高分辨率CT聯(lián)合肺癌血清腫瘤標(biāo)志物檢測對早期肺癌的診斷價值

任澤元，錢樹森

成都市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院放射科，四川 成都 610000

肺癌是全球發(fā)病率與死亡率居首位的惡性腫瘤，因其早期缺乏典型癥狀，70%～80%患者就診時已處于中晚期，而早診斷、早治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵［1］。當(dāng)前臨床對于肺癌診斷主要可分為影像學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞學(xué)及組織病理學(xué)檢查，其中影像學(xué)及分子生物學(xué)因檢測方便、創(chuàng)傷小及可重復(fù)性好等優(yōu)勢，在肺癌早期診斷中應(yīng)用更廣泛［2］。胸部高分辨率CT（HRCT）是當(dāng)前檢查肺結(jié)構(gòu)最精確的無創(chuàng)檢查技術(shù)，對發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)早期小病灶及病灶進(jìn)展具有獨(dú)特優(yōu)勢［3］。癌胚抗原（CEA）、糖類抗原（CA）125、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）是肺癌診斷最常用的血清標(biāo)志物，但單項(xiàng)指標(biāo)對不同類型肺癌診斷靈敏度及特異度不同，且受體內(nèi)環(huán)境影響較大，多項(xiàng)標(biāo)志物聯(lián)合可進(jìn)一步提高診斷靈敏度［4］。既往關(guān)于不同影像學(xué)檢查或多種血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測對早期肺癌診斷價值的對比研究較多，但關(guān)于影像學(xué)聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物檢測對早期肺癌診斷價值的報道相對較少。本研究分析我院2016年3月～2019年11月80例早期肺癌患者胸部高分辨率CT、血清標(biāo)志物及病理學(xué)資料，旨在探究HRCT聯(lián)合血清標(biāo)志物對早期肺癌的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究選取2016年3月～2019年11月本院80例早期肺癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為早期肺癌；首次確診；入組前未接受放化療等抗癌治療；術(shù)前均有完整高分辨率CT檢查及肺癌血清標(biāo)志物檢測結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤或肺部轉(zhuǎn)移瘤；初診已屬于中晚期肺癌；雙肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)；合并臟器功能不全、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病等其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾??；臨床資料不全。將80例患者設(shè)為肺癌組，其中男48例，女32例，年齡32～74歲（55.18±7.82歲）；病理類型：非小細(xì)胞肺癌65例，小細(xì)胞肺癌15例，51例有吸煙史，TNM分期IA1期18例，IA2期34例，IA3期28例。另通過分層抽樣選取同期80例肺良性病變?yōu)榱夹越M，良性組均有HRCT檢查及血清腫瘤標(biāo)志物檢測結(jié)果，其中男43例，女37例，年齡28～75歲（54.04±10.68歲）；病理類型：肺結(jié)核39例，肺膿腫16例，肺炎14例，慢阻肺11例，48例有吸煙史。肺癌組與良性組性別、年齡、吸煙史比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究符合赫爾辛基宣言，通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查。

1.2 檢查方法

1.2.1 HRCT檢查 采用GE Lightspeed 64排多層螺旋CT，患者仰臥，保持安靜狀態(tài)，檢查前對患者進(jìn)行呼吸訓(xùn)練，檢查過程中屏住呼吸，先行預(yù)掃描明確病灶最佳層面，掃描設(shè)置參數(shù)：管電壓140 kV，管電流120～140 mA，層厚2 m，層距2 mm，螺距1，采用高分辨骨算法重建，重建層厚1.25～2.0 mm；掃描完成后，收集原始數(shù)據(jù)，結(jié)合多平面重建、最大密度投影、容積再現(xiàn)等重建技術(shù)獲取多平面圖像，觀察影像學(xué)特征，由2名高年資放射科醫(yī)師對圖像進(jìn)行分析，得出診斷結(jié)論。影像學(xué)觀察內(nèi)容包括：病灶直徑、邊緣（分葉征、毛刺征）、形狀（圓形或類圓形、不規(guī)則形）、界面（模糊、清楚光整、清除毛糙）、內(nèi)部結(jié)構(gòu)（空泡征、支氣管征、囊狀透亮影）、鄰近結(jié)構(gòu)變化（胸膜凹陷征、血管集束征）。

