手性1,2-氨基醇合成進展

季少天

手性1,2-氨基醇合成進展

季少天

（溫州大學 化學與材料工程學院，浙江 溫州 325035）

手性1, 2-氨基醇作為合成砌塊常被作為起始原料用于生物活性化合物或手性配體的制備，也可以作為手性輔基被直接用于不對稱合成。本文簡述了手性氨基醇的主要合成方法，并對近些年合成方法的進展予以整理報道。

氨基醇； 手性配體； 不對稱催化

手性氨基醇片段常見于具有生物活性的天然產(chǎn)物或藥物分子中[1-3]，經(jīng)常作為手性控制片段被應(yīng)用在催化劑設(shè)計中，也常作為手性配體的起始原料應(yīng)用于不對稱催化。然而，目前常見的手性氨基醇往往來源于天然氨基酸的還原氫化，底物多樣性非常受限，而手性非天然氨基酸的制備常用到劇毒的金屬氰化物，且對映體選擇性往往不盡人意。所以，開發(fā)高效手性氨基醇的合成方法無論是對藥物研發(fā)還是手性配體發(fā)展都有重要意義。本文總結(jié)了常見的手性氨基醇制備方法，并對近些年的合成進展予以整理報道。

1 合成研究

目前常用的制備手性1,2-氨基醇的方法有：氨基酸還原法，烯烴雙官能團化，環(huán)氧化合物開環(huán)氨化，手性輔基，曼尼希型反應(yīng)。

1.1 氨基酸還原法

作為制備手性氨基醇最早的方法之一，氨基酸還原法無論在實驗室制備還是在大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)中都有成熟的路線，但受限于天然氨基酸種類較少，光學純非天然氨基酸合成困難，該方法實際可制備的氨基醇種類較少。

1992年，Atsushi Abiko[4]課題組報道了NaBH4- H2SO4體系將氨基酸還原至對應(yīng)的氨基醇，該方法操作簡單，原料廉價易得，并且可大量制備（Scheme 1）。

Scheme 1

1993年，McKennon[5]課題組報道了NaBH4-I2體系還原氨基酸，以THF為溶劑，0 ℃下加原料，當量碘單質(zhì)，2.5當量硼氫化鈉，回流攪拌得對應(yīng)氨基醇（Scheme 2）。此外，該方法對于N-?；Ｗo氨基酸該體系可以以良好的收率同時得到還原羧基與N-酰基的產(chǎn)物。

Scheme 2

1.2 烯烴雙官能團化

通過烯烴雙官能團化制備手性氨基醇是近些年來的研究熱點，其優(yōu)點在于烯烴底物種類繁多，來源廣泛，可以通過該方法快速大量制備多取代手性氨基醇類化合物，極大擴充了氨基醇化合物的種類。2000年，K.Barry Sharpless[6]課題組報道了N-溴代酰胺為氮源的烯烴雙官能團化構(gòu)建手性氨基醇的方法。該方法以金屬鋨與(DHQ)2PHAL為催化劑，N-溴代酰胺為氮源，通過烯烴的雙官能團化構(gòu)建出一系列N-乙?；被碱惢衔铮⊿cheme 3）。和報道較多的N-氯代酰胺相比，N-溴代酰胺不易發(fā)生霍夫曼消除等副反應(yīng)，可以通過反應(yīng)溫度調(diào)控獲得更好的收率，而原料可使用DBI為溴化劑快速高效構(gòu)建。該反應(yīng)底物不僅限于末端烯烴，且對于脂肪族烯烴具有更好的區(qū)域選擇性和立體選擇性。

Scheme 3

2008年，Sherry R.Chemler[7]課題組報道了銅催化下分子內(nèi)烯烴雙官能團化反應(yīng)，以噁唑啉類配體進行立體調(diào)控構(gòu)建出一系列手性吡咯烷及吲哚類化合物（Scheme 4）。

Scheme 4

2009年，Tehshi P.Yoon[8-9]課題組發(fā)展了一種銅催化下烯烴不對稱雙官能團化構(gòu)建手性氨基醇的方法。該反應(yīng)以烯烴與氧雜吖丙啶為原料，金屬銅與手性噁唑啉配體為催化劑高效合成立體中心與氨基相連的手性四氫噁唑環(huán)，在鹽酸條件下處理可方便獲得對應(yīng)的氨基醇類化合物。2012年，該課題組對反應(yīng)的區(qū)域選擇性進行調(diào)控，以金屬鐵與手性噁唑啉配體為催化劑高效合成立體中心與羥基相連的手性四氫噁唑環(huán)，同樣在鹽酸條件下處理可方便獲得對應(yīng)的氨基醇類化合物。該方法對芳香族末端烯烴具有較好的適用性，而對于脂肪族或非末端烯烴則不反應(yīng)（Scheme 5）。

