胸腺肽聯(lián)合阿米卡星霧化給藥治療老年重癥肺炎療效及其對(duì)相關(guān)血清指標(biāo)的影響

何梅英 張欽 林亞發(fā)

(?？谑械谒娜嗣襻t(yī)院呼吸消化內(nèi)科，海南 ?？?571700)

重癥肺炎是常見(jiàn)的危急重癥，該病多因肺血管擴(kuò)張、血管通透性增大、炎性因子浸潤(rùn)，肺泡腔內(nèi)纖維蛋白、細(xì)胞、漿液集聚所致〔1〕。據(jù)相關(guān)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)表明〔1〕，65歲以上老年人重癥肺炎罹患率為1.6%，75歲以上者罹病率擴(kuò)張10倍左右，是除腫瘤及心血管病之外死亡率比較高的疾病。足量抗生素持續(xù)規(guī)律性治療，配合營(yíng)養(yǎng)調(diào)節(jié)等是既往重癥肺炎的常規(guī)治療方案，雖可一定程度抑制病原菌毒性、改善患者癥狀，但重癥肺炎病情復(fù)雜多變，且隨著抗菌藥物濫用，細(xì)菌耐藥問(wèn)題日趨加重，單獨(dú)應(yīng)用抗菌藥物治療，療效常很難達(dá)到預(yù)期。國(guó)內(nèi)外有研究指出重癥肺炎患者多合并免疫功能障礙，且由于老年群體多患有某些慢性消耗性疾病，機(jī)體免疫力低下這一現(xiàn)象在該類群體中表現(xiàn)尤為明顯〔2〕，而機(jī)體抗感染功能下降進(jìn)一步加劇患者全身性炎癥反應(yīng)，極易引發(fā)急性呼吸窘迫等嚴(yán)重并發(fā)癥，故改善免疫功能、控制感染炎癥對(duì)病情治療具有重要意義。胸腺肽是由胸腺分泌的一種多肽類物質(zhì)，屬非特異性免疫增強(qiáng)劑，其可通過(guò)多種作用途徑調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能平衡，對(duì)疾病轉(zhuǎn)歸具一定積極作用〔3〕。但目前臨床尚無(wú)胸腺肽聯(lián)合阿米卡星霧化給藥治療老年重癥肺炎的報(bào)道，為此本文展開(kāi)臨床回顧性研究，探究其可能作用機(jī)制，以期為后續(xù)同類患者的治療奠定實(shí)踐基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析?？谑械谒娜嗣襻t(yī)院2017年10月至2019年1月收治的126例重癥肺炎患者的臨床資料，患者均經(jīng)臨床病史、X線胸片或CT等檢查同時(shí)確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)合并嚴(yán)重心肝腎、造血系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；②神志清楚，有自主呼吸，咳嗽反射存在，無(wú)排痰障礙；③對(duì)免疫抑制劑和阿米卡星無(wú)禁忌證者；④無(wú)合并嚴(yán)重免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤者；⑤患者簽署知情同意書(shū)，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①并發(fā)氣胸或嚴(yán)重肺大皰、縱隔氣腫等其他嚴(yán)重肺部疾病者；②因酗酒、吸毒和其他原因不能遵從治療方案者；③合并其他重要器官嚴(yán)重感染者；④入組前1個(gè)月曾接受過(guò)中樞呼吸興奮類藥物治療者；合并甲亢、嗜鉻細(xì)胞瘤等可導(dǎo)致全身應(yīng)激的疾病。按照治療方案的差異將其分為治療組(63例)與對(duì)照組(63例)。對(duì)照組中男38例、女25例；年齡58～82歲，平均為(69.24±8.96)歲；入院時(shí)急性生理與慢性健康評(píng)分(APACHEⅡ評(píng)分)21.70～25.96分，平均為(23.28±4.39)分。治療組中男40例、女23例，年齡56～83歲，平均年齡為(70.33±9.72)歲；入院時(shí)APACHEⅡ評(píng)分21.18～25.87分，平均為(23.17±4.69)分。上述各項(xiàng)兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可繼續(xù)進(jìn)行研究。

