低T3綜合征對(duì)心力衰竭患者預(yù)后影響的Meta分析

侯丹華，安嬿，范秀珍

心力衰竭（心衰）是由多種原因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)和/或功能異常改變，使心室收縮和/或舒張功能發(fā)生障礙，從而引起的一組臨床綜合征，是各種心臟疾病的終末階段[1]。心衰患者伴廣泛的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)變化，血清甲狀腺激素水平變化明顯，常合并低T3綜合征[2]。低T3綜合征（LT3S）又稱非甲狀腺病態(tài)綜合征（NTIS）或甲狀腺功能正常病態(tài)綜合征（ESS），其特征為三碘甲狀腺原氨酸（T3）降低，或T3和甲狀腺素（T4）降低，促甲狀腺激素（TSH）正?；蚪档蚚3]。隨著心功能不全嚴(yán)重程度的加重，心衰患者血清T3和游離三碘甲狀腺原氨酸（fT3）水平越低[4]，而fT3水平降低是老年心衰患者死亡的重要預(yù)測(cè)因子[5]。除此之外，研究發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死伴低T3綜合征的患者在住院期間充血性心衰、心源性休克和死亡的發(fā)生率均顯著高于甲狀腺功能正常組[6]。盡管目前已有研究關(guān)注低T3綜合征對(duì)心衰患者結(jié)局或預(yù)后的影響，但是仍然缺乏該方面的強(qiáng)有力證據(jù)。因此，本研究通過(guò)系統(tǒng)性評(píng)價(jià)和Meta分析，定量地評(píng)價(jià)LT3S對(duì)心衰患者死亡結(jié)局的影響，以期為臨床實(shí)踐提供證據(jù)參考。

1 資料與方法

1.1 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型為隊(duì)列研究，包括前瞻性隊(duì)列研究和回顧性隊(duì)列研究；②研究對(duì)象為心衰患者，年齡≥18歲；③暴露組為合并低T3綜合征的心衰患者，非暴露組為甲狀腺功能正常的心衰患者；④隨訪時(shí)間≥3個(gè)月；⑤結(jié)局指標(biāo)為全因死亡或心血管死亡；⑥公開發(fā)表的中英文文獻(xiàn)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①病例報(bào)告、綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)和會(huì)議摘要；②未能獲取原始數(shù)據(jù)或隨訪時(shí)間不明確的研究。對(duì)于重復(fù)發(fā)表的研究只納入信息最多的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，英文數(shù)據(jù)庫(kù)包括Web of Science、EMbase、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2019年3月。中文檢索詞包括低T3綜合征（癥）、非甲狀腺病態(tài)綜合征（癥）、正常甲狀腺病態(tài)綜合征（癥）、三碘甲狀腺原氨酸、心衰或心力衰竭、住院或入院、死亡或病死、預(yù)后或結(jié)局。英文檢索詞包括Low T3 syndrome，nonthyroid illness syndrome，euthyroid sick syndrome，trriodothyronine，heart failure or cardiac failure，mortality or death，admission or hospitalization or hospitalised，prognosis or outcome。

1.3 文獻(xiàn)資料的提取 由兩名研究者對(duì)納入文獻(xiàn)資料進(jìn)行提取，意見(jiàn)不一致時(shí)通過(guò)討論或第三方協(xié)商解決。資料提取內(nèi)容包括：①納入文獻(xiàn)的基本信息包括第一作者姓名、發(fā)表年份、發(fā)表雜志；②研究對(duì)象的基線特征（包括年齡、心衰表型等）和暴露的定義；③隨訪時(shí)間和結(jié)局指標(biāo)。

