不同劑量鹽酸氨溴索治療嬰幼兒百日咳前瞻性多中心臨床研究

周曉華，楊奕校，林廣裕，林創(chuàng)興，蔡曉瑩，張丹桂，張旭東，連楚南，郭佳群，謝 鶴，陳敬賢

(1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院兒科，廣東 汕頭 515041；2.汕尾市第二人民醫(yī)院兒科，廣東 汕尾 516600；3.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科，廣東 汕頭 515041；4.潮州市人民醫(yī)院兒科，廣東 潮州 521000；5.潮州市中心醫(yī)院兒科，廣東 潮州 521000；6.廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心，廣東 廣州 510330)

百日咳是由百日咳鮑特菌感染引起的一種傳染性極強(qiáng)的急性呼吸道傳染病[1]，主要通過(guò)呼吸道傳播，家庭內(nèi)傳播尤其明顯。近20年來(lái)，許多國(guó)家百日咳的發(fā)病率出現(xiàn)回升，并有局部暴發(fā)的報(bào)道，在許多疫苗覆蓋率高的國(guó)家出現(xiàn)了“百日咳再現(xiàn)”[2-3]。然而現(xiàn)有的國(guó)內(nèi)外百日咳指南及專(zhuān)家共識(shí)對(duì)改善急性期痙攣性咳嗽癥狀均未有有效治療方法[4]。鹽酸氨溴索注射液通過(guò)調(diào)節(jié)呼吸道漿液和黏液的分泌，使纖毛擺動(dòng)頻率及強(qiáng)度增加，促進(jìn)痰液排出[5]。因此常規(guī)應(yīng)用于咳嗽的治療[6]。我們既往觀(guān)察發(fā)現(xiàn)常規(guī)劑量鹽酸氨溴索對(duì)百日咳痙攣性咳嗽的緩解不佳，而應(yīng)用大劑量鹽酸氨溴索可獲得良好效果。本研究聯(lián)合5家醫(yī)院應(yīng)用大劑量鹽酸氨溴索治療嬰幼兒百日咳的痙攣性咳嗽，進(jìn)一步驗(yàn)證大劑量鹽酸氨溴索治療嬰幼兒百日咳的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為開(kāi)放性、前瞻性、非隨機(jī)的多中心臨床研究。研究協(xié)作單位：汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院、汕尾市第二人民醫(yī)院、汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、潮州市人民醫(yī)院、潮州市中心醫(yī)院。本研究獲得各協(xié)作單位醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，中國(guó)臨床試驗(yàn)中心網(wǎng)站登記注冊(cè)號(hào)：ChiCTR1800019546，所有患兒家屬均知曉本研究情況并簽署知情同意書(shū)。

選取2018年10月至2019年3月潮汕地區(qū)5家醫(yī)院的百日咳患兒作為研究對(duì)象。收集百日咳核酸PCR陽(yáng)性確診且年齡＜1歲的百日咳患兒共64例，其中男40例，女24例；平均(5.28±4.96)月齡，所有患兒均取鼻咽拭子送至廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心進(jìn)行百日咳核酸PCR檢測(cè)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國(guó)兒童百日咳診斷及治療建議》[1]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)處于痙攣性咳嗽期；(3)且月齡＜12月，男女不限；(4)同意按照研究方案的要求配合用藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病程為卡他期或恢復(fù)期；(2)嚴(yán)重呼吸衰竭，需機(jī)械通氣；(3)先天性心臟??；(4)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；(5)嚴(yán)重腎功能不全；(6)嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良；(7)合并惡性腫瘤；(8)對(duì)研究藥品或其制劑成分過(guò)敏。

