阿司匹林對(duì)老年腦梗死患者預(yù)防再梗死的療效和安全性研究

楊立新

隨著人們生活方式的改變以及人口老齡化的發(fā)展，我國(guó)老年腦梗死患者逐年增多。資料顯示，2002～2013年，我國(guó)成年人初次腦梗死發(fā)病率每年增加8.3%，2014年40歲以上人群腦梗死患病率達(dá)到2.06%［1］。同時(shí)，腦梗死的復(fù)發(fā)率也較高。首次腦梗死后1年復(fù)發(fā)率可達(dá)17.1%［2］。2年復(fù)發(fā)率為15%～30%，5年復(fù)發(fā)率為20%～47.7%。再發(fā)性腦梗死較初發(fā)腦梗死更易導(dǎo)致嚴(yán)重的傷殘［3］。加強(qiáng)腦梗死防治工作勢(shì)在必行。阿司匹林可抑制血小板聚集，對(duì)預(yù)防腦血管疾病有重要作用。老年人作為腦血管病的高發(fā)人群，近年來(lái)服用阿司匹林的人數(shù)逐漸增多。但與此同時(shí)出現(xiàn)的以消化道出血為主的不良反應(yīng)也越來(lái)越多［4］。本文旨在探討阿司匹林對(duì)老年腦梗死患者預(yù)防再梗死的療效和用藥安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月～2018年12月本院收治的117例老年腦梗死穩(wěn)定期患者作為研究對(duì)象，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為實(shí)驗(yàn)組(59例)和對(duì)照組(58例)。對(duì)照組男30例，女28例；年齡62～90歲，平均年齡(71.8±7.3)歲。實(shí)驗(yàn)組男27例，女32例；年齡66～88歲，平均年齡(72.1±6.9)歲。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。研究中共有4人因軀體疾病加重中斷研究出組，實(shí)際完成研究113例。對(duì)照組55例，實(shí)驗(yàn)組58例。實(shí)驗(yàn)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。研究對(duì)象和(或)監(jiān)護(hù)人簽署了知情同意書(shū)。研究終點(diǎn)為各種原因?qū)е碌乃劳觯X梗死復(fù)發(fā)，發(fā)生顱內(nèi)出血、消化道出血、尿血等出血事件。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞60歲；②腦梗死患者，目前病情穩(wěn)定［5］；③實(shí)驗(yàn)前未用或已停用影響凝血纖溶系統(tǒng)的藥物≥2周；④未應(yīng)用抑酸劑如質(zhì)子泵抑制劑(PPI)或H2受體拮抗劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：①需長(zhǎng)期應(yīng)用非甾體類(lèi)藥物者；②合并嚴(yán)重軀體疾病及慢性病終末期；③既往腦出血史、消化道潰瘍史、食管靜脈曲張史；④1年內(nèi)發(fā)生過(guò)缺血性腦卒中，6個(gè)月內(nèi)頭部或其他部位外傷史及大手術(shù)史；⑤存在活動(dòng)性出血或出血體質(zhì)；⑥入院時(shí)血壓＞180/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。

1.2 方法 實(shí)驗(yàn)組晨起7:00口服阿司匹林腸溶片100 mg(Bayer S.p.A)，1次/d。對(duì)照組不服用阿司匹林。兩組均擇情給予控制血壓、血糖、血脂治療。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 由固定醫(yī)師填寫(xiě)觀察記錄。定期監(jiān)測(cè)血糖、血脂、血壓。每月至少1次，觀察1年。記錄實(shí)驗(yàn)期間腦梗死再梗死事件、出血事件及血壓、血脂、血糖控制達(dá)標(biāo)情況。腦出血需經(jīng)頭顱CT或磁共振成像(MRI)證實(shí)。出現(xiàn)嘔血、黑便或大便隱血陽(yáng)性的患者應(yīng)用隱血免疫雙聯(lián)法檢測(cè)糞便隱血，陽(yáng)性者再行內(nèi)鏡檢查，確定消化道出血。腦梗死再梗死標(biāo)準(zhǔn)［6］：出現(xiàn)新的神經(jīng)功能缺損癥狀和體征；首發(fā)的癥狀和體征加重；經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)有新的病灶。血壓達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：＜140/90 mm Hg。血脂達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)＜1.8 mmol/L。血糖達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)［7］：糖化血紅蛋白＜7.0%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組再梗死及出血事件發(fā)生情況比較 實(shí)驗(yàn)組出血發(fā)生率15.52%高于對(duì)照組的1.82%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組腦梗死再梗死率分別為5.17%、3.64%，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組實(shí)驗(yàn)前后血壓、血糖、血脂達(dá)標(biāo)情況比較試驗(yàn)前，兩組血壓、血糖、血脂達(dá)標(biāo)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；試驗(yàn)后，兩組血壓、血糖、血脂達(dá)標(biāo)率組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組再梗死及出血事件發(fā)生情況比較［n(%)］

