喜炎平注射液治療兒童病毒性肺炎有效性及安全性的Meta分析

★ 馬明星 王雪峰 張秀英 李林峰 宋立超 馮欣然（.遼寧中醫(yī)藥大學(xué) 沈陽 003；.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 沈陽 003）

兒童病毒性肺炎系兒科常見病之一，多由于感染呼吸道合胞病毒、流感病毒、腺病毒等所致。這些病毒除易損傷呼吸系統(tǒng)，還易侵入循環(huán)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如不及時控制其預(yù)后可對機體造成嚴重的傷害［1]。該病具有發(fā)病急驟、病情進展迅速等特點，臨床多表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咳痰、喘息等癥狀，嚴重時可引發(fā)呼吸衰竭，進而危及患兒生命［2]，目前該病的發(fā)病率逐漸上升［3]。由于該病致病病毒種類較多、變異頻繁、易產(chǎn)生耐藥性，不能針對性的進行治療，西醫(yī)治療抗病毒藥物的副作用較多，故尚未形成統(tǒng)一的治療方案［4-7]。病毒性肺炎屬中醫(yī)“風溫肺熱病”范疇，中醫(yī)治療宜清熱解毒、宣肺化痰。

喜炎平注射液屬于穿心蓮的中藥提純劑，其主要成分是穿心蓮內(nèi)酯磺化物，具有疏風清熱、涼血解毒的功效，可以抗菌消炎、抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)［8]。穿心蓮內(nèi)酯水溶性衍生物相關(guān)注射劑，在呼吸系統(tǒng)應(yīng)用廣泛，不僅對肺炎、支氣管炎等常見疾病療效確切，對哮喘、肺纖維化等病癥也有一定的療效［9]。同時因其劑型使用方便、見效快，故喜炎平注射液得到越來越多的重視。為進一步探究喜炎平注射液治療兒童病毒性肺炎的有效性及安全性，故展開本研究，以期為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準①臨床隨機對照試驗；②研究對象：明確診斷為兒童病毒性肺炎者，均符合《諸福棠實用兒科學(xué)》第7版制定的兒童病毒性肺炎診斷標準［10]。③干預(yù)措施：試驗組采用喜炎平注射液靜脈注射治療，對照組采用利巴韋林注射液靜脈注射治療，間均衡性較好，有可比性。④沒有合并疾??；療效評價主要結(jié)局指標包括：總有效率（痊愈率+顯效率+有效率）、住院時間、不良反應(yīng)情況；次要結(jié)局指標包括：退熱時間、咳嗽消失時間、氣促消失時間、肺部啰音消失時間、胸片炎癥吸收時間及血清炎性因子水平分析。

1.2 排除標準①動物實驗或綜述等非臨床研究文獻；②重復(fù)發(fā)表的文獻及無法提取相關(guān)數(shù)據(jù)；③聯(lián)合采用其它藥物治療；④非靜脈注射給藥。

1.3 檢索策略計算機檢索CNKI、VIP 、CBM、Wanfang Data、PubMed、Web of Science、The Cochrane Library，檢索時限均為建庫至2019年5月1日。同時，手工檢索紙質(zhì)期刊及會議論文等未發(fā)表的灰色文獻，以補充獲取相關(guān)文獻。檢索式為“喜炎平”AND“病毒性肺炎”O(jiān)R“呼吸道合胞病毒肺炎”O(jiān)R“腺病毒肺炎”O(jiān)R“流感病毒肺炎”O(jiān)R“博卡病毒肺炎”O(jiān)R“偏肺病毒肺炎”； 外文檢索詞為“Xiyanping”“viral pneumonia”“RSV pneumonia”“adenovirus pneumonia”“influenza virus”“boca virus pneumonia”“Partial pulmonary virus”。

1.4 文獻篩選和資料提取由2名研究員獨立進行文獻檢索，根據(jù)納入及排除標準，逐步篩選文獻，并進行資料提取。如遇分歧則進行討論或由第三方仲裁。采用NoteExpress軟件進行文獻查重與去重，再依次通過閱讀題目、摘要及全文，確定最終納入文獻。使用Excel軟件設(shè)計資料提取表，提取內(nèi)容主要包括：①基本信息：研究題目、第一作者、時間、樣本量等；②研究設(shè)計類型、研究對象基本特征；③干預(yù)措施；④結(jié)局指標；⑤偏倚風險評價的關(guān)鍵要素。

1.5 納入研究的偏倚風險評價文獻質(zhì)量由2名評價員按照 Cochrane 協(xié)作組制定的偏倚風險評估標準進行評價［11]。

1.6 統(tǒng)計方法采用 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）表示，計量資料采用均數(shù)差（MD）表示，效應(yīng)量采用95%CI表示。采用 Cochrane I2檢驗進行異質(zhì)性分析，納入結(jié)果異質(zhì)性較?。↖2≤50%，P＞0.1）時采用固定效應(yīng)模型分析；反之，存在顯著異質(zhì)性且分析臨床及方法學(xué)無明顯差異時，則采用隨機效應(yīng)模型分析。對于不能合并的資料，用定性描述。采用倒漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索搜索相關(guān)數(shù)據(jù)庫檢出257篇文獻，經(jīng)過去重、閱讀題目、摘要和全文后排除不符合納入標準的文獻，最后納入23個隨機對照試驗，共2150例。見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入研究基本特征及文獻質(zhì)量評價納入23篇文獻［12-34]共2150例患者。干預(yù)措施分別為喜炎平注射液和利巴韋林注射液；納入文獻僅有6篇提及具體隨機方法，所有文獻均未提及隨機化隱藏、是否盲法等方面，方法學(xué)質(zhì)量較低。納入研究基本特征見表1，偏倚風險評價見圖2。

