腫瘤免疫治療研究的新進展
——免疫檢查點阻斷及CAR-T治療*

余 青 王宇飛 賈安娜 王悅心 楊秋立 劉光偉

（北京師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，教育部細胞增殖與調(diào)控生物學(xué)重點實驗室 北京 100875）

腫瘤是危害人類健康的最重要疾病之一，由于腫瘤的異質(zhì)性和不穩(wěn)定性，目前仍缺乏治療腫瘤的有效手段。機體的免疫系統(tǒng)在抗腫瘤中發(fā)揮著重要的作用，基于免疫系統(tǒng)的免疫治療通過藥物或體外基因編輯技術(shù)調(diào)節(jié)活化免疫系統(tǒng)，增強機體免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的殺傷作用或控制腫瘤細胞的生長。腫瘤免疫治療已成為目前備受關(guān)注的熱點研究領(lǐng)域。2018年，美國科學(xué)家詹姆斯·艾利森和日本科學(xué)家本庶佑因?qū)γ庖咧委熝芯孔鞒鲎吭截暙I而獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。本文結(jié)合諾獎研究成果，總結(jié)了目前免疫檢查點阻斷療法和CAR-T 細胞過繼移植免疫療法研究中取得的新進展，并初步展望了未來的發(fā)展前景。

1 腫瘤免疫治療簡介

腫瘤免疫治療泛指各種利用免疫系統(tǒng)誘導(dǎo)或恢復(fù)細胞毒性T 細胞和其他免疫效應(yīng)細胞的能力，從而識別和消除癌癥的治療方法。與傳統(tǒng)的化療或分子靶向治療不同，腫瘤免疫療法針對效應(yīng)免疫細胞，而不是腫瘤細胞，這是腫瘤免疫治療最為獨特新穎之處。腫瘤免疫治療通過誘導(dǎo)、激活和擴增腫瘤特異性細胞毒性T 細胞和其他類型免疫細胞，導(dǎo)致持久的臨床免疫應(yīng)答。隨著人們對免疫系統(tǒng)和免疫監(jiān)視的理解加深，腫瘤免疫治療得到很好的發(fā)展。

在腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)中，自然殺傷細胞（natural killer，NKs）和T 細胞是主要的免疫效應(yīng)細胞，這些效應(yīng)細胞能被腫瘤細胞及腫瘤細胞附近的巨噬細胞和基質(zhì)細胞分泌的促炎細胞因子所活化，由于腫瘤細胞的高度異質(zhì)性，具有較低免疫原性的腫瘤細胞能逃脫效應(yīng)細胞的清理，并在特定條件下擴增。在此過程中，腫瘤細胞的抗原變異能逃避宿主的免疫防御系統(tǒng)。針對逃逸的腫瘤細胞可能具有較低的免疫原性特征，臨床上可采用改變T 細胞表面受體的結(jié)構(gòu)，從而提高T 細胞對腫瘤細胞的識別能力，發(fā)揮清除腫瘤細胞的作用。

較低的免疫原性是腫瘤細胞逃逸效應(yīng)T 細胞清理作用的機理之一。此外，腫瘤細胞可調(diào)節(jié)活化抑制檢查點途徑，降低效應(yīng)T細胞活性。也可通過腫瘤組織中浸潤的抑制性免疫細胞，例如，調(diào)節(jié)性T 細胞（regulatory T cells，Tregs）、髓系免疫抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）等，以及分泌免疫抑制性細胞因子，例如，轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor β1，TGFβ1）和白細胞介素10（interleukin 10，IL-10）等，構(gòu)建有利于腫瘤生長的微環(huán)境。T 細胞和NKs 細胞的完全活化需要多個表面受體的協(xié)同參與，這些受體通過免疫突觸與其同源配體結(jié)合，活化T 細胞。免疫檢查點是T 細胞產(chǎn)生免疫耐受的主要機制，能調(diào)節(jié)T 細胞反應(yīng)的幅度和持續(xù)時間，防止組織損傷。由于腫瘤細胞可利用免疫檢查點抑制T細胞的活性，因此，臨床上通過阻斷免疫檢查點，就可有效調(diào)節(jié)T 細胞的免疫活性，從而增強T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。