1.4 研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名研究者對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，意見(jiàn)不一致時(shí)通過(guò)討論或第三方協(xié)商解決。采用Newcastle-Ottawa scale（NOS）[7]評(píng)價(jià)量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，從暴露的選擇、可比性和結(jié)局事件的評(píng)估及隨訪完整性等方面對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用RevMan 5.3軟件和Stata 14.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%的置信區(qū)間（95%CI）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。納入研究的異質(zhì)性分析采用卡方檢驗(yàn)，同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小[8]。若各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%）則選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，若存在異質(zhì)性（P＜0.1，I2≥50%）則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并通過(guò)亞組分析和敏感性分析判斷可能的異質(zhì)性來(lái)源。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索共獲得文獻(xiàn)2467篇，其中中文文獻(xiàn)1476篇，英文文獻(xiàn)991篇。通過(guò)Note Express軟件去除重復(fù)文獻(xiàn)1424篇，認(rèn)真閱讀題目、摘要和全文篩選后，最終共納入文獻(xiàn)7篇，納入心衰患者1832例（低T3綜合征組360例，正常甲狀腺組1472例）。在心衰患者中，低T3綜合征的患病率為25.0%，95%CI：10.2%～39.7%，文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 在最終納入文獻(xiàn)中，5篇文獻(xiàn)結(jié)局包含全因死亡[9-13]，3篇結(jié)局包含心血管死亡[12,14,15]。納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 全因死亡 5項(xiàng)研究對(duì)全因死亡結(jié)果進(jìn)行了描述，將結(jié)果進(jìn)行合并，分析低T3綜合征對(duì)心衰患者全因死亡結(jié)局的影響。先采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析（I2=59.0%，P=0.04），認(rèn)為多個(gè)研究存在異質(zhì)性，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，與正常甲狀腺組相比，低T3綜合征是心衰患者全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)因素（RR=1.82，95%CI：1.12～2.97，P=0.02）（圖2）。通過(guò)敏感性分析，逐一刪除文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)剔除Anna Frey（2012）研究后，95%CI發(fā)生變化（圖3），且剔除該研究后進(jìn)行Meta分析顯示研究異質(zhì)性為I2=0%，P=0.577，提示該研究可能導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)異質(zhì)性。

2.3.2 亞組分析 按照不同隨訪時(shí)間進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示各組異質(zhì)性分別為：隨訪≥2年（I2=0%，P=0.55），隨訪＜2年（I2=66%，P=0.05）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析的結(jié)果表明：隨訪時(shí)間≥2年時(shí)，低T3綜合征是心衰患者全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)因素（RR=2.03，95%CI：1.45～2.84，P＜0.0001）；隨訪時(shí)間＜2年時(shí)，低T3綜合征對(duì)患者全因死亡的影響不顯著（RR=2.13，95%CI：0.69～6.58，P=0.19）（圖4）。

表1 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 低T3綜合征對(duì)心衰患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

圖3 敏感性分析

按照患者特征進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示各組異質(zhì)性分別為：急性心衰（I2=0%，P=0.54），心衰未分類組（I2=0%，P=0.55）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析的結(jié)果表明：低T3綜合征是急性心衰（RR=3.94，95%CI：1.40～11.04，P=0.009）和未分類心衰（RR=2.03，95%CI：1.45～2.84，P＜0.0001）患者全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)因素的風(fēng)險(xiǎn)比局有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；而低T3綜合征對(duì)慢性心衰患者的全因死亡結(jié)局無(wú)影響（RR=1.03，95%CI：0.66～1.61，P=0.89）（圖5）。

2.3.3 心血管死亡 3項(xiàng)研究對(duì)患者心血管死亡結(jié)局進(jìn)行了描述，將結(jié)果進(jìn)行合并，分析低T3綜合征對(duì)患者心血管死亡結(jié)局的影響。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)各研究不存在異質(zhì)性（I2= 0%，P=0.48）。Meta分析結(jié)果顯示：低T3綜合征是心衰患者心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)因素（RR=2.13，95%CI：1.43～3.18，P=0.0002）（圖6）。

圖4 低T3綜合征對(duì)心衰患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)影響：不同隨訪時(shí)間的亞組分析

3 討論

圖5 低T3綜合征對(duì)心衰患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響基于不同心衰類型患者的亞組分析的森林圖

圖6 低T3綜合征對(duì)心衰患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)影響的森林圖

本Meta分析表明，低T3綜合征與心衰患者尤其是急性心衰患者的全因死亡顯著相關(guān)，而對(duì)于慢性心衰患者全因死亡的預(yù)測(cè)由于文獻(xiàn)較少，結(jié)果仍有待驗(yàn)證。除此之外，隨訪時(shí)間也可能干擾低T3綜合征對(duì)心衰患者結(jié)局的影響，當(dāng)隨訪時(shí)間≥2年時(shí)，低T3綜合征對(duì)心衰患者全因死亡結(jié)局的影響變得顯著。另外，低T3綜合征也是心衰患者心血管死亡的預(yù)測(cè)因素。

