術(shù)前纖維蛋白原與前白蛋白比值在膀胱癌預(yù)后中的應(yīng)用價值

孟原　賀炎　姜華茂

[摘要] 目的 探討術(shù)前纖維蛋白原/前白蛋白（FPR）與膀胱癌術(shù)后患者預(yù)后的關(guān)系。 方法 回顧性分析錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科2009年12月～2016年8月收治的200例膀胱癌手術(shù)患者的臨床資料。采用ROC曲線確定FPR的最佳臨界值為0.0977，以術(shù)前FPR是否大于0.0977分為低FPR組、高FPR組。術(shù)后隨訪3年，觀察生存情況，同時對于患者的臨床病理相關(guān)性數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，單因素生存分析采用Kaplan-Meier法和log rank檢驗，多因素采用Cox回歸分析。 結(jié)果 低FPR組和高FPR組在TNM分期、分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、糖尿病病史方面比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。所有患者均行3年隨訪，共有139例生存，生存率為69.5%，61例患者死亡，死亡率為30.5%。低FPR組和高FPR組的腫瘤進(jìn)展率分別為22.7%（20/88），39.3%（44/112），中位PFS分別為62.5個月、32.5個月，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。單因素分析顯示：年齡、分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式、高血壓病史、糖尿病病史、其他手術(shù)史、FPR≤0.0977是影響患者OS的因素（P<0.05）。行Cox多因素分析結(jié)果顯示：術(shù)前FPR≤0.0977是影響腫瘤進(jìn)展的獨立危險因素（P=0.001）。FPR的升高可顯著降低膀胱癌患者的OS和PFS。結(jié)論 術(shù)前FPR是膀胱癌患者術(shù)后預(yù)后的獨立影響因素，且與臨床病理特征相關(guān)，其用于評估膀胱癌患者術(shù)后的預(yù)后具有一定的價值。

[關(guān)鍵詞] 膀胱癌;纖維蛋白原與前白蛋白比值;預(yù)后;危險因素

[中圖分類號] R734.2;R730.43? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）14-0013-05

[Abstract] Objective To probe into the relationship between preoperative fibrinogen to prealbumin ratio（FPR） and prognosis of bladder cancer patients after operation. Methods The clinical data of 200 bladder cancer patients admitted to the Department of Urology， The First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University from December 2009 to August 2016 were retrospectively analyzed. The ROC curve was used to determine the optimal critical value of FPR to be 0.0977. The patients were divided into low FPR group and high FPR group according to whether the FPR was greater than 0.0977 before operation. Follow-up kept being conducted for 3 years after surgery so that the survival situation could be observed. Meanwhile， the clinicopathological correlation data of patients were statistically analyzed. Kaplan-Meier method and log rank test were used for single factor survival analysis， and Cox regression analysis was used for multiple factors. Results There were statistically significant differences between low FPR group and high FPR group in TNM stage， classification， lymph node metastasis and diabetes history（P<0.05）. All patients were followed up for 3 years. 139 patients survived with a survival rate of 69.5%， and 61 patients died with a mortality rate of 30.5%. The tumor progression rates in the low FPR group and the high FPR group were respectively 22.7%（20/88）， 39.3%（44/112）， and the median PFS was respectively 62.5 months and 32.5 months. The differences between the two groups were statistically significant（P<0.05）. Single factor analysis showed that age， classification， lymph node metastasis， operation mode， hypertension history， diabetes history， other operation history， and FPR≤0.0977 were the factors affecting the patients' OS（P<0.05）. The results of Cox regression analysis used for multiple factors showed that preoperative FPR≤0.0977 was an independent risk factor for tumor progression（P=0.001）. The increase of FPR can significantly reduce OS and PFS in bladder cancer patients. Conclusion Preoperative FPR is an independent factor affecting the postoperative prognosis of bladder cancer patients， and it is correlated with clinical pathological features. It has certain value in evaluating the postoperative prognosis of bladder cancer patients.