2 腫瘤免疫治療的機理

基于腫瘤細胞逃逸T 細胞殺傷作用的機理，科學(xué)家開發(fā)了多種激活T 細胞活性的免疫治療方法。近期，免疫檢查點阻斷療法和嵌合抗原受體T 細胞免疫療法，取得了顯著的進展，也受到廣泛關(guān)注。

2.1 免疫檢查點阻斷療法 免疫檢查點是指免疫系統(tǒng)中存在的各種抑制性信號，這種抑制作用對于維持自身耐受，調(diào)節(jié)外周組織中正常生理免疫反應(yīng)至關(guān)重要。腫瘤細胞利用免疫檢查點抑制T 細胞的活性，是腫瘤免疫逃逸的主要機制之一。臨床上阻斷免疫檢查點的免疫療法在腫瘤治療中取得了很好的效果，其中效果顯著的是針對細胞毒性T 細胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic-T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）和程序性細胞死亡蛋白1（programmed cell death 1，PD1）這2類免疫檢查點蛋白的阻斷劑，而針對PD1 阻斷劑的腫瘤治療效果優(yōu)于針對CTLA4 阻斷劑的治療效果。

CTLA4 是T 細胞表面重要的免疫檢查點受體，表達于T 細胞和NKs 細胞表面，是激活或抑制T 細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的一個關(guān)鍵分子［1］。CTLA4 能與抗原提呈細胞（antigen-presenting cells，APCs）表面的配體B7-1（CD80）和B7-2（CD86）結(jié)合（圖1）。在正常生理條件下，CTLA4 與CD80／CD86 的結(jié)合能抑制T 細胞活化，從而抑制細胞內(nèi)的免疫應(yīng)答反應(yīng)。阻斷CTLA4 蛋白位點，一方面能抑制Tregs 對T 細胞的活性抑制作用，同時能阻斷其與抗原提呈分子表面的配體B7 結(jié)合，因而能有效活化T 細胞，增強T 細胞抗腫瘤效應(yīng)［2］。2010年，CTLA4 抗體獲得美國食品藥品管理局許可，這是應(yīng)用免疫檢查點阻斷療法研發(fā)的第1 個獲得許可的藥物。

圖1 免疫檢查點阻斷療法的機理

PD1 是廣泛表達于多種免疫細胞表面的蛋白，例如，活化的T 細胞、B 細胞、NK 細胞、單核細胞和樹突狀細胞等。在正常淋巴組織中，PD1 能與其配體PDL1／PDL2 結(jié)合，抑制T 細胞增殖、細胞因子的分泌和細胞毒活性［3-4］。PDL1 持續(xù)性地表達于多種細胞表面，例如，T 細胞、B 細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、間充質(zhì)干細胞和骨髓來源的肥大細胞，同時也表達于腫瘤細胞表面。表達于腫瘤細胞表面的PDL1 能抑制局部T 細胞的抗腫瘤免疫應(yīng)答，使腫瘤細胞可逃逸NK 細胞或T 細胞的免疫監(jiān)視。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細胞與免疫細胞之間存在復(fù)雜的分子相互作用及共刺激配體受體之間的相互作用。腫瘤細胞中固有的致癌信號，例如，AKT、EGFR、KRAS 等，能上調(diào)PDL1 的表達；而炎癥信號卻能促進腫瘤細胞或其他細胞表面高表達PDL1 配體蛋白（圖1）。臨床前研究表明，阻斷PD1／PDL1 之間的相互作用能增加效應(yīng)T 細胞的數(shù)量，增強腫瘤特異性T 細胞的細胞毒活性，促進促炎細胞因子的產(chǎn)生，同時減少腫瘤位點Treg的數(shù)量，有效發(fā)揮抑制腫瘤的效應(yīng)［3］。