Scheme 5

1.3 環(huán)氧化合物開環(huán)氨化

環(huán)氧化合物開環(huán)氨化是制備手性氨基醇的經(jīng)典方法之一。Salen配體的應(yīng)用使環(huán)狀環(huán)氧化合物的開環(huán)氨化取得非常優(yōu)異的結(jié)果，近些年來隨著對底物的研究，非環(huán)狀環(huán)氧化合物的開環(huán)氨化也取得了極大進展，無論是末端無取代底物還是非末端環(huán)氧化合物也都能以合適的條件獲得良好結(jié)果。然而該類反應(yīng)僅對Salen-Cr(III)體系具有較好的選擇性，其他手性催化體系對該類反應(yīng)的研究仍有較大空間。

1997年，Jacobsen[11]課題組報道了合成環(huán)狀手性氨基醇的方法，該方法以脂肪族雜環(huán)環(huán)氧化合物為原料，在三價鉻與手性Salen配體配合物催化下與TMSN3發(fā)生開環(huán)反應(yīng)，再經(jīng)過后續(xù)處理獲得對應(yīng)手性氨基醇類化合物（Scheme 6）。然而，疊氮化合物具有潛在的危險性需要特殊的操作規(guī)程，且后續(xù)處理需要用到昂貴金屬進行催化氫化，成本較高，步驟繁瑣，操作條件不便，所以該方法并不能滿足工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)。

Scheme 6

2004年，Giuseppen Bartoli[12]課題組第一次報道了Boc氨對末端環(huán)氧化合物的氨解動力學拆分反應(yīng)（Scheme 7）。該反應(yīng)以外消旋的末端環(huán)氧化合物與Boc氨為原料，TBME為溶劑，手性Salen-Co(II)為催化劑，催化對硝基苯甲酸為氧化劑室溫反應(yīng)可獲得良好的產(chǎn)率與優(yōu)異的光學純度。該方法所用催化劑方便易得，反應(yīng)條件綠色環(huán)保，脫保護處理簡便，不僅對脂肪族環(huán)氧化合物具有良好的選擇性，對于一些因為電子效應(yīng)與立體效應(yīng)導致難以開環(huán)或者難以獲得良好對映體選擇性的芳香族化合物也具有良好的適用性。該方法缺點在于其反應(yīng)本身為動力學拆分過程，底物利用率不高，而環(huán)氧化合物僅限于末端較為受限，未見放大制備。

Scheme 7

2005年，Xavier Verdaguer[13]課題組報道了由手性環(huán)氧化合物開環(huán)氨化制備2-氨基-2-芳基-1,1-二芳基氨基醇的方法。該方法以手性環(huán)氧化合物為原料，2當量LiClO4為催化劑，10當量胺類化合物120~140 ℃無溶劑反應(yīng)，得到中等至良好的產(chǎn)率以及優(yōu)異的光學純度，而對應(yīng)的環(huán)氧化合物可用Jacobsen環(huán)氧化反應(yīng)快速構(gòu)建。該方法適用于不能由疊氮化合物開環(huán)制備的環(huán)氧底物（Scheme 8）。

Scheme 8

2013年，Jacobsen[14]課題組報道了氨基甲酸苯酯對環(huán)狀環(huán)氧化合物的加成反應(yīng)，該反應(yīng)以salen配體二聚物的鈷配合物為手性催化劑，乙腈溶劑，50 ℃條件下反應(yīng)48 h可得到中等至良好的收率以及優(yōu)異的立體選擇性（Scheme 9）。環(huán)狀環(huán)氧化合物較末端環(huán)氧化合物反應(yīng)活性更低，且由于酰胺類化合物本身親核性不高，所以一般條件下難以反應(yīng)。該方法使用的二聚體配合物作為催化劑相較于單獨的Salen-Co(III)金屬配合物，反應(yīng)活性更高，立體選擇性更好，使用量最低可降至0.2% (mol)，且可以進行克級反應(yīng)，為手性環(huán)狀氨基醇的工業(yè)制備提供了一種強有力的手段。

Scheme 9

1.4 手性輔基

2001年，Jonathan A.Ellman[15]課題組報道了由手性輔基制備β-取代氨基醇的方法，該方法以手性叔丁基亞磺酰醛亞胺或酮亞胺為原料，甲苯為溶劑，三甲基鋁為Lewis酸催化劑，-78 ℃條件下與格氏試劑發(fā)生反應(yīng)，再經(jīng)過后處理脫除手性輔基得到對應(yīng)的手性氨基醇（Scheme 10）。該方法對于脂肪族、芳香族或炔烴金屬試劑都能得到優(yōu)異的立體選擇性。該反應(yīng)路線可靠，底物普適性良好，后處理簡單易行，所用手性源廉價易得，缺點在于需要脫除手性磺酰亞胺輔基，原子經(jīng)濟性不高。

