甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑在2型糖尿病中的臨床應(yīng)用

蔣淑娟(譯者)，章秋(審校)

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 合肥 230022

1 2型糖尿病使用甘精胰島素/利司那肽的基礎(chǔ)原理

2型糖尿病是因血糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)導(dǎo)致的慢性進(jìn)行性疾病。維持血糖穩(wěn)定是預(yù)防糖尿病血管并發(fā)癥的關(guān)鍵。為了這一長(zhǎng)期目標(biāo)，各類不同機(jī)制的降糖藥陸續(xù)上市，包括最近上市的胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA)，二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制劑和鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-2(sodium glucose cotransporter-2,SGLT-2)抑制劑。

2型糖尿病指南強(qiáng)調(diào)個(gè)體化、階梯式的藥物治療方式，基礎(chǔ)藥物治療的選擇基于患者的一些關(guān)鍵特征，包括低血糖、并發(fā)病(心腎疾病、體重)，也包括藥物特點(diǎn)(給藥途徑、頻次、花費(fèi)、不良反應(yīng))。同時(shí)也要考慮不同降糖藥的不良反應(yīng)也是不同的，如：部分藥物增重[磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類(Thiazolidinediones,TZD)、胰島素]，部分減重(二甲雙胍、GLP-1RA、SGLT-2抑制劑、α-糖苷酶抑制劑)或?qū)w重是中性的(DPP-4抑制劑)。部分也增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)(磺脲類、胰島素、格列奈類)；部分有胃腸道不良反應(yīng)(二甲雙胍、GLP-1RA、α-糖苷酶抑制劑)、乳酸酸中毒(二甲雙胍)、骨折、水腫/心衰(TZD)、或生殖-泌尿系感染、多尿、低血容量/低血壓/眩暈和增加低密度脂蛋白水平(SGLT-2抑制劑)。

二甲雙胍依舊作為一線藥物被推薦給大多數(shù)患者。然而隨著病情的進(jìn)展，通常需要兩種以上藥物進(jìn)行強(qiáng)化治療。目前，很多藥物可便捷地聯(lián)用，或者采用可調(diào)劑量的固定比例的復(fù)方制劑使用，這些藥物的應(yīng)用都能進(jìn)一步提高患者的依從性。基礎(chǔ)胰島素+GLP-1RA聯(lián)合治療是加強(qiáng)藥物治療以改善血糖控制的一種策略，由于它們的機(jī)制互補(bǔ)，并且比其中任何一種藥物單獨(dú)治療都具有更少更輕的不良反應(yīng)。

2 哪些患者適用甘精/利司復(fù)方制劑

在歐洲，甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑(聯(lián)合二甲雙胍)被批準(zhǔn)用于成年2型糖尿病，尤其是二甲雙胍±其他口服降糖藥(oral antidiabetic drug,OAD)，或聯(lián)用基礎(chǔ)胰島素血糖仍控制不佳的患者(譯者注：歐洲適應(yīng)證已更新為用于成人2型糖尿病飲食、運(yùn)動(dòng)治療以外的一個(gè)聯(lián)合治療以改善血糖控制)。在美國(guó)，甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑被批準(zhǔn)用于成人2型糖尿病飲食、運(yùn)動(dòng)治療外的一個(gè)聯(lián)合治療以改善血糖控制。

在歐洲，甘精/利司復(fù)方制劑有兩種濃度的注射筆芯，可配合不同劑量容量的注射筆。

● Suliqua 100U/mL+50μg/mL溶液填充至預(yù)填充筆，一次輸注10～40U甘精胰島素+5～20μg利司那肽，稱為Suliqua(10～40)筆。

● Suliqua 100U/mL+33μg/mL溶液填充至預(yù)填充筆，一次輸注30～60U甘精胰島素+10～20μg利司那肽，稱為Suliqua(30～60)筆。

3 甘精胰島素/利司那肽的藥理學(xué)特征

3.1 藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征甘精胰島素和利司那肽的治療靶點(diǎn)在糖調(diào)節(jié)的不同通路上。兩者機(jī)制互補(bǔ)使得其固定比例的復(fù)方制劑可持續(xù)降低空腹血糖(甘精胰島素的主要靶點(diǎn))和三餐后血糖(利司那肽的主要靶點(diǎn))，從而改善血糖的控制。

● 甘精胰島素降低血糖主要通過(guò)抑制肝糖的產(chǎn)生。

● 利司那肽是一種高選擇性、與GLP-1受體結(jié)合具有高親和力的受體激動(dòng)劑。與內(nèi)源性GLP-1一樣，通過(guò)葡萄糖濃度依賴的方式來(lái)調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)。當(dāng)血糖升高時(shí)，它能促進(jìn)胰島素的分泌；正常血糖時(shí)則不會(huì)，因此，低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低。它還以葡萄糖濃度依賴的方式抑制胰高血糖素的分泌，從而保留了發(fā)生低血糖的患者中胰高血糖素分泌的搶救機(jī)制，同時(shí)延緩胃排空，通過(guò)降低葡萄糖的吸收速率而降低了餐后血糖的水平。它主要在餐時(shí)發(fā)揮作用。