2.2 嵌合抗原受體T 細胞免疫治療 細胞過繼移植免疫療法是取患者自身的免疫細胞（主要是T 細胞），體外進行基因修飾、擴大培養(yǎng)，從而提高免疫細胞對腫瘤細胞的識別和殺傷能力，最后將這些經(jīng)過修飾的免疫細胞回輸患者體內(nèi)，發(fā)揮對體內(nèi)的腫瘤細胞進行清除的效應(yīng)。隨著對T 細胞遺傳操作方法的改進，目前已能通過基因編輯方法在體外對能識別腫瘤細胞特定抗原的T 細胞進行大量擴增。嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）是一種人工合成的T 細胞受體，能指導(dǎo)T 細胞識別腫瘤細胞特異性抗原，是細胞過繼移植免疫治療的方法之一［4］。通過嵌合抗原受體（CAR）的導(dǎo)入，T 細胞的生物特性可被重新定向，以靶向腫瘤細胞特異性表達的抗原。大多數(shù)的CAR 利用抗體單鏈可變區(qū)片段（a short-chain fragment from the variable region，scFv）識別其相應(yīng)的特異性抗原，而不依賴于MHC 表達，具有類似于抗體的結(jié)合特性，該抗原結(jié)合域通過一個額外的細胞鉸鏈和跨膜結(jié)構(gòu)域與細胞內(nèi)信號基序（通常源自CD3-ζ 鏈）相連（圖2）。CD3-ζ 是TCR 信號傳導(dǎo)的蛋白中心，其內(nèi)域包含3 個基于免疫受體酪氨酸的激活基序（immunoreceptor tyrosine -based activation motifs，ITAMs），在TCR 信號傳遞級聯(lián)啟動過程中磷酸化，是T 細胞活化的核心。第2 代和第3 代CAR結(jié)構(gòu)體將CD28、41BB（CD137）或OX40 等共刺激分子的信號域與CD3-ζ 域串聯(lián)（圖2），從而在臨床前和臨床均增強了療效。通過這種設(shè)計，CAR分子能通過內(nèi)源性TCRs 的信號域?qū)⒉煌琓 細胞群體的抗原特異性重定向到CAR 同源抗原，隨后激活抗原依賴的T 細胞。

圖2 T 嵌合抗原受體（CARs）的結(jié)構(gòu)示意圖

3 目前腫瘤免疫治療的臨床效果

隨著人類對細胞免疫和腫瘤與宿主免疫系統(tǒng)之間相互作用的理解逐漸加深，過去幾十年來，免疫治療取得重大突破，多種免疫檢查點阻斷藥物已獲得美國食品藥品管理局的許可（表1），CAR-T細胞免疫療法在臨床上也取得很好的治療效果。

表1 已上市免疫檢查點藥物匯總

3.1 免疫檢查點阻斷治療的臨床效果 在過去的10年中，免疫檢查點抑制劑已經(jīng)完全改變了幾種實體癌癥的治療策略。6 種免疫檢查點抑制劑派姆單抗（pembrolizumab，anti-PD1 單抗制劑）、納武單抗（nivolumab，anti-PD1 單抗制劑）、伊匹單抗（ipilimumab，anti-CTLA4 單抗制劑）、德瓦魯單抗（durvalumab，anti-PD1／PDL1 單抗制劑）、阿特珠單抗（atezolizumab，anti-PDL1 單抗制劑）和最新上市的anti-PDL1 單抗制劑BAVENCIO（avelumab，暫無中文名）已被批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤、非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）、腎細胞癌、尿路上皮癌和頭頸癌，其中在黑色素瘤和NSCLC 中取得了尤其顯著的結(jié)果。anti-PD1 和anti-PDL1 單獨使用，或與anti-CTLA4 結(jié)合使用，在癌癥晚期患者的治療中都獲得了很好的效果。Keynote－024 研究表 明，在高 表達PDL1 的晚期NSCLC 患者中，中位存活期（the median overall survival，OS）達到30 個月（95%置信區(qū)間為18.3 個月以上）［5］。近期，Keynote－001 的5年期隨訪結(jié)果表明，無論PDL1 評分如何，接受派姆單抗治療的初治性NSCLC 患者平均OS為22.3 個月（95%置信區(qū)間為17.1～32.3 個月）［6］。同樣的，在CheckMate067 研究中，一線治療中使用納武單抗治療的晚期黑色素瘤患者在的OS 值為36.9 個月（95% 置信區(qū)間為28.3 個月以上），而使用納武單抗聯(lián)合伊匹單抗治療的患者OS 值尚未達到36.9 個月［7］。