1.2 研究方法

根據(jù)患兒父母意愿分為對(duì)照組(26例)和觀(guān)察組(38例)。所有入組患兒均按《中國(guó)兒童百日咳診斷及治療建議》[1]予阿奇霉素(10 mg/kg，1次/d，口服3 d)抗感染及霧化、吸痰、拍背等對(duì)癥治療。對(duì)照組按照藥物說(shuō)明書(shū)加用常規(guī)劑量鹽酸氨溴索(沐舒坦，上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格2 mL/15 mg)，7.5 mg，2次/d。觀(guān)察組參考藥物說(shuō)明書(shū)中大劑量鹽酸氨溴索注射液30 mg/(kg·d)應(yīng)用治療嬰兒急性呼吸窘迫綜合征，加用鹽酸氨溴索10 mg/kg，2次/d。鹽酸氨溴索均加入到葡萄糖注射液中，靜脈點(diǎn)滴使用2周。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

記錄患兒每日痙攣性咳嗽發(fā)作頻次及每次痙攣性咳嗽聲數(shù)、住院期間痙攣性咳嗽持續(xù)時(shí)間、住院時(shí)間、與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)等。治療前后進(jìn)行血、尿常規(guī)和肝腎功能檢測(cè)。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：有效，患兒每24 h痙攣性咳嗽發(fā)作頻次減少50%以上；無(wú)效，患兒每24 h痙攣性咳嗽發(fā)作頻次減少小于50%?？傆行?有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析。計(jì)量資料以±s表示，組間比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示，組間比較使用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒一般資料比較

2組患兒的一般資料及治療前病情情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2 2組患兒臨床療效比較

2組患兒在治療48 h、72 h、1周時(shí)，觀(guān)察組的治療有效率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.045、0.035、0.033)，見(jiàn)表2，但2組患兒痙攣性咳嗽持續(xù)時(shí)間、住院時(shí)間及出院前總有效率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)，見(jiàn)表3。2組患兒均未出現(xiàn)反復(fù)呼吸暫停、低氧血癥、呼吸衰竭、肺不張、百日咳腦病等重癥百日咳表現(xiàn)。2組患兒出院2周內(nèi)各有1例因咳嗽加重再次入院治療。

表1 2組患兒一般資料比較

表2 2組患兒痙攣性咳嗽治療有效率比較 [例(%)]

表3 2組患兒治療情況比較

2.3 不良反應(yīng)情況

觀(guān)察組中有2例患兒出現(xiàn)輕度腹瀉，予調(diào)理胃腸道功能對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)出院。治療前后2組患兒血、尿常規(guī)及肝腎功能檢測(cè)均未見(jiàn)異常。

3 討論

近年來(lái)由于無(wú)細(xì)胞疫苗功效逐漸減弱、百日咳傳播方式轉(zhuǎn)變、百日咳桿菌變異及對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素耐藥等，全球兒童百日咳發(fā)病率逐年升高[7-9]。Yeung等[10]估計(jì)2014年全球5歲以下兒童中有2 410萬(wàn)例百日咳病例，其中160 700例因百日咳死亡。當(dāng)前世界范圍的百日咳再現(xiàn)[11]已成為國(guó)際學(xué)術(shù)界關(guān)注的公共衛(wèi)生事件。百日咳桿菌致病機(jī)制在于破壞呼吸道上皮細(xì)胞的柱狀纖毛，使呼吸道炎癥所產(chǎn)生的黏稠分泌物排除障礙，滯留的分泌物不斷刺激呼吸道末梢神經(jīng)引起痙攣性咳嗽，直至分泌物排出為止[12]，當(dāng)分泌物排出不凈，頻繁痙攣性咳嗽可導(dǎo)致不同程度的呼吸道阻塞，以至引起肺不張、肺氣腫、支氣管擴(kuò)張劑感染等肺部相關(guān)并發(fā)癥[13-14]。然而現(xiàn)有的國(guó)內(nèi)外的最新百日咳診治指南及專(zhuān)家共識(shí)所推薦的治療方法均指出，一線(xiàn)用藥大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素如果非在卡他期使用，只是降低其傳染性，對(duì)緩解臨床癥狀的效果并不理想，對(duì)改善急性期痙攣性咳嗽的癥狀尚無(wú)其他有效的治療方法[1，4，15]。