1.2方法 入院后兩組均接受常規(guī)治療，包括吸痰、利尿、止咳平喘、持續(xù)低流量吸氧、維持水電解質(zhì)平衡及靜脈滴注阿昔洛韋(亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司；國(guó)家準(zhǔn)字：H20051111；規(guī)格：2ml/支)、頭孢呋辛鈉(齊魯制藥有限公司；國(guó)家準(zhǔn)字：H20065722；規(guī)格：0.75 g/支)等藥物抗感染(若過(guò)敏或不耐受可替換成其他同等藥效強(qiáng)度的抗生素，且期間可根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，改用最敏感抗生素治療)。同時(shí)可依據(jù)患者病情變化給予對(duì)癥支持治療：出現(xiàn)嚴(yán)重憋喘，予以有創(chuàng)機(jī)械通氣輔助呼吸；出現(xiàn)消化道出血，予以制酸藥、止血藥、消化道黏膜保護(hù)劑治療；出現(xiàn)心肝腎等功能損傷，給予營(yíng)養(yǎng)心肌、護(hù)肝、護(hù)腎等治療；出現(xiàn)急性腎功能衰竭，則可施行血液凈化治療；出現(xiàn)中樞神經(jīng)損傷，給予控制顱內(nèi)壓、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療。在此基礎(chǔ)上，治療組加用注射用胸腺肽(山東北大高科華泰制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：H20003556；規(guī)格：5 mg/支)皮下注射治療，1.6 mg/次，1 d/次；阿米卡星注射液(海南皇隆制藥股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20046092；規(guī)格50 ml/125 g)霧化治療，8 mg/kg，1次/d，霧化吸入器由北京創(chuàng)業(yè)醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)。兩組治療時(shí)間均為10 d。

1.3觀察指標(biāo) ①相關(guān)血清指標(biāo)：收集患者治療前后的空腹外周靜脈血，37℃水溫孵育30 min，3 000 r/min離心10 min，取上清液-20℃保存待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清中的SP蛋白(SP-D)、可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體(suPAR)、可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體(sTREM)-1、肺部活化控制趨因子(PARCCCL)18水平。②應(yīng)激激素指標(biāo)：采用放射免疫法檢測(cè)血清中去甲腎上腺素(NE)、皮質(zhì)醇(Cor)、血管緊張素(Ang)Ⅰ、AngⅡ的含量，上述試劑盒均由上海哈靈生物科技有限公司提供。③細(xì)胞免疫功能指標(biāo)：采用AQT90 FLEX免疫分析儀測(cè)定患者血清中T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平。④療效判定標(biāo)準(zhǔn)〔4〕：以治療后患者發(fā)熱、咳嗽、肺部啰音、呼吸困難等臨床癥狀顯著減輕，胸腔X線檢查顯示肺部浸潤(rùn)陰影完全或大部分消散；有效：患兒發(fā)熱、咳嗽、肺部啰音、呼吸困難等臨床癥狀有所減輕，胸腔X線檢查顯示肺部浸潤(rùn)陰影有所消散；無(wú)效：患兒上述臨床癥狀及胸腔X線檢查無(wú)明顯改善，甚至加重?？傆行?顯效+有效。⑤不良反應(yīng)：觀察并記錄兩組患者治療期間出現(xiàn)納差、惡心嘔吐、過(guò)敏反應(yīng)、肝功能異常、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的例數(shù)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較 治療前兩組CD3+、CD4+、CD8+比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)；治療后兩組CD3+、CD4+均出現(xiàn)顯著升高，且治療組顯著高于對(duì)照組(P<0.01)；兩組CD8+均出現(xiàn)顯著降低，且治療組顯著低于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 兩組細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較