在治療過程中，患者可能會因為疾病的進展或毒性反應(yīng)而停止使用。針對那些對免疫檢查點抑制劑反應(yīng)時間較長的患者，且臨床表現(xiàn)無明顯毒性，用相同的或另一個免疫檢查點抑制劑再次進行治療可能是一個有吸引力的選擇。但由于潛在的毒性反彈和/或新的副作用，大多數(shù)醫(yī)生并不很支持這種選擇。盡管沒有得到廣泛的認(rèn)可，國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（the National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南允許考慮對進展期患者再次使用免疫檢查點抑制劑，但在考慮免疫相關(guān)的重大不良事件后恢復(fù)免疫治療時，建議謹(jǐn)慎。再次使用免疫檢查點抑制劑的策略主要包括再次使用相同的藥物（anti-CTLA4 或anti-PD1／PDL1），或依次使 用anti-CTLA4 和anti-PD1／PDL1 藥 物。在Keynote-010 研究中，PDL1 陽性的晚期NSCLC 患者先接受派姆單抗治療，然后接受了派姆單抗的第二療程治療，根據(jù)事后分析的初步結(jié)果，他們中的大多數(shù)（78%）表現(xiàn)出部分應(yīng)答或穩(wěn)定的疾病［8］。在CheckMate 064 研究中，第1 組先使用伊匹單抗治療，再使用納武單抗治療，第2 組使用相反的藥物治療順序，結(jié)果在2 個序列策略中顯示出相似的治療相關(guān)的副作用等級［9］。

此外，除了CTLA4 和PD1，其他免疫檢查點分子在腫瘤免疫治療中也具有很好的應(yīng)用前景，目前已有多種針對檢查點分子的抗體進入臨床試驗，例如淋巴細胞活化基因3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）抗體［10］、T 細胞免疫球蛋白-3（T cell immunogloulin-3，TIM-3）抗體、T 細胞免疫球蛋白和ITIM 結(jié)構(gòu)域蛋白（T cell immunogloulin and ITIM domain protein；TIGIT）抗體、V 域免疫球蛋白抑制T 細胞活化（V-domain immunogloulin-containing suppressor of T cell activation，VISTA）抗體［11］等。

3.2 CAR-T 細胞治療的臨床效果 表達嵌合抗原受體（CARs）的T 細胞過繼轉(zhuǎn)移在臨床試驗中表現(xiàn)出顯著的效果，也提高了基于免疫新方法治療癌癥的前景。基因編輯的CAR-T 細胞療法在腫瘤治療中具有很大的潛力，在惡性血液腫瘤和實體瘤中都表現(xiàn)出很好的治療效果［12-13］。

CAR-T 細胞療法的最大進展是在血液惡性腫瘤的治療上，目前已有2 種治療方法獲得FDA批準(zhǔn)。靶向CD19 抗原的CAR-T 細胞療法（以前被稱為CTL019），最先被批準(zhǔn)用于治療25 歲以下的B 細胞前體急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）患者，這些都是難治性的，或是在2 次或多次復(fù)發(fā)的患者［14］。相關(guān)的研究結(jié)果表明，在重度預(yù)處理、復(fù)發(fā)/難治性B 細胞ALL的患者中，完全緩解率在60%～90%之間。隨后，另一種靶向CD19 抗原的CAR-T 細胞治療藥物KTE-C19（axicabtagene ciloleucel，暫無中文名）被批準(zhǔn)用于至少2 次治療失敗的大B 細胞淋巴瘤患者［15］。在B 細胞性非霍奇金淋巴瘤患者中，50%以上的患者在靶向CD19 抗原的CAR-T 治療后產(chǎn)生了很好的治療效果。近期，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了Kymriah（tisagenlecleucel，暫無中文名）用于2 種或2 種以上系統(tǒng)療法后復(fù)發(fā)或難治性大B 細胞淋巴瘤的成人患者，包括彌漫性大B 細胞淋巴瘤、高等級B 細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤的彌漫性大B細胞淋巴瘤［16］。此外，CAR-T 細胞療法在慢性淋巴細胞性白血病和CAR-T 細胞療法治療多發(fā)性骨髓瘤的早期試驗中，取得了成功，說明CAR-T細胞療法在治療B 細胞源性惡性腫瘤方面具有巨大研究前景。

