小劑量潑尼松聯(lián)合手術(shù)治療肉芽腫性乳腺炎安全性及療效的臨床研究

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院，北京 100070）

肉芽腫性乳腺炎（granulomatous mastitis，GM），又稱為肉芽腫性小葉性乳腺炎，是一種自身免疫性疾病，常發(fā)生于非哺乳期育齡女性。臨床表現(xiàn)為乳房腫塊伴疼痛，后可形成膿腫，甚至破潰，形成瘺管，臨床上易與乳腺癌混淆。該病雖為良性疾病，但病程較長，單純手術(shù)復(fù)發(fā)率高[1-3]。類固醇激素聯(lián)合手術(shù)治愈率高、復(fù)發(fā)率低[4]，《非哺乳期乳腺炎診治專家共識》[5]推薦類固醇激素聯(lián)合手術(shù)治療，推薦潑尼松0.75 mg·kg-1·d-1，癥狀緩解可逐漸減量。然而在臨床治療中大量應(yīng)用潑尼松出現(xiàn)許多不良反應(yīng)，有必要進(jìn)一步探索肉芽腫性乳腺炎是否能從更低劑量的潑尼松治療方案中有效獲益，本研究旨在觀察小劑量潑尼松聯(lián)合手術(shù)治療肉芽腫性乳腺炎的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院乳腺外科2016年6月- 2019年9月收治的GM患者，通過以下標(biāo)準(zhǔn)篩選后納入90例。該研究已獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會審批（2016BL-014-01）。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）空芯針穿刺活檢，病理確診為肉芽腫性乳腺炎；（2）初治單側(cè)原發(fā)??；（3）平素月經(jīng)規(guī)律；（4）病灶最大徑大于2 cm；（5）就診前1個月無免疫、抗炎、抗腫瘤、激素等治療史；（6）患者或其家屬簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）妊娠、哺乳期及絕經(jīng)后女性；（2）同時接受其他治療；（3）有心、肝、腎等嚴(yán)重性疾病；（4）惡性腫瘤；（5）精神病病史；（6）合并活動性消化性潰瘍、結(jié)核病、糖尿病、高脂血癥、自身免疫性疾病等。

1.2 治療方法

將入組患者隨機(jī)分為兩組：試驗(yàn)組45例，口服醋酸潑尼松片（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，批號：160381，規(guī)格：5 mg）0.4 mg·kg-1·d-1，起始劑量治療4周，第5周起每周減2.5 mg·d-1，減量至5 mg·d-1，維持2周后停藥。對照組45例，口服潑尼松0.75 mg·kg-1·d-1，起始劑量治療4周，第5周起每周減5 mg·d-1，減量至5 mg·d-1，維持2周后停藥。兩組均在激素治療6 - 8周后手術(shù)，進(jìn)行完整病灶清除術(shù)，若療程中腫塊縮小明顯，直徑＜ 2 cm即可采取手術(shù)治療。處于急性期患者（皮膚可見充血水腫等急性炎癥表現(xiàn)）在未知感染菌種和藥敏結(jié)果之前，口服左氧氟沙星[6]0.5 g·d-1或靜脈滴注左氧氟沙星注射液200 mg·d-1，獲得藥敏結(jié)果后，依據(jù)藥敏結(jié)果選用敏感的抗生素。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組治療效果、并發(fā)癥、不良反應(yīng)、預(yù)后情況。（1）治療效果：包括藥物治療有效率、手術(shù)切除腺體量、術(shù)后滿意度、術(shù)后痊愈時間等；痊愈標(biāo)準(zhǔn)為創(chuàng)口愈合，乳房無紅腫、腫塊，超聲影像判斷無低回聲區(qū)；（2）并發(fā)癥：包括皮下積液、感染、血腫等；（3）不良反應(yīng)：包括痤瘡、體重增加、胃部不適、月經(jīng)紊亂、高血糖、失眠等；（4）預(yù)后：出院后通過電話、復(fù)診等方式隨訪12個月，復(fù)查超聲、實(shí)驗(yàn)室、臨床癥狀等，乳房出現(xiàn)紅腫、新腫塊或發(fā)生切口潰破，彩超顯示低回聲區(qū)并經(jīng)資深臨床專家判斷為非其他疾病，視為復(fù)發(fā)，無乳房紅腫、腫塊、切口破潰等且彩超無低回聲區(qū)，為無復(fù)發(fā)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，行t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