[Key words] Bladder cancer; Fibrinogen to prealbumin ratio （FPR）; Prognosis; Risk factor

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，近年來，我國膀胱癌的發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢[1-2]。在對膀胱癌患者的管理中，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展是重要的臨床終點[3-4]。傳統(tǒng)的腫瘤轉(zhuǎn)移（TNM）分期系統(tǒng)可以預(yù)測膀胱癌的預(yù)后。然而，在TNM分期相似的患者中，臨床結(jié)局差異顯著[5]。因此，尋找簡單有效的膀胱癌生物標(biāo)志物就顯得非常重要。越來越多的證據(jù)表明，慢性炎癥與包括膀胱癌在內(nèi)的惡性腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[6-8]。已經(jīng)開發(fā)了幾種基于炎癥的預(yù)后評分，例如嗜中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之比、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞之比等，以預(yù)測膀胱癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)和總生存期[9-13]。但是，由于這些指標(biāo)的預(yù)測效果有限，因此并未在臨床上廣泛使用。最近的研究表明，纖維蛋白原及其衍生肽在實體癌中起促炎作用[14]。此外，新出現(xiàn)的證據(jù)表明，纖維蛋白原升高與OS差和無腫瘤生存有關(guān)[15]。除纖維蛋白原外，前白蛋白（Prealbumin，PA）是常見的營養(yǎng)指標(biāo)，術(shù)前PA水平低是癌癥特異性生存的獨立負(fù)預(yù)后因素[16]。有報道稱一種新的指數(shù)稱為術(shù)前纖維蛋白原與前白蛋白比率（Fibrinogen prealbumin ratio，F(xiàn)PR）與肝癌患者的預(yù)后有關(guān)[17]，但是到目前為止尚無研究報道FPR與膀胱癌術(shù)后患者預(yù)后的關(guān)系。因此，本研究的目的是評估術(shù)前FPR與膀胱癌術(shù)后患者預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科2009年12月～2016年8月收治的膀胱癌手術(shù)患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次確診為膀胱癌同時又進(jìn)行手術(shù)治療者;②手術(shù)前至少1個月內(nèi)沒有發(fā)生泌尿系感染、上呼吸道感染等對血常規(guī)檢查結(jié)果有影響的因素者;③通過手術(shù)前最后一次接受血常規(guī)檢測，記錄術(shù)前纖維蛋白原和前白蛋白的數(shù)值，再計算出兩者的比值;④有完整的臨床、病理等資料者[9，11-12]。排除標(biāo)準(zhǔn);①具有血液系統(tǒng)或其他惡性腫瘤病史等者;②其他伴隨疾病中包括心功能衰竭、慢性阻塞性肺病、高危高血壓病、冠心病等影響術(shù)后恢復(fù)者;③術(shù)前有長期放射接觸史等者;④術(shù)后病理檢查發(fā)現(xiàn)切緣陽性者;⑤近期有服用抗生素、激素等影響血液檢查結(jié)果者;⑥不是尿路上皮來源的腫瘤[16-17，23，29]。本研究最終納入200例患者進(jìn)行研究，其中男146例，女54例。年齡30～95歲，平均（62.0±11.4）歲。

1.2 方法

通過錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的病案管理系統(tǒng)收集登記所有納入患者手術(shù)前最后一次所進(jìn)行的血常規(guī)檢查結(jié)果以及相應(yīng)臨床和病理等資料。在表格中記錄血常規(guī)中的纖維蛋白原、前白蛋白數(shù)值，再通過兩者的比值計算出FPR。建立FPR與患者術(shù)后腫瘤進(jìn)展關(guān)系的ROC曲線，計算出最佳截斷值，根據(jù)最佳截斷值的高低將患者分為高FPR組和低FPR組。以術(shù)后OS、PFS作為生存分析的指標(biāo)，比較兩組臨床病理資料和生存差異。同時對本組患者進(jìn)行單因素、多因素預(yù)后分析。

