光動力聯合重組人干擾素α2b栓治療肛管尖銳濕疣的療效觀察

王瑞華 胡勇 鄭秀芬 湯紅峰

CA是臨床上常見的一種性傳播疾病，主要由肛門、會陰、生殖器等部位由感染HPV引起，根據一項流行病學調查，約75%的性活躍者感染了HPV［1］。CA具有高度傳染性，繁殖速度快，治療后常復發(fā)；據報道，CA經治療后復發(fā)率高，達30%～70%［2］。近年來，肛管CA的發(fā)病率明顯增加，由于亞臨床和潛伏的HPV感染，及肛管的特殊解剖結構，肛管CA的治療往往不能令人滿意，局部復發(fā)更常見。長期的反復治療給患者帶來精神和經濟上的負擔。有研究認為在肛管中具有高風險HPV的長期感染與肛管上皮內瘤形成和癌癥的發(fā)展直接相關［3，4］。5-氨基酮戊酸-光動力(ALA-PDT)是治療CA和癌的新方法，它具有創(chuàng)傷小、復發(fā)率低等優(yōu)點。但是單純使用光動力療法通常需要多次治療，費用高，部分患者難以承擔，本研究比較了光動力療法和光動力聯合重組人干擾素α2b栓治療肛管CA臨床療效。為本病的治療提供新的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月～2019年2月南方醫(yī)科大學順德醫(yī)院皮膚科門診收治的86例肛管CA患者，隨機分為研究組和對照組，每組43例。研究組男37例，女6例；年齡18～53歲，平均年齡(33.17±6.62)歲；病程2～8個月，平均病程(4.52±1.34)個月。對照組男39例，女4例；年齡21～62歲，平均年齡(36.35±2.48)歲；病程1～6個月，平均病程(3.62±1.67)個月。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 CA暴露史；臨床表現典型，醋酸白試驗陽性，組織病理學符合CA特點；疣體位于肛管內；所有病例經原位雜交證實為HPV感染。

1.3 納入及排除標準

1.3.1 納入標準 年齡18～65歲；患者在過去2周沒有接受激光治療或口服或外用抗病毒藥物；患者在1個月內未接受免疫調節(jié)劑或抑制劑的口服或局部治療；治療期間嚴禁性生活；研究得到南方醫(yī)科大學順德醫(yī)院倫理委員會的批準；自愿參加試驗并簽署知情同意。

1.3.2 排除標準 患者合并嚴重的心、肝、腦、肺、腎、造血系統(tǒng)和神經精神障礙；患有自身免疫性疾病、癌癥、糖尿病和其他疾病的患者；長期使用免疫抑制劑/調節(jié)物或糖皮質激素的患者；患者在過去2周內接受了與CA相關的治療；懷孕和哺乳期間的婦女；無法完成治療和轉診的患者；對本研究中使用的藥物過敏的患者。

1.4 治療方法 對照組采用光動力治療：在治療前，患者清空肛門直腸，首先采用微波治療儀對可見疣體清除，患者采取抱膝側臥位，對于有肛周疣的患者，利多卡因局部麻醉后二氧化碳激光祛除疣體。肛管疣患者，采用局部神經阻滯麻醉，用一次性肛門鏡擴張肛門直腸，聚維酮碘消毒肛腸黏膜，微波祛除肉眼可見疣體。將已配好的20%的5-氨基酮戊酸(上海復旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：118 mg/瓶)溶液吸附在無菌棉上敷在皮損位置，塑料薄膜和紗布覆蓋肛周區(qū)域，封包3 h后，用波長635半導體激光(武漢艾雅格光電技術有限公司)照射30 min，能量密度為100 J/cm2，輻照度為100 mW/cm2，肛管內皮損使用圓柱形光纖套在一次性套管上插入肛門至疣的深度，1次/周，連續(xù)3周。研究組在對照組治療的基礎上給予重組人干擾素α2b栓［商品名：安達芬，安徽安科生物工程(集團)股份有限公司］肛管內給藥，1粒/次，隔天1次，連續(xù)使用30 d。治療結束后要求患者每2周復查1次，若連續(xù)3個月無復發(fā)，可1個月復查1次，連續(xù)隨訪6個月，隨訪期間發(fā)現有復發(fā)及時微波治療清除疣體。

1.5 觀察指標及判定標準 比較兩組患者臨床療效以及治療后6個月內復發(fā)率、HPV病毒轉陰情況、不良反應發(fā)生情況。療效判定標準：記錄疣體的消退和復發(fā)情況、治療后6個月內的累積復發(fā)率及HPV轉陰情況，治愈：治療結束后原有皮損消退，連續(xù)6個月無新皮損出現或HPV病毒轉陰；好轉：連續(xù)3個月無新發(fā)皮損；無效 ：治療后3個月內有新發(fā)皮損?？傆行?(治愈+好轉)/總例數×100%。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差()表示，采用t檢驗；計數資料以率(%)表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組治愈率和總有效率均高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較 (n，%)