2.2兩組相關(guān)血清指標(biāo)比較 治療前兩組SP-D、suPAR、sTREM-1、PARCCCL18比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)；治療后兩組suPAR、sTREM-1均出現(xiàn)顯著升高，且治療組顯著高于對(duì)照組(P<0.01)；兩組PARCCCL18、SP-D均出現(xiàn)顯著降低，且治療組顯著低于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表2。

2.3兩組應(yīng)激激素指標(biāo)比較 治療前兩組NE、Cor、AngⅠ、AngⅡ比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)；治療后兩組NE、Cor、AngⅠ、AngⅡ均出現(xiàn)顯著降低，且治療組顯著低于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 兩組相關(guān)血清指標(biāo)及應(yīng)激激素指標(biāo)比較

2.4兩組臨床療效比較 治療組總有效率較對(duì)照組顯著升高(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組臨床療效比較〔n(%),n=63〕

2.5兩組不良反應(yīng)比較 對(duì)照組出現(xiàn)5例納差，3例惡心嘔吐，1例過(guò)敏反應(yīng)，2例肝功能異常，1例神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，不良反應(yīng)發(fā)生率為19.05%，治療組出現(xiàn)2例納差，1例惡心嘔吐，1例肝功能異常，未出現(xiàn)過(guò)敏和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.35%，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(χ2=4.58，P=0.03)，兩組不良反應(yīng)均經(jīng)積極治療得以緩解。

3 討 論

肺炎是一種由微生物入侵、理化因素、免疫損傷、藥物或過(guò)敏等因素引起終末氣道、肺泡及肺間質(zhì)炎癥的呼吸道感染疾病。由于老年人相較青年群體而言，其機(jī)體呈生理性退化，呼吸道黏液分泌腺功能較弱，氣管表面附著的纖毛數(shù)量較少且運(yùn)動(dòng)能力較差，整體的呼吸道屏障功能較差〔5〕，病原微生物極易入侵到氣管造成肺部感染。老年肺炎早期臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易被其他癥狀所掩蓋，加之該類群體隨年齡增長(zhǎng)機(jī)體免疫抵抗力逐漸下降，若未及時(shí)救治，肺部炎癥反應(yīng)可引起氣道分泌物增多，進(jìn)而影響肺部氣體交換功能，出現(xiàn)咳嗽氣喘、呼吸困難等癥狀，進(jìn)一步發(fā)展可為重癥肺炎。

目前對(duì)于重癥肺炎的治療多采用藥物保守治療，且據(jù)研究發(fā)現(xiàn)〔6〕，局部抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用可明顯提高藥物療效，故臨床上多選取霧化吸入給藥，以提高肺病變部藥物濃度。阿米卡星是一種氨基糖類抗生素，該藥可對(duì)多種耐藥菌具有良好的抗菌效果，霧化吸入可直接將藥物送達(dá)肺泡內(nèi)，有效提高抗菌消炎療效。但大量臨床案例表明〔7，8〕，部分患者由于自身抵抗力弱、病原菌毒性強(qiáng)等因素，仍可出現(xiàn)病情加重，甚則導(dǎo)致全身多器官衰竭，危及生命。因此，如何提高重癥肺炎治療療效已成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，而加入針對(duì)性抗炎藥物及增強(qiáng)機(jī)體抵抗力藥物可能是一個(gè)可行方法。胸腺肽是由胸腺分泌的一種多肽類物質(zhì)，具有較強(qiáng)的抗菌活性和生物活性，可通過(guò)刺激周圍血淋巴細(xì)胞有絲分裂來(lái)促進(jìn)T淋巴細(xì)胞成熟，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群比例，使其處于相對(duì)平衡狀態(tài)，同時(shí)增強(qiáng)成熟T淋巴細(xì)胞對(duì)抗原刺激的反應(yīng)，抑制特異性免疫細(xì)胞凋亡，從而提升患者總體免疫功能〔9〕。本研究結(jié)果顯示，胸腺肽聯(lián)合阿米卡星霧化給藥治療對(duì)老年重癥肺炎患者免疫功能的改善效果更為顯著，且治療效果及安全性均明顯高于合理足量廣譜強(qiáng)力抗菌藥物輔助各項(xiàng)支持療法。

