.

[9]王蕊，李立恒，朱曉龍，等.涎腺腺樣囊性癌中微血管密度與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)水平及臨床意義[J].山西醫(yī)藥雜志，2017，46（22）：2749-2751.

[10]Agulnik M，Cohen EW，Cohen RB，et al.Phase II Study of Lapatinib in Recurrent or Metastatic Epidermal Growth Factor Receptor and/or erbB2 Expressing Adenoid Cystic Carcinoma and Non Adenoid Cystic Carcinoma Malignant Tumors of the Salivary Glands[J].Am Soc Clin Oncol，2007，25（25）：3978-3984.

[11]Tchekmedyian V，Sherman EJ，Dunn L，et al.Phase II Study of Lenvatinib in Patients With Progressive， Recurrent or Metastatic Adenoid Cystic Carcinoma[J].Am Soc Clin Oncol，2019，37（18）：1529-1537.

[12]Fujii K，Murase T，Beppu S，et al.MYB，MYBL1，MYBL2 and NFIB gene alterations and MYC overexpression in salivary gland adenoid cystic carcinoma[J].Histopathology，2017，71（5）：823-834.

[13]Andersson MK，Afshari MK，Andren Y，et al.Targeting the oncogenic transcriptional regulator MYB in adenoid cystic carcinoma by inhibition of IGF1R/AKT Signaling[J].Natl Cancer Inst，2017，109（9）：10.

[14]Ferrarotto R，Mitani Y，Diao L，et al.Activating NOTCH1 mutations define a distinct subgroup of patients with adenoid cystic carcinoma who have poor prognosis， propensity to bone and liver metastasis， and potential responsiveness to notch1 inhibitors[J].Am Soc Clin Oncol，2017，35（3）：352-360.

[15]Ferrarotto R Eckhardt G，Patnaik A，et al.A phase I dose-escalation and dose-expansion study of brontictuzumab in subjects with selected solid tumors[J].Eur Soc Med Oncol，2018，29（7）：1561-1568.

[16]Even C，Lassen U，Merchan J，et al.Safety and clinical activity of the Notch inhibitor，crenigacestat（LY3039478），in an openlabel phase I trial expansion cohort of advanced or metastatic adenoid cystic carcinoma[J].Invest New Drugs，2019，38（2）：402-409.

[17]Ferdinandus J，Violet J，Sandhu S，et al.Prostate-specific membrane antigen theranostics：therapy with lutetium-177[J].Curr Opin Urol，2018，28（2）：197-204.

[18]Skalova A，Vanecek T，Martinek P，et al.Molecular profiling of mammary analog secretory carcinoma revealed a subset of tumors harboring a novel ETV6-RET translocation： report of 10 cases[J].Am J Surg Pathol，2018，42（2）：234-246.

[19]Cocco E，Scaltriti M，Drilon A.NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy[J].Nat Rev Clin Oncol，2018，15（12）：731-747.

[20]Biron VL，Lentsch EJ，Gerry DR，et al.Factors influencing survival in acinic cell carcinoma：a retrospective survival analysis of 2061 patients[J].Head Neck，2015，37（6）：870-877.

[21]Andreasen S，Varma S，Barasch N，et al.The HTN3-MSANTD3 fusion gene defines a subset of acinic cell carcinoma of the salivary gland[J].Am J Surg Pathol，2019，43（4）：489-496.

[22]Solomon JP，Linkov I，Rosado A，et al.NTRK fusion detection across multiple assays and 33，997 cases： diagnostic implications and pitfalls[J].Mod Pathol，2020，33（1）：38-46.

[23]Hernandez-Prera JC.Historical evolution of the polymorphous adenocarcinoma[J].Head Neck Pathol，2019，13（3）：415-422.

[24]Weinreb I，Piscuoglio S，Martelotto LG，et al.Hotspot activating PRKD1 somatic mutations in polymorphous low-grade adenocarcinomas of the salivary glands[J].Nat Genet，2014，46（11）：1166-1169.

[25]Otsuka K，Imanishi Y，Tada Y，et al.Clinical outcomes and prognostic factors for salivary duct carcinoma：a multi-institutional analysis of 141 patients[J].Ann Surg Oncol，2016，23（6）：2038-2045.

[26]Boon E，BelM，vanBoxtel W，et al.A clinicopathological study and prognostic factor analysis of 177 salivary duct carcinoma patients from The Netherlands[J].Cancer，2018，143（4）：758-766.

[27]Takase S，Kano S，Tada Y，et al.Biomarker immunoprole in salivary duct carcinomas：clinicopathological and prognostic implications with evaluation of the revised classification[J].Oncotarget，2017，8（35）：59023-59035.

[28]Fushimi C，Tada Y，Takahashi H，et al.A prospective phase II study of combined androgen blockade in patients with androgen receptor-positive metastatic or locally advanced unresectable salivary gland carcinoma[J].Eur Soc Med Oncol，2018，29（4）：979-984.

[29]van Boxtel W，Locati LD，van Engen-van Grunsven ACH，et al.Adjuvant androgen deprivation therapy for poor-risk，androgen receptor-positive salivary duct carcinoma[J].Eur J Cancer，2019（110）：62-70.

[30]Takahashi H，Tada Y，Saotome T，et al.Phase II trialoftrastuzumabanddocetaxel inpatients withhumanepidermalgrowthfactor receptor 2-positive salivary duct carcinoma[J].Am Soc Clin Oncol，2019，37（2）：125-134.

[31]Shimura T，Tada Y，Hirai H，et al.Prognostic and histogenetic roles of gene alteration and the expression of key potentially actionable targets in salivary duct carcinomas[J].Oncotarget，2018，9（2）：1852-1867.

[32]Bjorndal K，Krogdahl A，Therkildsen MH，et al.Salivary gland carcinoma in Denmark 1990-2005：a national study of incidence，site and histology.Results of the Danish Head and Neck Cancer Group （DAHANCA）[J].Oral Oncol，2011，47（7）：677-682.

[33]Hu YH，Li W，Zhang CY，et al.Prognostic nomogram for disease-speciic survival of carcinoma ex pleomorphic adenoma of the salivary gland[J].Head Neck，2017，39（12）：2416-2424.

[34]Asahina M，Saito T，Hayashi T，et al.Clinicopathological effect of PLAG1 fusion genes in pleomorphic adenoma and carcinoma ex pleomorphic adenoma with special emphasis on histological features[J].Histopathology，2019，74（3）：514525.

收稿日期：2020-05-25;修回日期：2020-06-08

編輯/杜帆

作者簡(jiǎn)介：阮泓寅（1998.4-），男，安徽合肥人，本科

通訊作者：孫斌（1973.11-），男，新疆石河子人，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事口腔腫瘤的中西醫(yī)診療工作