甘精胰島素+利司那肽聯(lián)用的降糖療效優(yōu)于單用其中一個(gè)藥。研究表明，在一項(xiàng)針對(duì)接受二甲雙胍治療的T2DM患者的研究中，利司那肽+甘精胰島素對(duì)第一時(shí)相胰島素分泌具有加和作用(P＜0.05)。

3.2 藥代動(dòng)力學(xué)特征藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，在1型糖尿病中甘精胰島素或利司那肽采用分別皮下注射與聯(lián)合注射，藥物在機(jī)體中的暴露無(wú)顯著臨床相關(guān)差異；甘精/利司復(fù)方制劑皮下注射后，甘精胰島素?zé)o明顯血藥峰值，利司那肽的最大血漿濃度達(dá)峰時(shí)間中位數(shù)是2.5～3h；甘精胰島素和利司那肽的表觀分布容積分別為1700L與100L。

甘精胰島素能在糖尿病患者體內(nèi)快速地代謝成為兩種活性代謝產(chǎn)物(M1和M2)，皮下注射甘精胰島素的效應(yīng)產(chǎn)生主要?dú)w功于M1(主要循環(huán)代謝產(chǎn)物)的暴露。作為肽類，利司那肽主要通過(guò)腎臟過(guò)濾、腎小管重吸收和代謝降解而發(fā)生，產(chǎn)生的較小的肽和氨基酸隨后重新進(jìn)入蛋白質(zhì)代謝途徑；2型糖尿病患者接受多次給藥后，顯示利司那肽半衰期均值≈3h，平均清除率≈35L/h。

4 甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑的臨床療效

LixiLan-O和LixiLan-L Ⅲ期臨床研究評(píng)估了甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑治療2型糖尿病的臨床療效。LixiLan-O研究主要針對(duì)使用二甲雙胍治療≥3個(gè)月±第二種OAD(57.9%接受了第二種OAD)血糖仍控制不佳的患者，在合用二甲雙胍情況下，甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑的臨床療效。而LixiLan-L研究旨在評(píng)估在使用過(guò)基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合最多兩種OAD(二甲雙胍± 第二種OAD)仍無(wú)法控制血糖的成人2型糖尿病患者中該復(fù)方制劑的臨床療效。

4.1 未使用過(guò)胰島素患者(見(jiàn)表1)LixiLan-O研究結(jié)果顯示，在30周時(shí)，甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑的HbA1c降幅最小二乘均數(shù)(least square method，LSM)顯著優(yōu)于甘精胰島素和利司那肽單藥組；復(fù)方制劑組的HbAlc＜7%或6.5%達(dá)標(biāo)率也顯著高于各單藥組。

其他血糖指標(biāo)方面，甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑組從基線到第30周的FPG的LSM變化與甘精胰島素組無(wú)差異(反映了類似的基礎(chǔ)胰島素滴定，各組均達(dá)到目標(biāo)FPG值)，但顯著優(yōu)于利司那肽組(表 1)。甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑可改善標(biāo)準(zhǔn)化膳食測(cè)試的2h PPG；與甘精胰島素組相比甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑組可顯著改善2h PPG偏移(LSM變化-2.3vs-0.2 mmol/L；P＜0.0001)。在接受30周治療后，甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑組的平均7點(diǎn)自我監(jiān)測(cè)血漿葡萄糖(SMPG)的改善顯著優(yōu)于甘精胰島素或利司那肽單藥組[LSM治療差異(TDs)為-0.69和 -1.4mmol/L；P＜0.0001]。除了早餐前血糖與甘精胰島素組相似，其余甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑組的7點(diǎn)血糖值均低于單藥組。

甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑可顯著降低體重，優(yōu)于甘精胰島素(輕度增重)；利司那肽組體重也顯著降低(表1)。與甘精胰島素組相比，甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑組的患者中有更多的患者達(dá)到復(fù)合終點(diǎn)HbA1c＜7%且無(wú)體重增加(43%vs25%，P＜0.0001)或HbA1c＜7%且無(wú)體重增加或有記錄的癥狀性低血糖癥(即血漿葡萄糖≤3.9mmol/L)(32%vs19%)。

甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑和甘精胰島素對(duì)比，基礎(chǔ)胰島素的日劑量無(wú)顯著差異(39.8Uvs40.3U)。