入組的90例患者中，有生育史75例，年齡21 ～ 45歲，平均年齡（33.82±6.91）歲，可測量病灶大小最大徑2.4 ～ 7.8 cm，中位4.5 cm。其中試驗(yàn)組45例，年齡22 ～ 43歲，腫塊面積12 ～ 18 cm2，病程64 ～ 81 d，泌乳素17 ～ 22 pg·L-1；對照組45例，年齡21 ～ 45歲，腫塊面積13 ～ 19 cm2，病程66 ～ 83 d，泌乳素18 ～ 23 pg·L-1，試驗(yàn)組和對照組在年齡、腫塊面積、患病部位、病程、泌乳素、急性期患者分布及急性期病程比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P ＞ 0.05），見表1。

2.2 手術(shù)情況比較

兩組在藥物治療有效率、術(shù)前服藥時間、手術(shù)切除腺體量、術(shù)后患者對乳房外觀的滿意率、治療后痊愈時間均無統(tǒng)計學(xué)差異（P ＞ 0.05），詳見表2。

2.3 并發(fā)癥發(fā)生率

表1 兩組一般情況比較. n = 45 Tab 1 Comparison of the general factors in two groups. n = 45

表2 兩組治療效果比較. n = 45Tab 2 Comparison of treatment effect in two groups. n = 45

對照組45例患者中，分別有3例發(fā)生皮下積液，4例發(fā)生感染，1例發(fā)生血腫，并發(fā)癥發(fā)生率為17.7%（8/45）；試驗(yàn)組中分別有2例發(fā)生皮下積液，3例發(fā)生感染，2例發(fā)生血腫，并發(fā)癥發(fā)生率為15.6%（7/45）。兩組間并發(fā)癥發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異（P ＞ 0.05），結(jié)果見表3。

表3 兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率對比. n = 45Tab 3 Comparison of the complications in two groups. n = 45

2.4 藥品不良反應(yīng)

在各種藥品不良反應(yīng)中，體重增加和痤瘡發(fā)生率最高，但試驗(yàn)組和對照組體重增加和痤瘡的發(fā)生率均無統(tǒng)計學(xué)差異（P ＞ 0.05）；試驗(yàn)組患者胃部不適、月經(jīng)紊亂、高血糖和失眠發(fā)生率明顯低于對照組（P ＜0.05），詳見表4。

2.5 兩組復(fù)發(fā)情況比較

隨訪12個月期間，試驗(yàn)組和對照組復(fù)發(fā)率分別為13.3%（6/45）、11.1%（5/45），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 0.103 6，P = 0.747 6）。

3 討論

GM的發(fā)病原因還不盡明確，但一般認(rèn)為可能因素是哺乳障礙史、乳汁瘀滯、外傷、利培酮類抗精神病藥物或高泌乳素和化學(xué)刺激溢乳引起Ⅳ型超敏反應(yīng)[7]。GM病程較長，遷延不愈，病情易反復(fù)，臨床表現(xiàn)以乳房疼痛、腫塊、膿腫等癥狀為主，易反復(fù)發(fā)作，術(shù)后復(fù)發(fā)率5.0% ～ 30.0%[6]。由于目前該疾病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，因此GM的治療也存在爭議。GM可能從抗分枝桿菌藥物、類固醇激素、甲氨蝶呤、抗生素、中醫(yī)等治療中獲益，但是療效尚不確定。類固醇激素聯(lián)合手術(shù)治療治愈率高、復(fù)發(fā)率低，是目前GM的首選治療方法[8-10]。侯令密等[11]認(rèn)為類固醇激素聯(lián)合手術(shù)的治療是較合理的方法，25例患者給予潑尼松的起始劑量為30 mg·d-1口服，該劑量介于本研究兩組給藥劑量之間，療程約為9周，治愈率達(dá)93.3%，復(fù)發(fā)率僅6.7%。但長期或大量應(yīng)用類固醇激素會導(dǎo)致胃部不適、體重增加、面部痤瘡、糖代謝異常、失眠等不良反應(yīng)，而低劑量潑尼松帶來的不良反應(yīng)較少，并且不產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)[12]。為了減少上述不良反應(yīng)和并發(fā)癥的發(fā)生，本課題組通過該研究探索了肉芽腫性乳腺炎是否可以從更低劑量的類固醇激素治療中獲益。