1.2.2 血清標(biāo)志物檢測 采集患者清晨空腹靜脈血4 mL，室溫下離心（3000 r/min，10 min）分離血清待測，采用VIDAS30全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑盒，檢測血清CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1水平，其中CEA參考范圍0～4.3 ng/mL，CA125 0～35 U/mL，NSE 0～12.5 ng/mL，CYFRA21-1 0～3.5 ng/mL，超出范圍視為陽性，否則視為陰性，4項(xiàng)標(biāo)志物全部正常視為陰性，1項(xiàng)及以上結(jié)果超出正常范圍視為惡性。

1.3 觀察指標(biāo)

比較肺癌組與良性組HRCT影像特征；比較肺癌組與良性組血清腫瘤標(biāo)志物水平；以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，評價HRCT、血清腫瘤標(biāo)志物的診斷效能，并繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線），分析HRCT、血清腫瘤標(biāo)志物及聯(lián)合檢查的診斷價值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS17.0軟件，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較行卡方檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；繪制ROC曲線評價HRCT、血清腫瘤標(biāo)志物及聯(lián)合檢查的診斷價值，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺癌組與良性組HRCT影像特征比較

肺癌組與良性組影像特征中分葉征、毛刺征、界面、囊狀透亮影比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，圖1，表1），兩組病灶直徑、形狀、空泡征、支氣管征、胸膜凹陷征、血管集束征比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 肺癌組與良性組血清標(biāo)志物水平比較

肺癌組血清CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1水平均高于良性組（P＜0.05，表2）。

2.3 HRCT、血清腫瘤標(biāo)志物的診斷效能

HRCT單獨(dú)診斷肺癌靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別為75.00%、92.50%、83.75%，血清標(biāo)志物分別為85.00%、78.75%、81.75%，二者聯(lián)合分別為96.25%、77.50%、86.87%（表3）。

2.4 HRCT、血清腫瘤標(biāo)志物及聯(lián)合檢測的ROC曲線

HRCT、血清腫瘤標(biāo)志物及聯(lián)合檢測診斷早期肺癌的ROC曲線下面積分別為0.838、0.819、0.875（P＜0.001，表4、圖2）。

3 討論

盡管當(dāng)前肺癌治療手段多樣，但患者總體預(yù)后仍較差，這主要由于多數(shù)患者在明確診斷時已錯過最佳治療時機(jī)，早期診斷并治療是改善肺癌患者預(yù)后關(guān)鍵［5］。細(xì)胞學(xué)及組織病理學(xué)檢測是肺癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但獲取肺組織及細(xì)胞存在一定難度及創(chuàng)傷性，且有并發(fā)癥風(fēng)險，并不能滿足臨床早期診斷需求，尋求其他快速、有效、創(chuàng)傷小的診斷方案十分必要［6］。

CT檢查目前是肺癌篩查中最常用的影像技術(shù)，相比常規(guī)CT，HRCT能更清楚顯示病灶大小、形態(tài)、組織內(nèi)微細(xì)結(jié)構(gòu)等，有助于臨床醫(yī)師更好判斷患者肺部影像特征，利于肺癌早期診斷［7］。本研究結(jié)果顯示，肺癌組與良性組影像特征中分葉征、毛刺征、界面、囊狀透亮影比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表現(xiàn)為肺癌組分葉征、毛刺征、界面清楚毛糙、囊狀透亮影比例顯著高于良性組。分葉征指病灶表面呈凹凸不平多個弧形，似多個結(jié)節(jié)融合而成，其病理基礎(chǔ)最主要在于腫瘤邊緣部位瘤細(xì)胞分化程度及生長速度不一，是周圍型肺癌常見征象，發(fā)生率可達(dá)80%～90%［8］。毛刺征指病灶邊緣呈放射狀、數(shù)量眾多、短而直的線條狀影，病理基礎(chǔ)主要與腫瘤細(xì)胞各方向蔓延或腫瘤刺激導(dǎo)致周圍肺纖維結(jié)締組織增生有關(guān)，常作為肺癌特異性征象［9］。既往有報道顯示，相比肺良性病變，肺惡性病變更多呈清楚毛糙瘤肺界面，其診斷肺結(jié)節(jié)惡性病變的靈敏度及特異度可達(dá)51.92%、88.64%，其原因可能與惡性腫瘤邊緣瘤肺界面在肺泡壁厚度突然改變下清楚有關(guān)［10］。囊狀透亮影指影像上顯示病灶內(nèi)部或邊緣的含氣透亮影，形態(tài)規(guī)則或不規(guī)則，其與附著于肺泡壁腫瘤細(xì)胞脫落、阻塞小引流支氣管所致的肺泡囊狀擴(kuò)張有關(guān)［11］。既往報道指出，空泡征、支氣管征、胸膜凹陷征等也可作為肺惡性病變特征性影像表現(xiàn)［12］，但本研究未發(fā)現(xiàn)肺癌組與良性組在病灶直徑、形狀、空泡征、支氣管征、胸膜凹陷征、血管集束征方面的明顯差異，可能與納入肺癌分類及分型以及良性病例差異有關(guān)。以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，本研究發(fā)現(xiàn)HRCT單獨(dú)診斷肺癌靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別為75.00%、92.50%、83.75%，診斷早期肺癌的ROC曲線下面積為0.838，提示HRCT對早期肺癌有較好的診斷價值。