4.2 已用過(guò)胰島素的患者(表1)在LixiLan-L研究中，2型糖尿病患者使用過(guò)基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合最多兩種OAD[二甲雙胍(≈ 90%) ± 第二種OAD]仍不能控制血糖時(shí)，將甘精胰島素轉(zhuǎn)為甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑，比繼續(xù)用甘精胰島素更有利于進(jìn)一步降低HbA1c。甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑的HbA1c達(dá)標(biāo)率(HbA1c＜7%和≤6%)也顯著高于甘精胰島素組(表1)。

與未使用過(guò)胰島素的患者組相同，相比較基線，30周時(shí)甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑組與甘精胰島素組的空腹血糖無(wú)差異。基于2h PPG偏移值(LSM變化-3.9vs-0.5mmol/L；P＜0.0001)和2h PPG(表1)，甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑對(duì)于餐后血糖控制程度明顯高于甘精胰島素。與甘精胰島素相比，甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑的7點(diǎn)SMPG曲線改善幅度也更大(LSM變化-1.5vs-0.6mmol/L；P＜0.0001)。除了早餐前血糖，甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑組其余時(shí)間點(diǎn)的血糖值均低于甘精胰島素。

與甘精胰島素相比，甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑在第30周時(shí)體重獲益更為顯著。甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑組中有更多患者達(dá)到HbA1c＜7%且無(wú)體重增加的復(fù)合物(34%vs13%，P＜0.0001)或HbA1c＜7%無(wú)體重增加或有癥狀的患者低血糖癥(20%比9%，P＜0.0001)。

甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑組與甘精胰島素組在30周時(shí)的基礎(chǔ)胰島素最終平均日劑量之間無(wú)差異(各組均為46.7U)，其中27%和31%的患者在試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)達(dá)到最大允許劑量60U。Post hoc分析顯示，不論其各單藥的最終劑量為多少，甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑的降糖療效都是相似的。

● 甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑的耐受性(表2)

LixiLan-L和LixiLan-O研究表明：在30周的治療期內(nèi)，甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑顯示出良好的耐受性，其安全性與單組分的安全性是一致的。

在這些試驗(yàn)中，甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑組和甘精胰島素組均有約半數(shù)患者出現(xiàn)“治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)(TEAEs)”。大多數(shù)使用利司那肽出現(xiàn)的TEAE為輕中度，也有極少數(shù)出現(xiàn)比較嚴(yán)重TEAEs(4%～6%)，但TEAEs并不是終止治療的主要原因。所有治療組中因TEAEs而死亡的病例均＜1%，但沒(méi)有一例死亡被認(rèn)為是與治療密切相關(guān)的。在LixiLan-L研究中，甘精/利司復(fù)方制劑組有因肺炎而死亡的病例，甘精胰島素組有因膽囊癌或心肺衰竭而死亡的病例。在所有試驗(yàn)中，都沒(méi)有出現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室參數(shù)(包括淀粉酶和脂肪酶)、生命體征、體格檢查或ECG參數(shù)相關(guān)的臨床安全問(wèn)題，也沒(méi)有被認(rèn)定為胰腺炎的AEs。在LixiLan-O試驗(yàn)中，有一名患者(甘精胰島素組)曾患有胰腺腫瘤。與單個(gè)成分一致，低血糖癥是歐盟產(chǎn)品摘要中報(bào)告的唯一不良反應(yīng)，在甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑組中非常常見(jiàn)(即發(fā)生率≥10%)。其他與藥物使用有關(guān)的常見(jiàn)的(即發(fā)生率≥1至＜10%)不良反應(yīng)的反應(yīng)則主要為胃腸道反應(yīng)(惡心、腹瀉、嘔吐和頭暈)。

表1 成人2型糖尿病血糖控制不佳使用每日1次皮下注射甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑的療效(隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、30周的Ⅲ期臨床研究)

表2 對(duì)于成人2型糖尿病使用甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的耐受性結(jié)果

5 甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑的目前臨床地位

Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑是一種有效和耐受性良好的治療措施，該復(fù)方制劑可與二甲雙胍聯(lián)用于未曾用胰島素治療且單用二甲雙胍±第二種OAD血糖控制不佳的成年2型糖尿病患者，或單用或聯(lián)合二甲雙胍用于已使用過(guò)基礎(chǔ)胰島素 ±OAD血糖控制不佳的成年2型糖尿病患者。這些研究結(jié)果顯示，相較于甘精胰島素(未使用胰島素或曾用胰島素)或利司那肽(未使用胰島素)，甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑可顯著改善血糖的全面管理；與甘精胰島素相比，有體重獲益，且未增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑的耐受性特點(diǎn)和其各組分基本相同。盡管甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑的胃腸道不良反應(yīng)略多于甘精胰島素、與利司那肽基本一致，但是在治療的早期階段，甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑的胃腸道不良反應(yīng)要少于利司那肽，這可能是由于利司那肽在復(fù)方制劑中存在緩慢的滴定過(guò)程。

