動物非真菌性皮膚病的治療進展

摘 要：本文主要介紹獸醫(yī)學(xué)中抗真菌治療的重要性和進展。首先介紹了多烯、氟胞嘧啶5、氮唑類、棘白菌素類、特比芬奈五種藥物的藥效、臨床應(yīng)用和副作用。其次介紹了一些真菌感染的治療經(jīng)驗和進展，主要關(guān)于小動物（如犬、貓）和鳥類的散播性真菌?。ㄈ缟虾粑栏腥荆?，馬的咽喉感染、足分支菌病等。

關(guān)鍵詞：動物;真菌病;治療

獸醫(yī)真菌學(xué)和人類臨床醫(yī)學(xué)的真菌學(xué)存在差異，不僅體現(xiàn)在感染的真菌種類不同，而且臨床使用的抗生素藥也有著差異。自1980年以來，人類真菌感染和其他傳染病越來越多，在治療中更出現(xiàn)了嚴重的耐藥性，然而在獸醫(yī)真菌學(xué)中并沒有出現(xiàn)這種情況。動物真菌病的改變多因出現(xiàn)了新的致病菌，如隱球菌屬或孢子菌屬，或者改良的分子技術(shù)規(guī)范了真菌的分類，如假孢霉屬/假單胞菌屬/垂盆菌屬。人類醫(yī)學(xué)之所以能更快的開發(fā)更好的新抗真菌藥，源于真菌感染種類和數(shù)量的激增，依賴堅實的藥理學(xué)、光譜技術(shù)等原因，一些抗真菌藥極其昂貴，經(jīng)濟因素成為動物真菌感染時是否治療的重要原因，尤其是寵物出現(xiàn)真菌感染后多用安樂死取代治療。動物抗真菌感染痊愈后也易復(fù)發(fā)，造成了巨大的經(jīng)濟損失。人類真菌敏感性測試已經(jīng)標準化和規(guī)范化，但由于人體和動物體解剖和生理上的差異，目前在獸醫(yī)真菌感染的治療中并沒有得到推廣。該綜述主要介紹獸醫(yī)學(xué)不同種屬動物抗真菌治療的一些用藥療法、效果和治療前景。

一、目前獸醫(yī)使用的抗真菌藥及其副作用

（一）兩性霉素B（AmphotericinB/AmB）

AmB是一類發(fā)現(xiàn)60多年的多烯類抗真菌藥物，其廣泛使用源于其廣譜殺菌作用。AmB與治療犬散播性曲霉病的藥物——土霉素有拮抗性，因為AmB只能通過靜脈注射，不能通過口服經(jīng)過胃腸道吸收，導(dǎo)致土霉素的內(nèi)在吸收出現(xiàn)拮抗。AmB皮下注射也無法通過體液代謝發(fā)揮作用，有文獻記載，使用不同的賦形劑，可提高AmB口服的有效性。AmB的副作用是其腎毒性，為消除其副作用，可做脂質(zhì)體預(yù)處理，可顯著減少其毒性，但經(jīng)濟成本提高限制了該方法在獸醫(yī)抗真菌治療中的使用，另外兩種進行局部應(yīng)用的多烯類藥物為制霉菌素和那他霉素，后者主要在人和獸醫(yī)的角質(zhì)化治療中使用。

（二）5氟胞嘧啶（5Fluorocytosine/5FC）

5FC抑制真菌核酸代謝，但不適合單一療法。在氟康唑發(fā)現(xiàn)之前，5FC通常與AmB聯(lián)合用藥治療隱球菌病及假絲酵母屬感染。犬使用該藥的副作用包括抑制骨髓功能、胃腸道病變和神經(jīng)毒性，多出現(xiàn)皮膚和黏膜潰瘍，治療中繼續(xù)使用5FC，病灶擴大，停藥后2周可愈合。

（三）唑類

唑類藥物可進行局部用藥和系統(tǒng)用藥，系統(tǒng)用藥多年來使用較多的是酮康唑和咪唑，兩種藥物的副作用為胃腸道紊亂、肝毒性、可能降低睪酮含量、并影響其他藥物的代謝。目前被三唑氟康唑和伊曲康唑取代，可顯著減少毒性，并有更好的治療效果和藥代動力。苯三唑不同于其他唑類藥物最顯著的優(yōu)勢在于其可通過血腦屏障、眼睛和睪丸，可在上述器官發(fā)生霉菌病感染時發(fā)揮治療作用。三唑氟康唑的副作用可能包括胃腸道紊亂、肝毒性，以及致畸，極少引起多尿/多飲/脫發(fā)。伊曲康唑常用于小動物系統(tǒng)感染的治療，雖然滲透力低于三唑氟康唑，但相關(guān)器官的炎性反應(yīng)使藥物可到達病灶，副反應(yīng)為胃腸道紊亂、肝毒性以及干擾其他藥物的代謝。據(jù)文獻報道，犬因血管炎引起的皮膚化膿，使用高劑量的伊曲康唑可被治愈。