CAR-T 細胞療法在多種實體惡性腫瘤的治療中也取得較好的研究進展，例如，胃腸道腺癌、生殖泌尿系惡性腫瘤等［13］。在結(jié)直腸癌中，靶向癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）的CAR-T 細胞療法已進入臨床第1 階段試驗。此外，臨床試驗?zāi)壳耙言诙喾N實體惡性腫瘤中開展，包括胰腺導(dǎo)管腺癌、腎細胞癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌等惡性實體瘤。

4 目前腫瘤新免疫治療存在的問題及其展望

腫瘤免疫治療已在多種腫瘤類型的患者中顯示出令人印象深刻和持久的疾病控制和良性反應(yīng)。盡管腫瘤免疫治療目前已取得了很好的進展，但只有一小部分患者受益于腫瘤免疫治療。利用腫瘤免疫治療根治癌癥目前還面臨巨大的挑戰(zhàn)。

4.1 免疫檢查點阻斷免疫療法面臨的問題 CTLA4 抑制劑使用常會伴發(fā)皮疹、腹瀉和內(nèi)分泌異常等不良反應(yīng)。此外，在CTLA4 抑制劑的治療期間可能會伴發(fā)自身免疫反應(yīng)等副作用，包括自身免疫性結(jié)腸炎［2］等。這一系列問題限制了CTLA4 抑制劑的使用，也提出了未來研發(fā)新型制劑面臨的挑戰(zhàn)。

PD1／PDL1 免疫檢查點阻斷療法在多種癌癥治療中取得了突出的效果，但只有少數(shù)患者適合采用PD1／PDL1 免疫檢查點阻斷療法。因此，目前的研究重點集中在適合這一治療方法的人群，進行特異的生物標(biāo)志物篩選。這樣，就可在癌癥治療前明確潛在治療有效的人群。另一個面臨的挑戰(zhàn)是，目前用于癌癥標(biāo)準(zhǔn)治療的近期療效標(biāo)準(zhǔn)可能不適用于新興的癌癥免疫治療。在癌癥標(biāo)準(zhǔn)的治療方法中，每6～8 周會通過各種放射學(xué)和實驗室測試檢測腫瘤反應(yīng)，而在接受免疫檢查點阻斷治療的癌癥患者中，由于效應(yīng)T 細胞活化和發(fā)揮功能需要的時間較長，因而腫瘤反應(yīng)也經(jīng)常會延遲。在一些患者中，停止PD1 阻斷治療后，腫瘤會繼續(xù)消退。因此，迅速建立適當(dāng)?shù)脑u估癌癥近期免疫治療的標(biāo)準(zhǔn)，也是腫瘤免疫治療面臨的亟待解決的重要問題。

轉(zhuǎn)化生物標(biāo)志物的研究是克服PD1／PDL1 免疫檢查點阻斷療法局限性的一種方法。生物標(biāo)志物的研究在理解患者發(fā)病的潛在機制，以及有針對性地篩選適合不同治療方法的患者等方面起著至關(guān)重要的作用。近年來，相關(guān)研究報道了多種腫瘤生物標(biāo)志物，包括PDL1 在腫瘤細胞上的表達、高腫瘤突變負荷和新抗原。此外，幾種免疫細胞來源的生物標(biāo)志物與臨床效果有較好的相關(guān)性。進一步評價突變負荷作為一種潛在的生物標(biāo)志物，開發(fā)有效的腫瘤抗原特異性T 細胞檢測方法，以區(qū)分免疫原性新表位和推測的新表位，具有重要意義。無論是單一治療還是聯(lián)合治療，轉(zhuǎn)化免疫生物標(biāo)志物研究對于個性化癌癥免疫治療都是至關(guān)重要的。