1.3 隨訪

隨訪的方法采用門診復(fù)查或電話隨訪等。通常手術(shù)后第1年為每三個月進(jìn)行1次，第2年則為每半年1次，兩年后則每年進(jìn)行1次。隨訪時間截止至2019年8月1日。隨訪的檢查項目包括胸片、血尿常規(guī)、腫瘤標(biāo)記物、大生化等（視具體情況增減其他的檢查）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。采用ROC曲線計算出FPR的最佳cut-off值。計數(shù)資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗或Fishers確切概率法檢驗;計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗。對OS、PFS的影響采用log rank檢驗和Kaplan-Meier法。最后將在單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的因素納入到多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型中分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 FPR和膀胱癌疾病進(jìn)展的關(guān)系

200例膀胱癌患者的術(shù)前FPR與其進(jìn)展關(guān)系的ROC曲線見圖1。以ROC曲線確定的FPR的最佳cut-off值0.0977為最佳臨界點，根據(jù)術(shù)前FPR是否≤0.0977，分為低FPR組（n=88）和高FPR組（n=112）。

2.2 兩組患者的OS和PFS比較

所有患者均行3年隨訪，共有139例生存，生存率為69.5%，61例患者死亡，死亡率為30.5%。低FPR組和高FPR組的腫瘤進(jìn)展率分別為22.7%（20/88），39.3%（44/112），中位PFS分別為62.5個月、32.5個月。低FPR組的OS和PFS都明顯高于高FPR組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見圖2、圖3。

2.3 術(shù)前FPR與患者臨床病理資料的關(guān)系分析

低FPR組和高FPR組在TNM分期、分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、糖尿病病史方面比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），而在年齡、性別、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式、高血壓病史、其他手術(shù)史方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.4 各臨床因素對患者OS的單因素分析

年齡、分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式、高血壓病史、糖尿病病史、其他手術(shù)史、FPR≤0.0977是影響患者OS的因素（P<0.05）。見表2。

2.5 200例患者預(yù)后影響因素的Cox回歸分析

將單因素分析的有統(tǒng)計學(xué)意義的危險因素指標(biāo)逐步納入Cox回歸分析，結(jié)果顯示：術(shù)前FPR≤0.0977是影響腫瘤進(jìn)展的獨立危險因素（P=0.001），同時腫瘤分級和糖尿病病史對其腫瘤進(jìn)展也有一定的影響（P<0.05）。FPR的升高可顯著降低膀胱癌患者的OS和PFS。見表3。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)PR與患者的生存相關(guān)，并且是膀胱癌預(yù)后的獨立危險因素。研究表明可通過結(jié)合臨床病理特征和FPR來評估膀胱癌預(yù)后的潛在重要性。纖維蛋白原是一種多功能蛋白質(zhì)，在腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移過程中會影響許多細(xì)胞過程。纖維蛋白原又稱為凝血因子Ⅰ，是由肝臟產(chǎn)生的血液中含量最高的凝血因子，在手術(shù)、感染、炎癥、外傷及腫瘤等多種病理生理情況下均出現(xiàn)不同程度的升高。在惡性腫瘤中往往伴隨一項或多項凝血功能的異常，凝血系統(tǒng)的激活及凝血相關(guān)分子的釋放在腫瘤進(jìn)展過程中發(fā)揮了重要作用，其中包括纖維蛋白原含量的改變。研究表明，約50%未轉(zhuǎn)移和90%已轉(zhuǎn)移的腫瘤患者存在一定的凝血功能異常，而無明顯誘因情況出現(xiàn)血栓性疾病的患者可能存在隱匿性惡性腫瘤。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原與惡性腫瘤之間存在密切關(guān)系，其與多種腫瘤的進(jìn)展、化療反應(yīng)不佳及臨床預(yù)后不良相關(guān)。其機制可能是纖維蛋白原可在腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)中起到骨架作用，從而促進(jìn)腫瘤血管的生成，增強腫瘤細(xì)胞的黏附、遷移和侵襲。纖維蛋白原是細(xì)胞外基質(zhì)最常見的成分之一，將這種基質(zhì)連接到腫瘤細(xì)胞。纖維蛋白原通過充當(dāng)結(jié)合生長因子（例如FGF-2和VEGF）的支架而產(chǎn)生增殖信號。生長因子的結(jié)合在血管生成和腫瘤細(xì)胞生長期間促進(jìn)細(xì)胞黏附、增殖和遷移[18]。此外，癌細(xì)胞可以合成并分泌額外的內(nèi)源性纖維蛋白原，高Fib促進(jìn)IL-6的合成并改變白細(xì)胞浸潤的性質(zhì)以及刺激T細(xì)胞和B細(xì)胞促進(jìn)慢性炎癥回應(yīng)[19-21]。