鹽酸氨溴索作為一種新型的黏液溶解劑，通過(guò)對(duì)糖蛋白中的多糖纖維發(fā)揮顯著的裂解作用，有效作用于呼吸道分泌細(xì)胞，抑制酸性蛋白的合成，增加漿液分泌量，稀釋痰液，從而使痰液呈稀薄狀態(tài)，促進(jìn)痰液的排出[16]。另外鹽酸氨溴索可促進(jìn)呼吸道纖毛恢復(fù)正常功能，增強(qiáng)呼吸道自?xún)糇饔?，有效降低黏液?duì)患者呼吸道壁的黏附作用，促進(jìn)患者痰液的咳出[17]。有研究表明大劑量鹽酸氨溴索可抑制中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞向肺組織內(nèi)流和聚集，從而減輕肺部炎癥[18]。許多研究證實(shí)常規(guī)劑量的鹽酸氨溴索僅具有化痰排痰作用，但加大劑量使其血藥濃度達(dá)到一定的數(shù)值后，即發(fā)揮出特殊效能，從分子水平全面產(chǎn)生抗炎、抗氧化及促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)生成并具有明顯的劑量依賴(lài)性[19]。另外其藥物說(shuō)明書(shū)上有提到大劑量鹽酸氨溴索注射液30 mg/(kg·d)治療早產(chǎn)兒及新生兒的嬰兒呼吸窘迫綜合征。付亞芳等[20]證實(shí)大劑量沐舒坦30 mg/(kg·d)聯(lián)合經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣治療小兒重癥肺炎療效顯著；李群等[21]證實(shí)機(jī)械通氣聯(lián)合大劑量鹽酸氨溴索注射液(300 mg)治療小兒急性肺損傷的療效確切。本課題組于近期研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)劑量對(duì)百日咳痙攣性咳嗽的緩解不佳，而應(yīng)用大劑量鹽酸氨溴索可獲得良好效果，因此開(kāi)展不同劑量鹽酸氨溴索治療嬰幼兒百日咳，進(jìn)一步驗(yàn)證其有效性及安全性。本研究中的64例患兒均已進(jìn)入痙咳期，考慮到百日咳患兒的痰液黏稠，不易排出，故通過(guò)應(yīng)用大劑量鹽酸氨溴索，一方面稀釋患兒的痰液黏稠度，另一方面鹽酸氨溴索劑量上的增加促使纖毛擺動(dòng)頻率及強(qiáng)度增加，有利于纖毛的功能發(fā)揮，運(yùn)輸能力增強(qiáng)，痰液因而更易排出。本研究結(jié)果提示，觀(guān)察組應(yīng)用大劑量鹽酸氨溴索治療后，治療48 h、72 h、1周時(shí)患兒痙攣性咳嗽較治療前好轉(zhuǎn)，其有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。但2組住院時(shí)間及痙攣性咳嗽持續(xù)時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可能因?yàn)榘偃湛茸匀徊〕绦枰?jīng)歷三個(gè)階段，使用大劑量鹽酸氨溴索患者的臨床癥狀顯著減少，但其受損氣道修復(fù)依舊需要較長(zhǎng)時(shí)間，因此可能對(duì)總體治療時(shí)間無(wú)顯著影響，但對(duì)緩解患兒痙攣性咳嗽癥狀有明顯改善。

綜上所述，大劑量鹽酸氨溴索對(duì)嬰幼兒百日咳的痙攣性咳嗽有明顯的輔助治療作用，目前國(guó)內(nèi)外暫無(wú)相關(guān)報(bào)告。本研究的局限性在于樣本量偏少，也未設(shè)立空白對(duì)照組，因此最后結(jié)論還有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及增加空白對(duì)照組進(jìn)一步驗(yàn)證。