圖2 納入文獻風險偏倚評價

2.3 Meta分析

2.3.1 主要結(jié)局指標

2.3.1.1 總有效率 共納入22個研究，共1990例患者。其中試驗組1022例，對照組968例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗分析（P=0.008，I2=45%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示［RR=1.24，95%CI（1.19，1.29），P＜0.00001]，提示相比于利巴韋林治療，喜炎平治療小兒病毒性肺炎總有效率更高。見圖3。

圖3 總有效率的Meta分析森林圖

表1 納入研究基本特征

2.3.1.2 住院時間 共納入11個研究，共906例患者，其中試驗組454例，對照組452例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗分析（P＜0.00001，I2=94%），可采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計 學(xué) 意 義［MD=-2.50，95%CI（-2.95，-2.04），P＜0.00001]，提示相比于利巴韋林治療，喜炎平治療小兒病毒性肺炎能顯著縮短住院時間。見圖4。

圖4 住院時間的 Meta 分析森林圖

2.3.1.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 共14個研究報道不良反應(yīng)發(fā)生情況，因1個研究［31]不良反應(yīng)描述不準確無法統(tǒng)計故去除，對其余研究的不良反應(yīng)發(fā)生情況做meta 分析。納入13各研究，共1102例患者。經(jīng)異質(zhì)性檢驗分析（P=0.93，I2=0），可采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=0.38，95%CI（0.22，0.65），P=0.004]，提示相比于利巴韋林治療小兒病毒性肺炎，喜炎平治療可顯著降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。見圖5。

圖5 不良反應(yīng)情況的Meta分析森林圖

2.3.2 次要結(jié)局指標

2.3.2.1 退熱時間 共納入16個研究，共1469例患者，其中試驗組750例，對照組719例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗分析（P＜0.00001，I2=85%），采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計 學(xué) 意 義［MD=-0.97，95%CI（-1.14，-0.81），P＜0.00001]，提示相比于利巴韋林治療，喜炎平治療小兒病毒性肺炎能顯著縮短退熱時間。見圖6。

2.3.2.2 咳嗽消失時間 共納入17個研究，共1754例患者，其中試驗組804例，對照組770例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗分析（P＜0.00001，I2=90%），采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-1.55，95%CI（-1.87，-1.24），P＜0.00001]，提示相比于利巴韋林治療，喜炎平治療小兒病毒性肺炎能顯著提高止咳速度。見圖7。

圖7 咳嗽消失時間的 Meta 分析森林圖

2.3.2.3 氣促消失時間 共納入2個研究，共290例患者，其中試驗組160例，對照組130例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗分析（P=0.19，I2=41%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-0.83，95%CI（-1.02，-0.63），P＜0.00001]，提示相比于利巴韋林治療，喜炎平治療小兒病毒性肺炎能顯著緩解氣促癥狀。見圖8。

圖8 氣促消失時間的 Meta 分析森林圖

2.3.2.4 肺部啰音消失時間 共納入17個研究，共1515例患者，其中試驗組772例，對照組739例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗分析（P＜0.00001，I2=90%），采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-1.35，95%CI（-1.60，-1.09），P＜0.00001]，提示相比于利巴韋林治療，喜炎平治療小兒病毒性肺炎能顯著緩解患兒體征。見圖9。

圖9 肺部啰音消失時間的Meta分析森林圖

2.3.2.5 胸片炎癥吸收時間 共納入3個研究，共200例患者，其中試驗組101例，對照組99例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗分析（P=0.17，I2=43%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-1.17，95%CI（-1.39，-0.95），P＜0.00001]，提示相比于利巴韋林治療，喜炎平治療小兒病毒性肺炎能顯著加快肺部炎癥吸收。見圖10。

圖10 胸片炎癥吸收時間的Meta分析森林圖

2.3.2.6 血清炎性因子水平分析 納入2個研究中，分別對經(jīng)藥物治療后血清炎性因子IL-6、IL-8及TNF-α水平進行比較。經(jīng)異質(zhì)性檢驗分析（I2=0），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，治療后IL-6、IL-8及TNF-α水平如圖10、11、12所示。分 別 為［MD=-7.91，95%CI（-10.05，-5.77），P＜0.00001]、［MD=-5.66，95%CI（-8.74，-2.59），P=0.0003]及［MD=-15.59，95%CI（-17.40，-13.78），P＜0.00001]，均具有統(tǒng)計學(xué)意義。提示相比于利巴韋林治療，喜炎平治療小兒病毒性肺炎能顯著降低血清炎性因子水平，喜炎平能有效控制機體的炎性反應(yīng)。見圖11。

