亞低溫治療對HIE新生兒血清NSE、S100-β蛋白水平和腦氧代謝、振幅整合腦電圖的影響

王曉芳， 劉玲， 王桂芳

新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院 1新生兒科， 2檢驗科(河南新鄉(xiāng) 453000)

缺氧缺血性腦病(HIE)是導(dǎo)致新生兒死亡的主要疾病之一，主要發(fā)生在足月兒中，中重度疾病患兒預(yù)后較差，即便患兒存活也有較大概率有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，對新生兒成長和發(fā)育不利。HIE主要病因為胎兒宮內(nèi)窘迫、分娩異常、羊水異常等多種因素引起的窒息缺氧，腦組織缺血缺氧性損傷可導(dǎo)致一系列臨床癥狀，嚴(yán)重危害患兒生命健康[1-2]。該疾病的病理過程為原發(fā)性損傷和氧化應(yīng)激引起的缺血再灌注損傷，由于發(fā)病機制較為復(fù)雜多樣，目前尚無特效治療方法，以糾正酸堿平衡紊亂、改善缺氧、保護神經(jīng)組織等對癥治療為主[3-4]。亞低溫治療指采用人體誘導(dǎo)方法將機體體溫調(diào)節(jié)至低于正常2～6℃，以減少機體代謝和耗氧量，達到治療目的，而有研究證實頭部局部亞低溫對腦組織和神經(jīng)功能有一定保護作用[5-6]。本研究旨在探討亞低溫治療對HIE新生兒血清神經(jīng)元特異度烯醇化酶(NSE)、S100-β蛋白水平和腦氧代謝、振幅整合腦電圖的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年6月至2018年6月我院收治的96例HIE新生兒為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[7]，臨床分度為中、重度；出生后6 h以內(nèi)，胎齡≥36周，出生體質(zhì)量≥2.5 kg；分娩后1 min Apgar評分<3分，5 min Apgar評分<5分；性別不限，出生6 h之內(nèi)出現(xiàn)驚厥、肌張力異常、反射異常等腦病相關(guān)臨床癥狀或振幅整合腦電圖檢查異常；經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過；患兒家屬對研究知情且自愿簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并先天性疾病或感染性疾病者；合并嚴(yán)重肺出血、腦出血、顱骨骨折或出血傾向者；合并嚴(yán)重貧血者；由其他疾病造成的神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)。采用隨機數(shù)字表法將96例患者分為觀察組和對照組各48例。觀察組患兒男28例，女20例；胎齡(38.41±1.23)周；出生體重(3.42±0.69)kg；體溫(38.71±1.01)℃；HIE中度31例，重度17例。對照組患兒男31例，女17例；胎齡(38.12±1.04)周；出生體重(3.51±0.62)kg；體溫(38.42±0.93)℃；HIE中度35例，重度13例。兩組患兒上述資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組患兒予以常規(guī)治療：糾正低氧血癥、低血壓和酸堿平衡紊亂，控制驚厥、降低顱內(nèi)壓，營養(yǎng)支持、限制入液量，必要時進行呼吸支持，維持直腸溫度在36～37℃。在對照組基礎(chǔ)上，觀察組患兒出生6 h內(nèi)進行亞低溫治療：采用T1B型亞低溫治療儀，將患兒置于輻射床內(nèi)，設(shè)置溫度為36℃。選擇SDL-V微機控制顱腦降溫儀器進行頭部降溫，調(diào)整松緊度，溫度設(shè)置為8～12℃，將輻射床內(nèi)鼻咽溫度感應(yīng)器插入患兒鼻咽通道內(nèi)，開始降溫，鼻咽溫度設(shè)置為(33.5～34.0)℃，1 h內(nèi)直腸溫度維持在(34.5～35.5)℃，直腸溫度過低采用遠紅外加溫。持續(xù)低溫治療72 h后，采取紅外線照射復(fù)溫。

1.3 觀察指標(biāo) (1)療效評價標(biāo)準(zhǔn)。顯效：臨床癥狀顯著改善，血糖、血鈣、乳酸等水平均恢復(fù)至正常范圍，腦功能檢測正常；有效：臨床癥狀部分改善，生命體征基本恢復(fù)，腦功能基本恢復(fù)正常；無效：臨床癥狀、生命體征均未改善，腦功能持續(xù)異常?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。(2)血清學(xué)指標(biāo)：分別于治療前、治療后72 h采集患者清晨肘靜脈血3 mL，常規(guī)分離血清待檢，用酶聯(lián)免疫吸附法測定神經(jīng)元特異度烯醇化酶(NSE)、S100-β蛋白水平。(3)腦氧代謝指標(biāo)：分別于治療前、治療后72 h檢測腦氧代謝指標(biāo)，用腦氧分壓監(jiān)測系統(tǒng)測定腦組織氧分壓(PO2)，采集橈動脈和頸內(nèi)靜脈球部血樣進行血氣分析，檢測動脈-頸內(nèi)靜脈血氧含量差(Da-jvO2)。(4)振幅整合腦電圖：治療后7 d，采用新生兒腦功能監(jiān)護儀測定患兒振幅整合腦電圖最高電壓和最低電壓。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件,計數(shù)資料以例(%)表示，組間比較行2檢驗；計量資料以表示，經(jīng)檢驗符合正態(tài)分布且方差齊性，組內(nèi)不同時間比較行配對樣本t檢驗，組間比較行獨立樣本t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒療效比較 觀察組患兒治療總有效率高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患兒療效比較 例(%)

2.2 治療前后血清NSE、S100-β蛋白水平比較 治療后72 h，兩組患兒血清NSE、S100-β蛋白水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 治療前后血清NSE、S100-β蛋白水平比較