本研究中，心衰患者低T3綜合征的患病率為25.0%，95%CI：10.2%～39.7%。以往的Meta分析顯示，在心臟疾病患者中，低T3綜合征的患病率約為21.7%，且心衰患者中該患病率最高，約為24.5%[16]，與本研究結(jié)果較為相近。心衰患者血清T3水平的下降與心衰嚴(yán)重程度相關(guān)[17]，隨著心功能的下降，心衰患者發(fā)生低T3綜合征的幾率會(huì)增加[18]。心衰發(fā)生時(shí)，促甲狀腺激素活動(dòng)的抑制、機(jī)體高代謝狀態(tài)、蛋白質(zhì)合成的減少、T4向T3的轉(zhuǎn)化障礙等原因均可能導(dǎo)致低T3綜合征的發(fā)生[19,20]。

心衰患者甲狀腺激素的變化，尤其是T3和fT3水平的變化，與患者疾病預(yù)后相關(guān)[21]，以往研究表明T3水平是擴(kuò)張型心肌病患者全因和心血管死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[22]。在一篇關(guān)于急性心衰患者的研究中，低T3水平不僅是患者住院時(shí)間延長(zhǎng)的有力預(yù)測(cè)因素，同時(shí)也與患者不良結(jié)局有關(guān)[23]，合并低T3綜合征的心衰患者有著較高的心血管和全因死亡率[24]。除此之外，低T3水平也是心臟疾病患者不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[25]，例如低T3綜合征可以預(yù)測(cè)肺動(dòng)脈高壓患者出院后的死亡結(jié)局[26]。以往的Meta分析表明，低T3綜合征是心臟疾病患者全因死亡和心血管死亡的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[16]。甲狀腺代謝改變可能直接參與了心衰的進(jìn)展，甲狀腺狀況關(guān)系著心率、心輸出量和全身血管阻力等心臟功能，因此低fT3水平本身可能與心臟功能的下降相關(guān)[27]。另外，fT3水平的降低可能導(dǎo)致線粒體酶對(duì)葡萄糖、乳酸和游離脂肪酸的利用發(fā)生障礙，從而使得心肌細(xì)胞能量利用效率減低，最終造成心臟整體功能失調(diào)和疾病病死率增加[28]。

以往的一篇隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，三碘甲狀腺原氨酸替代治療可以降低血漿醛固酮、N-末端腦鈉肽前體水平，從而引起心臟和神經(jīng)內(nèi)分泌的重置，使得左心室每搏輸出量改善以及神經(jīng)內(nèi)分泌譜失活[29]。在老年難治性心力衰竭合并正常甲狀腺病態(tài)綜合征的治療中，短期應(yīng)用小劑量甲狀腺激素可以改善患者心功能，提高治療效果[30]。另外，常規(guī)治療聯(lián)合甲狀腺激素可以更好的改善心衰伴低T3綜合征患者的心臟功能[19]。在高齡老年心衰合并亞臨床甲減的患者治療中，給予小劑量甲狀腺素替代治療可以改善心肌重構(gòu)，提高運(yùn)動(dòng)耐力[31]。但由于甲狀腺激素對(duì)心肌的正性肌力、正性頻率作用，可能導(dǎo)致心臟做功增加[31]，對(duì)于心衰患者合并低T3綜合征時(shí)是否需要增加甲狀腺激素治療，應(yīng)當(dāng)引起重視。

本研究存在以下局限性：①納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，部分亞組文獻(xiàn)數(shù)量少，可能影響結(jié)果的推廣性；②納入的研究對(duì)象均為住院心衰患者，且研究的隨訪時(shí)間不一致，可能導(dǎo)致偏倚。③納入對(duì)象的年齡、性別等基線特征較為復(fù)雜，由于數(shù)據(jù)有限未能進(jìn)行亞組分析；但本研究對(duì)患者疾病類型進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)了可能的異質(zhì)性的來(lái)源；④敏感性分析中，有一篇研究導(dǎo)致了結(jié)果異質(zhì)性增加，可能原因是該研究中低T3綜合征組與正常甲狀腺組樣本量差異較大，建議未來(lái)研究選擇合適的樣本量進(jìn)行分析。

4 結(jié)論

低T3綜合征在心衰患者中比較常見(jiàn)，不容忽視。低T3綜合征是心衰患者全因死亡和心血管死亡的預(yù)測(cè)因素，可以幫助判斷心衰患者的預(yù)后。另外，心衰患者表型不同，低T3綜合征對(duì)其預(yù)后的影響程度也可能會(huì)發(fā)生變化。