表1 肺癌組與良性組HRCT影像特征比較Tab.1 Comparison of HRCT imaging features between lung cancer group and benign group［n=80,n(%)］

表2 肺癌組與良性組血清標(biāo)志物水平比較Tab.2 Comparison of serum markers levels between lung cancer group and benign group(n=80,Mean±SD)

表3 HRCT、血清腫瘤標(biāo)志物的診斷效能Tab.3 Diagnostic efficacy of HRCT and serum tumor markers(n=80)

表4 HRCT、血清腫瘤標(biāo)志物及聯(lián)合檢測的ROC曲線Tab.4 ROC curves of HRCT,serum tumor markers and combined detection

癌細(xì)胞生長過程中可產(chǎn)生各種腫瘤標(biāo)志物，這些物質(zhì)可反映腫瘤生長情況，有利于腫瘤良惡性診斷及患者預(yù)后評估［13］。CEA作為一種非器官特異性抗原，是一種常見廣譜腫瘤標(biāo)志物，在胚胎期表達(dá)，其正常情況下在血清水平極低，但當(dāng)組織器官出現(xiàn)病理變化后，可導(dǎo)致體內(nèi)抗原重新表達(dá)，導(dǎo)致血液中水平大幅升高［14］。既往報道顯示［15］，非小細(xì)胞肺癌患者血清CEA表達(dá)水平顯著高于良性病變及健康對照組，不過CEA單獨(dú)診斷肺癌靈敏度及特異度均較低，與其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合可提高診斷效能。CA125是一種類似黏蛋白的糖蛋白復(fù)合物，在間皮細(xì)胞組織中廣泛存在，最早見于卵巢惡性腫瘤，但在乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌等其他癌癥中表達(dá)陽性率也較高；且有研究顯示CA125陽性率隨肺癌分期進(jìn)展而上升［16］。NSE為神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中的一種酸性蛋白酶，對分化較差的小細(xì)胞癌具有較高的診斷價值，不過小細(xì)胞癌占全部肺癌比較低，NSE常需聯(lián)合其他指標(biāo)診斷肺癌［17］。CYFRA21-1為細(xì)胞角蛋白19片段的一種酸性多肽，主要分布于單層上皮細(xì)胞中，細(xì)胞凋亡、溶解時，大量活化蛋白酶可降解細(xì)胞角蛋白，導(dǎo)致CYFRA21-1血清水平明顯上升，研究表明，肺癌組織存在大量角質(zhì)蛋白，CYFRA21-1對多種類型肺癌均有較好診斷價值［18］。本研究結(jié)果顯示，肺癌組血清CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1水平均顯著高于良性組，與既往報道［19］一致。血清CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1聯(lián)合診斷肺癌的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度可達(dá)85.00%、78.75%、81.75%，ROC曲線下面積為0.819，提示血清標(biāo)志物檢測對早期肺癌具有較好診斷價值。本研究將HRCT與血清標(biāo)志物聯(lián)合診斷發(fā)現(xiàn)，二者聯(lián)合診斷肺癌的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度可達(dá)96.25%、77.50%、86.87%，ROC曲線下面積0.875，相比單獨(dú)HRCT或血清標(biāo)志物檢查診斷靈敏度及準(zhǔn)確度提高，診斷價值更高。已有研究指出，CT檢查對肺結(jié)核合并肺癌診斷靈敏度高但特異度低，而血清腫瘤標(biāo)志物特異度高、靈敏度低，二者聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物能提高肺結(jié)核合并肺癌確診率［20］，該結(jié)論與本研究類似。

綜上所述，HRCT與肺癌血清標(biāo)志物檢查具有快速、無創(chuàng)、可重復(fù)性好等特征，對早期肺癌均有較好診斷價值，且二者聯(lián)合檢查能進(jìn)一步提高診斷靈敏度及準(zhǔn)確度，值得臨床應(yīng)用。