2.3 治療前后腦氧代謝指標(biāo)比較 治療后72 h，兩組患兒PO2水平較治療前升高，且觀察組高于對照組，Da-jvO2水平較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 治療前后腦氧代謝指標(biāo)比較

2.4 兩組患兒振幅整合腦電圖電壓比較 觀察組患兒振幅整合腦電圖最高電壓、最低電壓均高于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患兒振幅整合腦電圖電壓比較

3 討論

HIE是嚴(yán)重威脅新生兒生命健康的疾病，致死率、致殘率均較高，不僅影響患兒生長和發(fā)育，還給家庭經(jīng)濟帶來一定負擔(dān)。該疾病發(fā)病率在我國有上升趨勢，胎兒宮內(nèi)窘迫、臍帶繞頸、羊水異常均可造成窒息缺氧，導(dǎo)致腦組織缺血缺氧性損傷，恢復(fù)血供過程中產(chǎn)生的氧自由基又可造成缺血再灌注損傷，促進疾病進展。目前臨床上對HIE尚無明確特效治療方法，以對癥處理改善臨床癥狀和保護神經(jīng)功能為主。

腦組織不具備能量儲存功能，所需能量主要依賴于葡萄糖和血液運輸提供，一旦缺血缺氧則導(dǎo)致能量攝入不足、代謝產(chǎn)物堆積過多，造成腦組織損傷[8]。而隨著人體體溫降低，體內(nèi)代謝水平也隨之降低，有研究指出，體溫33℃時腦組織耗氧量下降35%左右，代謝速率則明顯減慢[9-10]。因為代謝水平與體溫密切相關(guān)，亞低溫近年來被廣泛應(yīng)用于HIE治療中，療效得到臨床證實，王倩楠等[11]的報道稱亞低溫治療通過升高調(diào)節(jié)性T細胞和抑制白細胞介素-17(IL-17)產(chǎn)生發(fā)揮腦保護作用。一方面亞低溫可抑制天冬氨酸蛋白酶、p53、Bcl-2、Bax等凋亡基因表達，阻斷細胞凋亡途徑，減少腦細胞死亡；另一方面，腦細胞氧和葡萄糖代謝速率因低溫而降低，明顯減少了ATP消耗，延遲或阻斷了繼發(fā)性能量衰竭的發(fā)生，同時乳酸、氧自由基、NO等代謝產(chǎn)物在大腦堆積也顯著減少，減輕了細胞毒素對腦組織的損傷[12-14]。此外，采用亞低溫治療還可改變腦組織各種酶活性，保護血腦屏障，減輕腦水腫和缺血性腦損傷[15-16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒治療總有效明顯高于對照組，表明亞低溫治療可有效改善HIE新生兒的缺血缺氧癥狀，促進病情轉(zhuǎn)歸。

NSE是一種檢測便利、理化性質(zhì)穩(wěn)定的腦功能生化指標(biāo)，具有較高組織特異度，生理狀態(tài)下主要存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞內(nèi)，少量存在于體液中[17]。HIE導(dǎo)致神經(jīng)細胞壞死釋放大量NSE至腦脊液中，而血腦屏障破壞和細胞膜通透性增加使得腦脊液中NSE進入血液，血液和腦脊液中的NSE水平呈正相關(guān)，且兩組均與腦組織損傷程度正相關(guān)[18-19]。因而，NSE可作為腦損傷的標(biāo)志酶，加上其性質(zhì)穩(wěn)定不易受外界環(huán)境影響，是臨床公認評價神經(jīng)元損傷最靈敏的指標(biāo)[20]。李亞梅等[21]學(xué)者的研究認為，采取頭部亞低溫治療可顯著降低血清NSE水平，具有良好的神經(jīng)保護作用。本研究中，治療后72 h，觀察組患兒血清NSE、S100-β蛋白水平的改善情況好于對照組，證實了亞低溫治療可減輕腦損傷，對腦組織有一定保護作用，與張粉霞等[22]學(xué)者的研究結(jié)果基本一致。該學(xué)者認為S100-β蛋白在腦組織中含量豐富，具有廣泛的生物活性，腦組織損傷后腦脊液中異常升高的S100-β蛋白經(jīng)過血腦屏障進入血液，血清中該物質(zhì)水平也可作為神經(jīng)損傷程度的評價指標(biāo)之一。

HIE患兒神經(jīng)組織血供出現(xiàn)異常，腦組織血氧含量明顯降低，若損傷的腦組織仍維持較高耗氧量則會加劇神經(jīng)細胞的缺血缺氧性損傷，甚至發(fā)生難以逆轉(zhuǎn)損傷或凋亡[23-24]。亞低溫治療使得腦組織局部溫度低于正常，代謝和耗氧量均明顯減少，可有效避免氧自由基大量產(chǎn)生對腦組織造成再次損傷，由于新生兒HIE發(fā)病高峰在窒息后48 h左右，因此亞低溫治療通常持續(xù)72 h以便達到較好療效[25-26]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患兒治療后72 h的PO2水平較治療前升高，Da-jvO2水平則較治療前降低，且觀察組改善程度優(yōu)于對照組，說明亞低溫治療有效減少腦組織氧耗，有利于患兒康復(fù)。本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組患兒振幅整合腦電圖最高電壓、最低電壓均高于對照組，再次證實了亞低溫治療對HIE患兒腦組織癥狀改善效果好。

綜上所述，亞低溫治療可有效改善HIE患兒臨床癥狀和振幅整合腦電圖表現(xiàn)，降低腦組織代謝水平，減少腦組織損傷，對神經(jīng)功能有保護作用，有利于疾病轉(zhuǎn)歸和減少后遺癥，值得在臨床推廣應(yīng)用。