二代唑類藥物的代表是伏立康唑和泊沙康唑，但上述兩種藥價格過高，無法作為獸藥大范圍使用，導(dǎo)致缺乏二者作為獸藥的臨床用藥記錄。犬齒耳炎和眼部感染可分別用二者作為前期治療，后期使用其他藥物，治療效果良好。伏立康唑的副作用包括藥物拮抗、致畸，和貓的視覺障礙及神經(jīng)毒性。泊沙康唑極少用于動物，副作用尚不清楚，但在人類臨床用藥中出現(xiàn)藥物拮抗。

另恩康唑常用于畜舍抗真菌熏蒸消毒或局部感染的抗真菌噴霧治療，上呼吸道感染的抗真菌治療。

（四）棘白菌素類

棘白菌素類抑制葡聚糖的合成，和其他抗真菌藥物的治療機制表現(xiàn)出交叉抗藥性。代表藥物為卡泊芬凈，抗曲霉和假絲酵母，俱缺乏獸醫(yī)臨床用藥結(jié)果。

（五）特比萘芬

特比萘芬系烯丙胺類藥物，與皮膚有高親和力，故而替代灰黃霉素用于治療皮膚真菌病，也常和其他藥物聯(lián)用治療多種真菌病。

二、不同動物用藥效果

（一）散播性真菌病

1.犬。犬感染真菌后難以診斷和治療，需及時進行活體或尿液等顯微鏡檢查，且檢查結(jié)果顯示出已知的真菌菌絲。感染真菌的犬常在確診前常使用類固醇進行治療，卻導(dǎo)致病灶真菌浸染到其他器官，確診時由局部感染轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗥鞴俨l(fā)感染，甚至造成骨/關(guān)節(jié)、腎和腦的感染。土曲霉是最易形成犬散播性感染的多種真菌之一，尤以德國牧羊犬感染性強。

2.鳥類。鳥類是易形成散播性真菌感染的動物之一，因體腔比例大也容易形成全身性感染，常因肺部感染引起多器官并發(fā)感染，曲霉菌感染便是常見的真菌感染種類。環(huán)境污染，尤其是飼料污染，極易引發(fā)鳥類經(jīng)濟養(yǎng)殖中的群體感染，改善管理和環(huán)境衛(wèi)生，即可很好地得以改善。寵物鳥類真菌感染后，需使用不同于上述的治療手段，且抗真菌藥物在感染器官的藥代濃度要達到一定水平，才可起到較好的治療效果?？拐婢幬镆钥诜帪槭走x，伊曲康唑納米混懸劑霧化治療處于研發(fā)階段。伏立康唑在幾種野生型鳥類已有使用，如非洲企鵝和紅尾鷹的抗煙曲霉菌治療，非洲企鵝治愈率100%，紅尾鷹治愈率70%。數(shù)據(jù)顯示，在野生鷹類抗曲霉菌藥物治療實驗中，AmB、伊曲康唑、伏立康唑3種藥物以AmB效果最好，這說明鳥類抗真菌治療并沒有形成標準化，其他因素也很重要，如用藥期間的飼養(yǎng)管理水平等等。

（二）上呼吸道真菌病

動物上呼吸道真菌感染以鼻腔感染為主，犬中多發(fā)，尤其是長吻犬和中吻犬。最常見的真菌感染是煙曲霉菌，使用噻苯達唑、酮康唑、氟康唑、曲康唑進行系統(tǒng)性治療，前二者治愈率達50%，后二者治愈率達70%，更有文獻記載克霉唑和恩康唑的治愈率可達90%。如果動物篩板不完整，會導(dǎo)致藥物進入腦，因此不能使用局部用藥進行治療。

貓鼻腔感染煙曲霉菌，可使用泊沙康唑治療，復(fù)發(fā)后多用伊曲康唑治療。而貓上呼吸道感染真菌病最常見部位是在眶下，短頭顱貓高發(fā)，多感染長曲霉，且長曲霉感染性和抗藥性比煙曲霉菌強，故而治療效果差。文獻記載，AmB、曲康唑和泊沙康唑等藥物均可治療貓的鼻腔和眶下真菌感染，幾乎都會復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后再使用不同藥物處理，但治愈效果不據(jù)統(tǒng)計性。

（三）喉袋真菌病

喉袋是若干種動物咽鼓管咽口的一個囊狀器官，如馬的喉袋常被煙曲霉菌和小巢狀麴菌感染。由于喉袋和某些大血管和神經(jīng)毗鄰，故而喉袋真菌感染病比較復(fù)雜，可能造成大出血和或吞咽困難，前者可由外科手術(shù)預(yù)防和治療，后者治療后恢復(fù)吞咽功能和存活率極低。

喉袋真菌病使用碘酒殺菌后，再使用那他霉素或制菌霉素進行病灶的局部治療，或者噻苯達唑口服治療。粉劑比液體藥物更好的與真菌斑塊接觸，起到更好的治療效果。喉袋真菌病未出現(xiàn)吞咽困難的馬使用那他霉素治療效果欠佳，但使用伊曲康唑和恩康唑治療效果好。