3.1 類固醇聯(lián)合手術(shù)治療與患者的基本特點(diǎn)

本研究將90例GM患者隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組采用0.4 mg·kg-1·d-1，對照組采用0.75 mg·kg-1·d-1，兩組患者均進(jìn)行梯度減量。試驗(yàn)組和對照組患者年齡分別為33.51歲和34.14歲，腫塊面積分別為15.13 cm2和15.38 cm2，病程分別為72.71 d和74.67 d。兩組患者出現(xiàn)急性期分別為25人和23人，在急性期病程分別為7.65 d和7.48 d。兩組急性期患者分布及病程無明顯差異（P ＞ 0.05）。

3.2 類固醇聯(lián)合手術(shù)治療的有效性

任佳等[10]使用地塞米松3 mg沖擊治療聯(lián)合手術(shù)治療GM，手術(shù)切除腺體量（42.51±5.14）mL，該結(jié)果與本研究相近。陳晨等[8]圍手術(shù)期使用地塞米松1.5 mg聯(lián)合手術(shù)治療GM，手術(shù)時間、出血量、切除腺體量、住院時間幾個方面都明顯優(yōu)于單純手術(shù)治療的觀察組，類固醇激素聯(lián)合手術(shù)治療GM效果明顯優(yōu)于單純手術(shù)。此外，我們認(rèn)為以上幾個指標(biāo)不足以客觀評價類固醇激素治療效果，因此本研究在藥物治療有效率、術(shù)前服藥時間、手術(shù)切除腺體量、術(shù)后患者對乳房外觀的滿意率、治療后痊愈時間方面均進(jìn)行了統(tǒng)計，試驗(yàn)組和對照組并無顯著差異。并且，試驗(yàn)組和對照組服藥至術(shù)前時間分別為（53.10±4.38）d和（52.41±5.03）d，與起始劑量0.75 mg·kg-1·d-1相比，起始劑量0.4 mg·kg-1·d-1治療達(dá)到可手術(shù)狀態(tài)所需的時間也無顯著性差異。因此，盡管對照組患者服用潑尼松劑量更高，但試驗(yàn)組和對照組患者從治療中獲益相近。

3.3 類固醇治療的并發(fā)癥及不良反應(yīng)

表4 兩組藥品不良反應(yīng)的對比. n = 45Tab 4 Comparison of the adverse reactions in two groups. n = 45

姚金萍等[12]使用小劑量潑尼松（15 mg·d-1）治療亞急性甲狀腺炎，對照組劑量為30 mg·d-1，不良反應(yīng)總發(fā)生率試驗(yàn)組亦明顯少于對照組（P ＜ 0.05）。本研究探索了小劑量潑尼松在GM治療中的有效性、并發(fā)癥和不良反應(yīng)發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)兩組在體重增加、痤瘡方面均有較高的發(fā)生率，但在試驗(yàn)組和對照組間無統(tǒng)計學(xué)差異?？紤]上述副反應(yīng)屬于類固醇激素治療的常見、高發(fā)不良反應(yīng)，其發(fā)生或與劑量無明顯相關(guān)性，需要進(jìn)一步大樣本的研究完善結(jié)果。而胃部不適、高血糖、失眠、月經(jīng)紊亂發(fā)生率試驗(yàn)組均明顯低于對照組（P ＜ 0.05）。有研究者對GM膿液細(xì)菌的藥敏性進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示左氧氟沙星等抗生素在GM急性期治療中發(fā)揮著重要的作用[13]。為了避免GM急性期使用左氧氟沙星等抗生素引起的偏倚，我們進(jìn)一步比較了試驗(yàn)組和對照組中急性期患者的分布，發(fā)現(xiàn)兩組急性期患者分布無顯著差異。

本研究結(jié)果提示小劑量潑尼松治療GM療效與推薦劑量療效、術(shù)后并發(fā)癥、復(fù)發(fā)率無明顯差異，但不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組。由于本研究的樣本量較少，結(jié)果可能存在偏倚，更大樣本量的梯度劑量研究及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究將有助于探尋潑尼松用于GM治療的最低有效劑量。