表2 兩組實(shí)驗(yàn)前后血壓、血糖、血脂達(dá)標(biāo)情況比較［n(%)］

3 討論

腦梗死是危害老年人身體健康的主要疾病。近年來(lái)發(fā)病率逐年上升。高齡是腦梗死的重要危險(xiǎn)因素。研究顯示：我國(guó)男性、女性腦梗死平均發(fā)病年齡分別為65.5歲和67.6歲［2］。腦梗死又具有高復(fù)發(fā)率、高死亡率和高致殘率特點(diǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)：2017年，我國(guó)有196萬(wàn)人死于腦卒中［2］。腦梗死的防治工作嚴(yán)峻。

研究表明［8］，腦梗死是由于動(dòng)脈內(nèi)血栓堵塞血管所致。血小板的激活是動(dòng)脈血栓形成的重要因素。阿司匹林可抑制血小板活化和聚集，防止或延緩血栓的形成，預(yù)防心腦血管疾病。目前已廣泛用于臨床治療。大量患者從中獲益。但阿司匹林在保護(hù)心腦血管的同時(shí)也會(huì)帶來(lái)以出血事件為主的不良反應(yīng)。阿司匹林可導(dǎo)致消化道黏膜下血小板聚集能力降低并抑制消化道局部前列腺素的合成。而前列腺素可抑制胃酸分泌及胃泌素的釋放，改善胃黏膜血供。增加了出血和消化道黏膜損害的可能性［9］。美國(guó)有研究統(tǒng)計(jì)：服用非甾體抗炎藥3個(gè)月，消化道出血發(fā)生率為1%～2%，服用1年發(fā)生率為2%～5%［10］。近年來(lái)隨著內(nèi)鏡檢查的發(fā)展和普及，阿司匹林相關(guān)消化道不良反應(yīng)的報(bào)道逐漸增多。國(guó)外有研究顯示，56.7%～80.0%服用阿司匹林的患者出現(xiàn)小腸黏膜糜爛、潰瘍，甚至出血［11］。機(jī)制可能是通過(guò)破壞腸道黏液層，導(dǎo)致菌群移位，激活炎性反應(yīng)所致［12］。將阿司匹林改為腸溶劑型后，消化道反應(yīng)有所降低，但消化道出血無(wú)明顯降低［9］。為避免阿司匹林導(dǎo)致的消化道出血，部分醫(yī)生給予患者預(yù)防性應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑。但有研究證實(shí)使用質(zhì)子泵抑制劑可增加患者小腸黏膜損傷風(fēng)險(xiǎn)［13］。可能是由于質(zhì)子泵抑制劑可改變腸道菌群構(gòu)成，從而加重小腸黏膜損傷［14］。

在阿司匹林導(dǎo)致的胃腸道出血中，高齡患者更需要引起重視。高齡是阿司匹林導(dǎo)致胃腸道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［15］?？紤]是由于老年人胃黏膜萎縮，血流減少。服用阿司匹林后損害胃黏膜屏障功能，進(jìn)而引發(fā)出血。同時(shí)，老年人的神經(jīng)生理功能減退，神經(jīng)末梢感覺(jué)遲鈍，使得胃腸損害不易被早期發(fā)現(xiàn)早期治療。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組出血發(fā)生率15.52%高于對(duì)照組的1.82%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示老年患者應(yīng)用阿司匹林需慎重。