Scheme 10

2011年，Jacob B.Schwarz[16]課題組通過氫化還原法制備了一系列芳基取代氨基醇類化合物（Scheme 11）。該方法以TBS保護的羥基芳基酮叔丁基磺酰亞胺為原料，金屬氫化物或硼氫化物為氫源選擇性還原，以良好的收率與優(yōu)異的立體選擇性獲得氨基醇類化合物。該方法起始原料便于制備，氫源廉價易得，底物普適性較好，相較于有機金屬化合物的曼尼希加成反應(yīng)操作更為簡便，條件也更溫和經(jīng)濟。

Scheme 11

2012年，Oscar Delgado[17]報道了由手性輔基制備β-芳基-β-烷基氨基醇的方法，該方法由硅基醚保護的α-羥基芳基酮和烷基金屬試劑為原料，以手性叔丁基亞磺酰為手性輔基進行的曼尼希反應(yīng)得到對應(yīng)的氨基醇，dr值可達到97:3（Scheme 12）。

Scheme 12

1.5 曼尼希型反應(yīng)

2002年，Harry J. Martin[18]課題組首次報道了不對稱有機小分子催化三組分反應(yīng)構(gòu)建手性氨基醇的方法。該反應(yīng)以廉價易得的（）-脯氨酸為催化劑，α-羥基酮、醛和芳香胺為原料進行曼尼希加成，一鍋法制備手性氨基醇類化合物。該反應(yīng)系首次以有機小分子為催化劑進行的曼尼希反應(yīng)，也是首次以游離醛參與反應(yīng)的不對稱催化曼尼希反應(yīng)，具有重要意義。此外，氨基酸作為一種小分子催化劑，它的廉價易得與優(yōu)異的立體選擇性也彰顯出其在不對稱催化領(lǐng)域的廣闊前景（Scheme 13）。

Scheme 13

2014年，林國強[19]課題組報道了一種由環(huán)狀烷基酮磺酰亞胺芳基化構(gòu)建烷基-芳基氨基醇的方法（Scheme 14）。該方法以過渡金屬銠及手性二烯配體為催化劑，芳基硼烷對磺酰亞胺進行加成反應(yīng)，以良好的收率與優(yōu)異的立體選擇性制備出一系列手性環(huán)狀磺酰胺類化合物，再經(jīng)過簡單還原即可得到對應(yīng)氨基醇類化合物。缺點是該方法僅對對位含供電子基芳硼酸有良好的反應(yīng)性，含氯或羧基等吸電子基芳硼酸收率較低。

Scheme 14

2017年，徐明華[20]課題組報道了類似的反應(yīng)，該反應(yīng)以過渡金屬銠及烯烴-手性亞磺酰胺配體為催化劑，同樣良好的收率和優(yōu)異的立體選擇性獲得烷基芳基氨基醇類化合物（Scheme 15）。該催化體系與銠手性二烯催化體系相比有更高的反應(yīng)活性，并且手性配體的結(jié)構(gòu)更易修飾改造，合成更簡便快捷。該反應(yīng)對含供電子基團的芳基硼酸具有較高的活性，對于含吸電子基團的芳基硼酸雖然活性較低，但可以通過提高硼酸當量獲得較好產(chǎn)率。同時，對于由空間位阻導致難以反應(yīng)的鄰取代芳基硼酸也可以用該體系得到少量產(chǎn)物。

Scheme 15

2 結(jié)束語

隨著近些年來合成化學的飛速發(fā)展，手性氨基醇類化合物的制備方法愈見多樣。除上述較為常見的幾種類型外，自由基型偶聯(lián)反應(yīng)[21]也偶有報道，然而適用性與對映體選擇性還有諸多限制。而傳統(tǒng)方法也具有需使用貴金屬，手性催化劑價格昂貴以及反應(yīng)放大困難等限制，所以新合成途徑的開發(fā)以及傳統(tǒng)方法的綠色合成研究仍然具有重要意義。

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Progress of Synthesis of Chiral 1,2-Amino Alcohol

（School of Chemistry and Material engineering, Wenzhou University, Wenzhou Zhejiang 325035, China）

Chiral 1,2-amino alcohols is not only the important synthon in the synthesis of bioactive compounds and chiral ligands,but also chiral cogroups for asymmetric synthesis.In this paper, the main synthetic methods of chiral amino alcohols were described,and the progress of new methods in recent years was discussed.

Chiral 1,2-amino alcohols ; Chiral ligands; Asymmetric synthesis

2020-02-28

季少天（1994-），男，碩士，安徽阜陽人，研究方向：不對稱催化。

TQ 201

A

1004-0935（2020）07-0874-05