4.2 CAR-T 細胞治療面臨的問題 隨著隨訪時間的延長和適用疾病范圍的擴大，CAR-T 細胞療法的臨床經(jīng)驗逐漸成熟，同時也發(fā)現(xiàn)了很多的問題，限制了CAR-T 細胞治療的潛在優(yōu)勢。CAR-T細胞治療相對于傳統(tǒng)的細胞毒性治療的一個主要優(yōu)勢是由CAR-T 介導(dǎo)的持續(xù)的抗腫瘤活性。T 細胞在激活后能持續(xù)數(shù)年至數(shù)10年，這是T 細胞的固有特性，CAR-T 細胞也顯示出這種能力，并已被發(fā)現(xiàn)在多個患者中持續(xù)數(shù)年［4］。然而，這種持久性并不是普遍存在的，盡管患者的病情已得到初步控制，但仍有部分患者出現(xiàn)CAR-T 細胞過早丟失。這種情況在使用靶向CD19 的CAR-T 細胞治療急性淋巴細胞性白血病患者中更為常見。在臨床試驗中，首次治療得到緩解的患者中，雖然其體內(nèi)的癌細胞仍保留CD19 抗原的表達，但是15%～25%的患者將經(jīng)歷白血病復(fù)發(fā)。

CAR-T 細胞治療后復(fù)發(fā)是影響CAR-T 細胞療法作為獨立治療整體療效的主要障礙，腫瘤細胞保留目標(biāo)抗原的表達，并伴有CAR-T 細胞的早期丟失，這只是CAR-T 細胞治療后復(fù)發(fā)的第1 種模式。復(fù)發(fā)的第2 種模式包括表達靶抗原的惡性細胞的復(fù)發(fā)，其水平低于CAR-T 細胞治療前的水平，盡管存在功能性CAR-T 細胞，這種抗原調(diào)控的復(fù)發(fā)仍然發(fā)生，因為靶抗原的表達水平低于激活剩余CAR-T 細胞所需的閾值。復(fù)發(fā)的第3 種模式是目標(biāo)抗原（或表位）的表達完全喪失，CAR-T細胞的功能持續(xù)存在，但不再能識別惡性細胞。CAR-T 細胞免疫療法的第1 種和第2 種模式表明，基因編輯的CAR-T 不能滿足T 細胞反應(yīng)的預(yù)期性質(zhì)，即建立一個能對同一抗原的重新出現(xiàn)作出反應(yīng)的持久的細胞群（第1 種模式），以及對微量抗原有反應(yīng)的能力（第2 種模式）。這表明CAR-T 細胞的生物特征不能完全反映傳統(tǒng)TCR驅(qū)動的T 細胞生物特性。第3 種復(fù)發(fā)模式表明，在一種已知具有適應(yīng)能力的疾病中，對單一抗原產(chǎn)生強有力的T 細胞反應(yīng)是有缺陷的。通過對CAR-T 細胞生物學(xué)的進一步了解，可解決CAR-T細胞持久性和抗原敏感性的問題，并可設(shè)計新的方法降低抗原丟失的風(fēng)險，提高CAR-T 細胞免疫治療的特異性［4］。另外，可采用全外顯子組測序和生物信息學(xué)分析相結(jié)合的方法，構(gòu)建具有新抗原特異性的CAR-T 細胞。

腫瘤免疫治療是目前腫瘤治療領(lǐng)域最有前景的治療方法，人類寄希望于腫瘤免疫治療根除癌癥疾病。在臨床前研究和臨床結(jié)果中，多種腫瘤免疫治療取得了突出的成效，但由于腫瘤的多樣性和異質(zhì)性，仍有多數(shù)癌癥病例沒有得到很好的治療。一方面，現(xiàn)已應(yīng)用的腫瘤免疫治療面臨著很多亟需解決的問題，隨著人類對免疫系統(tǒng)和免疫細胞與腫瘤細胞相互作用的認(rèn)識加深以及科技的不斷進步，更好的方案將被提出；另一方面，根據(jù)腫瘤細胞免疫逃逸機制及免疫系統(tǒng)的抗腫瘤免疫機理，更多的治療方案將被提出，例如，針對腫瘤細胞及相應(yīng)成分的各種疫苗、誘導(dǎo)機體特異性免疫應(yīng)答反應(yīng)的的樹突狀細胞疫苗等。此外，針對自然殺傷細胞的多種腫瘤免疫治療也已進入臨床試驗階段［17］。