盡管阿司匹林預(yù)防腦梗死療效確切。但有研究發(fā)現(xiàn)規(guī)則服藥患者中仍有相當(dāng)比例發(fā)生腦梗死復(fù)發(fā)［3］。國(guó)內(nèi)也有資料［16］顯示，服用阿司匹林的患者2年后腦血管缺血性事件再發(fā)的可能性為8%～18%?？紤]一方面與阿司匹林抵抗有關(guān)。另一方面提示腦梗死為多重危險(xiǎn)因素共同作用所致。中國(guó)腦血管病一級(jí)預(yù)防指南指出：腦梗死危險(xiǎn)因素分為不可干預(yù)危險(xiǎn)因素：年齡、性別、種族、遺傳因素、出生體重。以及可干預(yù)危險(xiǎn)因素：高血壓、糖尿病、吸煙、心房顫動(dòng)、血脂異常、無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄、飲食和營(yíng)養(yǎng)、缺乏體育活動(dòng)、超重與肥胖、代謝綜合征、飲酒、高同型半胱氨酸血癥、口服避孕藥、絕經(jīng)后激素治療、睡眠呼吸暫停、高凝狀態(tài)、藥物濫用、炎癥和感染、偏頭痛、阿司匹林在腦卒中一級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用［17］。其中高血壓、糖尿病、血脂異常與腦梗死的發(fā)病尤其關(guān)系密切。

有研究指出［18］，高血壓是腦梗死的主要危險(xiǎn)因素，血壓越高，腦梗死風(fēng)險(xiǎn)越高。在控制其他危險(xiǎn)因素后，收縮壓每升高10 mm Hg，腦梗死的相對(duì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加49%；舒張壓每升高5 mm Hg，腦梗死的相對(duì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加46%［19］。糖尿病是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可以將腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加1倍以上［7］。血脂異常與腦梗死也存在明顯相關(guān)性［7］。本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組腦梗死再梗死率分別為5.17%、3.64%，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。試驗(yàn)后，兩組血壓、血糖、血脂達(dá)標(biāo)率組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。提示腦梗死發(fā)病為多因素共同作用，綜合防治意義重大。

目前，隨著我國(guó)社會(huì)老齡化和城市化進(jìn)程加速，居民不健康生活方式流行，腦血管病危險(xiǎn)因素日益嚴(yán)重。據(jù)統(tǒng)計(jì)：中國(guó)目前約有高血壓患者2.7億，糖尿病患者1.1億，血脂異常患者1.6億，并且這些腦血管病的高風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)還在持續(xù)攀升［17］，而目前高血壓、糖尿病、血脂異常控制率分別僅為16.8%、49.2%、8.9%［1］。預(yù)示我國(guó)腦血管疾病有爆發(fā)式增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)。預(yù)防腦梗死以及腦梗死再梗死以改善老年患者預(yù)后意義重大。

目前有關(guān)阿司匹林在老年人群中合理應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)仍比較缺乏。中國(guó)腦血管病一級(jí)預(yù)防指南推薦：①對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)高風(fēng)險(xiǎn)(10年風(fēng)險(xiǎn)＞10%)、且出血風(fēng)險(xiǎn)低的人群，可考慮使用小劑量阿司匹林(75～100 mg/d)進(jìn)行腦血管病的一級(jí)預(yù)防。使用阿司匹林時(shí)，應(yīng)充分評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，權(quán)衡利弊，進(jìn)行個(gè)體化選擇。②不推薦在ASCVD中低風(fēng)險(xiǎn)(10年風(fēng)險(xiǎn)＜10%)的人群中使用阿司匹林預(yù)防首次腦卒中的發(fā)生。③不推薦70歲以上老年人使用阿司匹林預(yù)防首次腦卒中的發(fā)生［17］。

綜上所述，對(duì)于血壓、血脂、血糖控制良好的老年腦梗死患者，阿司匹林預(yù)防腦梗死再梗死的臨床療效差異不顯著，出血風(fēng)險(xiǎn)差異顯著，臨床應(yīng)用安全性需要關(guān)注，注意綜合評(píng)估用藥風(fēng)險(xiǎn)，權(quán)衡利弊。