心血管安全性也是降糖藥的評(píng)估重點(diǎn)。雖然甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑沒(méi)有專門(mén)針對(duì)心血管結(jié)局研究(cardiovascular outcomes trials,CVOT)，但由于其兩個(gè)組成成分甘精胰島素和利司那肽均有CVOTs證實(shí)了其心血管安全性，那么針對(duì)該復(fù)方制劑的CVOT是沒(méi)有必要的。然而，GLP-1RA(包括利拉魯肽、索馬魯肽、度那糖肽)和SGLT-2抑制劑(恩格列凈、坎格列凈)已證實(shí)在心血管方面的獲益。最新發(fā)布的ADA/EASD聯(lián)合指南和ADA指南也反映了上述結(jié)果。指南推薦選擇降糖藥(除二甲雙胍外)，主要基于以下幾點(diǎn)：

● 出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化疾病(可使用已證實(shí)心血管獲益的GLP-1RA或SGLT-2抑制劑)；

● 出現(xiàn)心衰或慢性腎臟病(首選使用已證實(shí)可減少這些合并癥進(jìn)展的SGLT-2抑制劑，或具有已證實(shí)的心血管獲益的GLP-1 RA)；

● 需要減少體重增幅/減重(可使用GLP-1RA或SGLT-2抑制劑有助于減重)；

● 需盡量減少低血糖發(fā)生(可使用GLP-1RA、SGLT-2抑制劑、DPP-4抑制劑或TZD)；

● 花費(fèi)(可使用磺脲類或TZD)。

為血糖進(jìn)一步達(dá)標(biāo)，需加用基礎(chǔ)胰島素作為二線藥物治療。當(dāng)有動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病、心衰、慢性腎臟病時(shí)，推薦使用甘精胰島素和德谷胰島素(均證實(shí)有心血管安全性)。基礎(chǔ)胰島素+GLP-1RA聯(lián)用可作為首選的注射聯(lián)合用藥，并推薦為二聯(lián)/三聯(lián)OAD向注射轉(zhuǎn)換的方案。

對(duì)于需要使用基礎(chǔ)胰島素+GLP-1RA的患者，指南建議考慮使用已批準(zhǔn)的固定比例組合(即甘精胰島素/利司那肽或德谷胰島素/利拉魯肽)，因?yàn)榻o藥所需的注射次數(shù)更少。不同的固定比例復(fù)方制劑尚未有直接比較，但已經(jīng)有一些間接的對(duì)比，但是鑒于其本身特性，在解釋其發(fā)現(xiàn)時(shí)需要謹(jǐn)慎(例如兩種組合之間的HbA1c和體重獲益相似，或者對(duì)德谷胰島素/利拉魯肽更有利)。

盡管目前已有的不同固定比例基礎(chǔ)胰島素/GLP-1RA組合之間可能存在的一些潛在差異，薈萃分析均表明，這些藥物的聯(lián)合使用方案可提供更加強(qiáng)大的血糖控制，同時(shí)減輕了胰島素(即體重增加和低血糖)和GLP-1RA(胃腸道不良事件)的主要短板；這將改善藥物依從性，并使得擔(dān)心此類問(wèn)題(但需要強(qiáng)化治療)的患者更愿意接受這些藥物。通過(guò)分析LixiLan-O和-L及GetGoal Duo-1和 -2的數(shù)據(jù)，間接比較了固定比例的甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑(LixiLan-O和-L)與血糖控制不佳的二型糖尿病患者(起始或強(qiáng)化胰島素治療)基礎(chǔ)上加用利司那肽(GetGoal Duo-1和-2)的療效，結(jié)果表明更早的起始固定比例的甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑進(jìn)行治療可能比循序使用單一成分藥物提供更好的療效和胃腸道耐受性；這一發(fā)現(xiàn)仍需兩者之間直接比較來(lái)進(jìn)一步確認(rèn)。

盡管不能滿足所有患者(例如，那些需要更高胰島素劑量或需要不同基礎(chǔ)胰島素：GLP-1RA配比的患者)，但固定比例組合可滿足絕大多數(shù)患者的需求(約80%的患者)。固定比例的復(fù)方制劑是一種可接受的可替代胰島素強(qiáng)化治療的療法，尤其是對(duì)于需要額外注射而不想添加餐時(shí)胰島素的患者。對(duì)于注射或增加注射次數(shù)是患者抵制進(jìn)一步治療的常見(jiàn)原因，盡管固定比例的組合(每天通過(guò)筆式裝置注射一次)可能會(huì)減少這種抵制。由于其低血糖發(fā)生可能性較低，相比基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素，固定比例復(fù)方制劑可能比的血糖監(jiān)測(cè)頻率，這可能有助于減輕患者負(fù)擔(dān)。