既往研究表明，腫瘤患者的營養(yǎng)狀況與患者的年齡、疾病進(jìn)展程度和預(yù)后相關(guān)。PA與白蛋白功能相似，但半衰期更短，能夠較敏感地評估機體營養(yǎng)狀況和免疫功能，而這與腫瘤的復(fù)發(fā)和預(yù)后密切相關(guān)[10]。前白蛋白降低會增加腫瘤患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，包括組織修復(fù)功能下降、吻合口瘺、營養(yǎng)支持獲益差等[22]。而且還會促進(jìn)全身炎癥反應(yīng)，從而引發(fā)促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，導(dǎo)致患者預(yù)后較差，改善患者的營養(yǎng)狀況，可縮短住院時間、降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，從而影響患者預(yù)后.惡性腫瘤患者常出現(xiàn)營養(yǎng)不良癥狀，血清前白蛋白是一種由肝臟合成的負(fù)性急性時相蛋白，常被用于評價惡性腫瘤患者的營養(yǎng)狀況[22-23]。血清前白蛋白還具有胸腺活性，通過促進(jìn)淋巴細(xì)胞成熟來增強機體免疫力，并具有潛在的抗腫瘤效應(yīng)[24-28]。目前也有研究認(rèn)為，在炎癥、組織損傷時血清前白蛋白水平發(fā)生迅速變化，且一定程度上與炎癥和損傷的性質(zhì)、范圍有關(guān)[29]。同時，它也可以作為一種非特異性的宿主防御物質(zhì)，可以對抗感染期間釋放的各種有毒代謝物質(zhì)，從而使血中的含量降低。

本研究將纖維蛋白原和前白蛋白相聯(lián)合，從炎癥免疫和營養(yǎng)狀態(tài)角度聯(lián)合分析指標(biāo)FPR與膀胱癌預(yù)后的相關(guān)性。通過單因素和多因素的分析可以發(fā)現(xiàn)FPR≤0.0977是影響腫瘤進(jìn)展的獨立危險因素，而且FPR≤0.0977組的OS和PFS都要明顯高于FPR>0.0977組。因此，從某種角度也可以這樣假設(shè)，在同等情況下，術(shù)前的FPR值越低，術(shù)后患者的OS和PFS越長的可能性就越大，這個研究結(jié)果也和上文中FPR在肝癌患者中的表現(xiàn)是相一致的。因此，F(xiàn)PR具有一定的價值，可以作為一項簡單易得的指標(biāo)來評估膀胱癌患者術(shù)后的預(yù)后情況。

本研究也存在一定的局限性包括單中心設(shè)計、相對較小的樣本量。同時這是一項回顧性研究，也可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)選擇和分析方面的偏差。盡管有這些局限性的存在，本研究仍然是第一個揭示FPR升高預(yù)示著膀胱癌患者預(yù)后不良的指標(biāo)。

盡管本研究存在某些局限性，但是研究數(shù)據(jù)清楚地表明術(shù)前FPR測量值的增加是膀胱癌患者不利的預(yù)后因素。有必要開展進(jìn)一步的研究來闡明FPR在膀胱癌中的確切作用機制。

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（收稿日期：2020-03-19）