（四）真菌性足分支菌病

真菌性足分支菌病是一種在皮下或內(nèi)臟出現(xiàn)病理癥狀的慢性病，真菌顆粒常由鼻竇的病灶處分泌聚集。人類常使用外科手術(shù)結(jié)合伊曲康唑治療，伊曲康唑與泊沙康唑或特比萘芬聯(lián)用治療效果更好。但是動物該病的文獻和治療信息極少，一例犬月狀彎孢菌感染致腹股溝腫大，未做切除手術(shù)，使用伊曲康唑治療3個月后消腫，繼續(xù)用藥2個月，停藥4個月后腹股溝腫大復(fù)發(fā)，但對伊曲康唑治療出現(xiàn)耐藥性。近期有文獻報道，犬由青霉菌引起的足分支菌病，使用伊曲康唑可完全治愈。

（五）月彎孢霉菌

月彎孢霉菌是一種感染多種動物造成角膜炎的真菌，常因外傷真菌感染該菌，由于馬的眼睛突出，可能是馬易感染該菌的原因?？拐婢委煏r可局部用藥，也可系統(tǒng)用藥，局部用藥使用唑類藥物（咪康唑、伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑）和多烯類藥物（那他霉素、制菌霉素和AmB）。但在系統(tǒng)用藥時，氟康唑、伏立康唑在動物體內(nèi)的藥物水平達不到治療水平，因此治療效果不良，導(dǎo)致部分病例需實施眼球摘除術(shù)。

三、酵母和類酵母真菌

（一）隱球菌病

動物和人類的隱球菌病主要由兩種擔子菌類引起：新生隱球菌和格特隱球菌，前者主要同過鳥類糞便傳播，后者主要通過植物傳。動物的隱球菌病并不表現(xiàn)出免疫缺陷，貓易感，犬、馬、樹袋熊和海洋哺乳動物也都有隱球菌病的報道。動物的多個器官都會感染隱球菌，但是犬、貓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和上呼吸道最易感染，上呼吸道感染易發(fā)展成皮下肉芽腫。

小動物感染隱球菌（犬、貓）多用AmB治療，貓可使用AmB+5FC/伊曲康唑/氟康唑/特比萘芬聯(lián)用治療，但犬不可使用5FC，可能會造成嚴重的副作用。由于氟康唑可通過血腦屏障，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染常用氟康唑治療。一些可降低副作用的AmB皮下注射法，可能會造成胃腸道病變。也有病例聯(lián)用AmB+氟康唑治療臨床康復(fù)后，體內(nèi)檢測隱球菌仍然呈陽性。已有研究報道了多種隱球菌的易感性和針對不同抗菌藥不同的基因型，分子鑒定分離出的不同種型，對選擇適當?shù)闹委煼椒ㄆ鸬搅撕苤匾淖饔谩?/p>

OBrien比較了59例貓和11例犬使用AmB、伊曲康唑和氟康唑的治療效果，貓的治療效果沒有顯著性差異，犬使用AmB治療效果最好，45例貓和6例犬停藥后至少2年或者長期服藥條件下，檢測隱球菌為陰性。

（二）馬拉色是霉菌

馬拉色是霉菌是多種動物皮膚的腐生菌，包括親脂性和非親脂性的，大多數(shù)動物感染都是非親脂性的，常見的是犬的耳炎和皮膚炎。治療犬的耳炎會將抗菌藥、抗真菌藥和消炎藥聯(lián)用，旨在抑制細菌增殖和對單一治療產(chǎn)生抗藥性。有研究指出，氯己定和咪康唑聯(lián)用治療犬馬拉色是霉菌感染引起的皮膚炎效果好，伊曲康唑更適合治療全身感染。

四、結(jié)束語

人類醫(yī)藥學(xué)中的抗真菌治療研究持續(xù)進行，且有較大進展。但是在獸醫(yī)學(xué)中，許多應(yīng)用于人類抗真菌的藥物較為昂貴，并不會在動物的真菌病治療中廣泛應(yīng)用。雖然人類的抗真菌治療會推動獸醫(yī)學(xué)抗真菌治療的發(fā)展，但不論是群體感染，還是個別感染，人類的治療措施研究和治療措施標準已為翔實，動物的治療措施卻仍未形成標準。動物的抗真菌治療研究還有很大的發(fā)展空間，對于動物抗真菌治療中提高治愈率尤為關(guān)鍵。

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作者簡介：黎婷（1984-）女，安徽蕪湖人，講師，博士研究生，研究方向：轉(zhuǎn)基因分子育種和去細胞生物工程材料。

基金項目：安徽省自然科學(xué)研究重點項目（KJ2018A0691）;蕪湖職業(yè)技術(shù)學(xué)院校級人才項目（wzyrc201801）。