重癥肺炎患者由于細(xì)菌內(nèi)毒素的直接侵襲可激活大量炎性細(xì)胞，由此造成的炎癥級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)可造成遠(yuǎn)隔臟器的功能損傷，這就提示炎癥標(biāo)志物在重癥肺炎發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色〔10〕。PARCCCL18主要由樹(shù)突細(xì)胞和選擇性活化的肺巨噬細(xì)胞產(chǎn)生〔11〕，能刺激腫瘤壞死因子-α及基質(zhì)金屬蛋白酶-2等炎癥介質(zhì)分泌、釋放，并促進(jìn)炎癥細(xì)胞發(fā)生聚集與黏附，進(jìn)一步加劇患者的肺部炎癥反應(yīng)。sTREM-1是一種反映炎癥性疾病的重要生物標(biāo)志物，近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)其與細(xì)菌性肺炎患者嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)。sTREM-1由清除病原體的肺泡巨噬細(xì)胞選擇性表達(dá)，當(dāng)機(jī)體發(fā)生感染時(shí)被大量釋放至血液中，其表達(dá)水平顯著增加，可反映機(jī)體感染程度〔12〕。suPAR是尿激酶型纖溶酶原激活物受體(uPAR)經(jīng)蛋白酶水解后從細(xì)胞膜表面脫落的變異體，其晝夜水平穩(wěn)定，不受飲食影響，可反映免疫系統(tǒng)的活化水平。唐智敏等〔13〕研究表明，suPAR不但能預(yù)測(cè)感染性疾病，還在細(xì)胞的黏附、遷移和滲出中起重要作用，故而可有效評(píng)估成人危重癥及感染性疾病嚴(yán)重程度、不良預(yù)后。SP-D是一種重要的抗炎介質(zhì)，主要由肺上皮細(xì)胞分泌，據(jù)有關(guān)臨床報(bào)道顯示〔14〕，SP-D水平與慢阻肺聯(lián)合Ⅱ型呼衰患者病情的嚴(yán)重程度正相關(guān)。在慢性阻塞性肺疾病聯(lián)合Ⅱ型呼衰患者體內(nèi)，肺上皮細(xì)胞受損，使肺毛細(xì)血管通透性增高，抑制SP-D功能，從而使肺泡表面減張能力受損，最終影響患者肺部功能。本研究發(fā)現(xiàn)，該治療方案可有效緩解患者肺部的炎癥反應(yīng)并改善其肺上皮細(xì)胞，有利于肺部功能的恢復(fù)。

病原菌感染所致全身炎癥反應(yīng)可直接引起應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生，促使機(jī)體分解代謝能力大于合成代謝，以致蛋白質(zhì)分解加速、機(jī)體免疫功能受抑，最終增加病情控制難度。多項(xiàng)基礎(chǔ)研究報(bào)道顯示〔15,16〕，重癥肺炎患者持續(xù)存在的局部炎癥往往引起患者體內(nèi)多種內(nèi)分泌激素的改變，且表達(dá)水平與病情嚴(yán)重程度一致，可實(shí)時(shí)反映臨床治療方案的有效性及可行性。基于此，本研究選取NE、Cor、AngⅠ、AngⅡ等應(yīng)激激素進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果證實(shí)，經(jīng)過(guò)治療后兩組患者應(yīng)激激素含量均顯著降低，且研究組的改善效果更佳，筆者考慮原因可能為：一方面與胸腺肽增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能相關(guān)，另一方面與胸腺肽和阿米卡星共同抑制機(jī)體高炎癥反應(yīng)的作用相關(guān)。本研究受時(shí)間和人力的限制，所納入樣本有限，加之未對(duì)患者進(jìn)行遠(yuǎn)期耐藥性試驗(yàn)，可能對(duì)本研究結(jié)果可信度造成一定影響，此為不足之處，有待進(jìn)一步完善。