2.2 兩組不同時間復發(fā)情況比較 研究組患者0～6周內、7～12周內、13～24周內以及累計復發(fā)率均低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。

2.3 兩組患者HPV病毒轉陰情況比較 治療前，研究組患者單獨感染低危HPV患者28例(65.12%)，合并高危多重HPV感染患者15例(34.88%)，對照組中單獨感染低危HPV患者32例(74.42%)，合并高危多重HPV感染患者11例(25.58%)。治療后6個月復查HPV，研究組中26例患者轉陰(60.47%)，其中低危HPV患者中19例轉陰(67.86%)，多重HPV感染患者中7例轉陰(46.67%)；對照組13例患者轉陰(30.23%)，其中低危HPV患者中10例轉陰(31.25%)，多重HPV感染患者中3例轉陰(27.27%)。研究組HPV總轉陰率和低危HPV轉陰率均高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義(χ2=7.9291、8.0137，P＜0.05)；兩組高危HPV轉陰率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.008，P＞0.05)。

表2 兩組不同時間復發(fā)情況比較［n(%)］

2.4 兩組不良反應發(fā)生情況比較 治療期間兩組均無明顯局部藥物過敏反應或全身不良反應，用藥安全。

3 討論

肛管內CA是一種常見的由HPV引起的性傳播疾病，近年來，在同性戀人群中肛門CA的患者越來越多，肛管是CA的主要易發(fā)部位，尤其是男性性行為者［5，6］，有研究提示女性肛門上皮比外陰上皮更易感染HPV［6］，肛管內濕疣患者多合并有高危HPV感染，常伴有高級別上皮內瘤變和鱗狀細胞癌，尤其男性同性戀患者［7］。由于肛管區(qū)有豐富的血液供應，黏膜折疊或扭曲，治療區(qū)域往往暴露不足，亞臨床病變和病毒感染區(qū)域無法有效治療，并導致高復發(fā)率。建立治療肛管CA和減少復發(fā)的有效方法是目前備受關注的課題。

治療CA有多種方法，治療方法的選擇取決于CA的位置、大小、數量和醫(yī)生的經驗，包括有藥物治療(米喹莫特、鬼臼毒素、三氯乙酸、兒茶素)、液氮冷凍治療、電燒灼和外科切除等。如外用咪喹莫特，建議手術后治療，然而，因其毒性，會引起糜爛和潰瘍，所以它的適應證僅限于外陰部和肛門周圍的病變，對肛管病變禁止局部使用［8］。ALA-PDT是一種新型的疾病診斷和治療技術，光敏劑在細胞內聚集并殺死病變細胞，能破壞疣體，并對亞臨床病毒感染區(qū)造成選擇性和特異性破壞，是治療CA和非黑色素性皮膚腫瘤的新方法，該方法的治愈率和病毒清除率明顯高于藥物療法或物理破壞療法［9，10］。Ao等［11］研究中，15例患者(78.9%)接受3～6次ALA-PDT，1例患者接受了12次治療，3例接受了16次治療，最終19例患者可取得完全的臨床緩解。但是單獨采用光動力治療，由于肛管內皺褶多，敷藥后疣體不一定能夠完全暴露在光照下，導致治療次數和治療成本增加。所以作者的研究中在兼顧患者治療成本基礎上，每例患者僅予以3次光動力治療，并且治療中每例患者使用2～3支光敏劑稀釋成20%濃度后敷在皮損位置，導致對照組單純使用光動力療法治愈率(62.79%)和HPV轉陰率(30.23%)低于既往研究。在光動力的基礎上聯合重組人干擾素α2b栓治療，干擾素栓臨床上多用于女性陰道HPV感染治療，肛管內用藥臨床數據較少，重組人干擾素α2b可誘導白細胞和淋巴細胞產生具有酶活性的抗病毒蛋白，導致HPV E6/E7 mRNA、p16和 p53的表達量與陽性表達率均下降，不僅有抗病毒作用，還可以調節(jié)機體免疫能力，增強巨細胞吞噬能力，提高NK細胞、K細胞的殺傷活性，誘導內源性干擾素的作用［12，13］。肛管內濕疣患者多合并有高危HPV感染，既往有研究證實光動力聯合干擾素α2b栓治療宮頸高危型HPV持續(xù)感染者及低級別上皮內瘤變(CINⅠ)患者具有顯著療效，治療后6個月高危HPV轉陰率達70%～90%［14，15］。

綜上所述，光動力聯合重組人干擾素α2b栓能提高臨床療效，減少CA復發(fā)率，幾乎沒有副作用，并且可以減少單純使用光動力次數，減輕患者經濟負擔，臨床實踐中值得推廣應用。