圖11 治療后IL-6、IL-8、TNF-α水平分析水平分析的Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分別以納入文獻的RR值為橫坐標，以SE［log（RR）]為縱坐標，喜炎平注射液治療兒童病毒性肺炎的療效進行漏斗圖分析，發(fā)現(xiàn)其顯示不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，陰性結(jié)果的試驗可能未發(fā)表。見圖12。

圖12 總有效率的漏斗圖

3 討論

3.1 研究結(jié)果分析及臨床價值病毒性肺炎是由病毒感染后向下蔓延侵襲肺實質(zhì)產(chǎn)生炎癥，表現(xiàn)為肺功能障礙的疾病［35]。近年來，病毒性肺炎發(fā)病率逐漸升高，在兒童中以2歲以內(nèi)的嬰幼兒表現(xiàn)更為典型［36]。西藥治療本病常用利巴韋林等抗病毒藥物，但臨床發(fā)現(xiàn)此類藥物治療療效不佳，且不良反應(yīng)多。中醫(yī)清熱解毒類注射劑治療本病有顯著療效，研究發(fā)現(xiàn)，喜炎平與炎琥寧、痰熱清等相比，無論是總有效率還是退熱止咳、消除肺部啰音方面，均以喜炎平療效最好［37]。

本研究對喜炎平注射液治療兒童病毒性肺炎的有效性及安全性進行Meta分析。共納入23個研究，涉及2150例患者。Meta分析結(jié)果顯示，喜炎平注射液與利巴韋林注射液治療兒童病毒性肺炎相比，前者在有效性方面，可以顯著提高總有效率，縮短住院時間，同時能有效改善患兒發(fā)熱、咳嗽、氣促等癥狀，縮短肺部啰音及胸片炎癥吸收時間，降低血清炎性因子水平；在安全性方面，能顯著降低不良反應(yīng)發(fā)生率。病毒性肺炎患兒的臨床癥狀，體征及理化檢查的改變，說明喜炎平注射液應(yīng)用于該病有更強的解熱、止咳、抗炎作用。以上數(shù)據(jù)充分說明了喜炎平在治療兒童病毒性肺炎中發(fā)揮良好的應(yīng)用效果，這與謝輝輝等［38]的研究結(jié)果相似。

3.2 不良反應(yīng) 本系統(tǒng)評價中14個研究記錄不良反應(yīng)，其中5篇報道兩組均無不良反應(yīng)發(fā)生。另有1篇不良反應(yīng)描述不準確無法統(tǒng)計，最終統(tǒng)計不良反應(yīng)共58例，利巴韋林組42例，喜炎平組16例。利巴韋林組出現(xiàn)腹瀉4例，惡心嘔吐8例，皮疹3例，貧血9例，實驗室指標異常6例，未詳細記錄消化道癥狀7例，未詳細記錄過敏反應(yīng)4例。喜炎平組出現(xiàn)惡心嘔吐3例，未詳細記錄胃腸道反應(yīng)1例，皮膚瘙癢2例，皮疹6例，未詳細記錄輕度過敏反應(yīng)4例，其中1例有患兒有藥物過敏史，其余均在減慢滴速及對癥處理后不良反應(yīng)消失。不同研究發(fā)現(xiàn)，喜炎平注射液存在皮膚及其附件、全身性、消化系統(tǒng)損害等不良反應(yīng)［39-40]。本系統(tǒng)評價中出現(xiàn)的不良反應(yīng)可能與患兒年齡及體質(zhì)相關(guān)［41]，兒童多數(shù)臟器發(fā)育尚未成熟，對藥物的吸收、分布、代謝及排泄容易產(chǎn)生影響［42]。

4 結(jié)論及展望

本系統(tǒng)評價證實了喜炎平注射液應(yīng)用于兒童病毒性肺炎，其有效性及安全性均優(yōu)于利巴韋林注射液，但本研究仍存在一定局限性：①方法學(xué)質(zhì)量上，納入的23篇文獻中17篇未詳細描述隨機分組方法，僅有2篇采用正確的“隨機數(shù)字表法”，另有4篇采用了不正確的“住院尾號的奇偶數(shù)”“就診時間及病案號”及“住院次序”的隨機方法，易導(dǎo)致選擇性偏倚；且所有研究均未提及分配隱藏和盲法，易導(dǎo)致選擇性和實施偏倚。②納入本研究的部分文獻未對試驗患兒的性別、藥物生產(chǎn)廠家進行詳細統(tǒng)計或描述，易造成選擇性偏倚。③納入的各研究采用的藥物劑量、頻率、療程不同，可能對結(jié)局穩(wěn)定性產(chǎn)生影響；④納入的文獻少數(shù)未記錄試驗中的不良事件，故本研究中的安全性評價結(jié)果可能存在偏倚。

綜上所述，通過對目前喜炎平注射液治療兒童病毒性肺炎的文獻進行Meta分析，進一步證實了喜炎平注射液治療兒童病毒性肺炎具有良好的有效性及安全性，值得臨床推廣。