益氣固脫類中藥注射劑聯(lián)合左西孟旦治療心力衰竭療效和安全性的Meta分析

朱曉偉，王強(qiáng)，干承，黃也

心力衰竭的患病率和發(fā)病率分別為2%～3%和0.5%，并與預(yù)后不良，生活質(zhì)量嚴(yán)重受損和社會成本增加有關(guān)。無論是急性失代償性心力衰竭，還是晚期但癥狀穩(wěn)定的慢性心力衰竭均需要正性肌力藥來增加心輸出量[1]。左西孟旦是一種新型的正性肌力藥物，為鈣離子增敏劑，由于其在增強(qiáng)心肌收縮力的同時(shí)，不影響心肌的舒張，故不會增加心肌耗氧量。且相對于其他正性肌力藥物，其由心肌Ca2+超載導(dǎo)致心律失常的副作用是更少的[2]。在最新的中國心力衰竭診斷和治療指南中已推薦其為急性心力衰竭的治療藥物[3]。此外對于慢性心力衰竭患者，也有臨床試驗(yàn)顯示在6個(gè)周期的左西孟旦重復(fù)靜脈用藥后，與對照組相比，左西孟旦組患者的N-末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平顯著下降，且顯著減少了因心力衰竭再發(fā)或其他心血管事件而再次住院的次要終點(diǎn)事件[4]。益氣固脫類中藥注射劑也常用于低血壓性休克、心功能不全患者的輔助治療，國內(nèi)不少研究證實(shí)其能有效改善患者癥狀，提高臨床治療療效，故越來越多的臨床醫(yī)生將益氣固脫類中藥注射劑聯(lián)合左西孟旦用于心力衰竭治療。本研究采用Meta分析，對益氣固脫類中藥注射劑聯(lián)合左西孟旦治療心力衰竭的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行評價(jià)，以進(jìn)一步了解其臨床療效和安全性，為臨床醫(yī)生用藥供參考。

1 資料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照研究（RCT）。

1.1.2 研究對象 符合心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，且為紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級的Ⅲ～Ⅳ級，基礎(chǔ)疾病可為缺血性心肌病、高血壓性心臟病、擴(kuò)張型心肌病等。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組為常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用左西孟旦聯(lián)合益氣固脫的中藥注射劑治療；對照組為常規(guī)治療的基礎(chǔ)加用左西孟旦。

1.1.4 評價(jià)指標(biāo) 結(jié)局指標(biāo)有：①心功能改善總有效率：按NYHA分級標(biāo)準(zhǔn)將治療效果分為：顯效：心功能改善幅度2級；有效：心功能改善改善幅度1級，無效：心功能無改善或加重，總有效率=顯效率+有效率；②腦鈉肽（BNP）；③超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）；④左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）；⑤心排血量（CO）；⑥不良反應(yīng)事件：在用藥過程中出現(xiàn)的低血壓、心律失常、頭暈、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①對照組設(shè)置不明確，或病例數(shù)據(jù)不完整；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、文獻(xiàn)綜述、專家意見；③納入病例合并有惡性腫瘤、嚴(yán)重肝、腎臟功能不全等其他引起近期死亡風(fēng)險(xiǎn)的疾病。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)限為建庫至2019-4-23。中文檢索詞包括：左西孟旦、心力衰竭、心功能不全、參附注射液、參麥注射液；英文檢索詞包括：levosimendan, heart failure, cardiac insufficiency, shenfu injection, ginseng-monkshood extract及sheng mei injection。

1.4 資料提取及質(zhì)量評價(jià) 由2名評價(jià)者對查閱所得的文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)并交叉核對，如有不一樣意見則通過第3位研究者協(xié)助解決。對納入的文獻(xiàn)按照改良Jadad量表[5]行質(zhì)量評分，主要從隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、撤出與退出4個(gè)方面評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，其中最高分為7分，≤3分為低質(zhì)量，≥4分為高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度（RR）表示，計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）表示，以上各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。異質(zhì)性檢驗(yàn)：當(dāng)（P≥0.1，I2≤50%），提示檢驗(yàn)結(jié)果不存在明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；當(dāng)（P＜0.1，I2＞50%）提示研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析[6]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及基本特征 各數(shù)據(jù)庫初檢出中文文獻(xiàn)697篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得文獻(xiàn)316篇；閱讀標(biāo)題、摘要初篩獲得可能納入的文獻(xiàn)69篇；全文閱讀后最終入10篇文獻(xiàn)[7-16]，其中未檢索到英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究的基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 根據(jù)Jadad量表對納入的10篇文獻(xiàn)進(jìn)行評分：只有1篇為高質(zhì)量文獻(xiàn)，其余9篇為低質(zhì)量文獻(xiàn)（表2）。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 心功能治療總有效率 7個(gè)RCT[7,9,11-15]均納入總有效率作為效應(yīng)指標(biāo)，其中試驗(yàn)組在左西孟旦加西藥治療基礎(chǔ)上加用參附注射液治療的為5個(gè)RCT，加用參麥注射液治療為2個(gè)RCT，各RCT間無異質(zhì)性（P=0.95，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組的總有效率顯著高于對照組。（RR=1.27，95%CI：1.19～1.36，P＜0.01）（圖2）。

2.3.2 BNP 根據(jù)發(fā)展為心衰的基礎(chǔ)疾病及發(fā)病情況分為2個(gè)亞組：①擴(kuò)張性心臟病難治性心力衰竭組：共納入4個(gè)RCT[7-9,16]，各RCT間無異質(zhì)性（P=0.20，I2=35%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示在擴(kuò)張性心臟病難治性心力衰竭患者中，試驗(yàn)組BNP下降水平優(yōu)于對照組（MD=-205.7，95%CI：-228.44～-182.97，P＜0.01）（圖3）。②急性心力衰竭組：共納入2個(gè)RCT[12,14]，各RCT間無異質(zhì)性（P=1.00，I2=0%），結(jié)果顯示：在急性心力衰竭患者中，試驗(yàn)組的BNP下降水平同樣優(yōu)于對照組（MD=-291.99，95%CI：-295.73～-288.25，P＜0.01）（圖4）。

2.3.3 hs-CRP 共納入4個(gè)RCT[12-15]，其中3個(gè)RCT[12,14,15]報(bào)道了試驗(yàn)組在左西孟旦加常規(guī)治療上聯(lián)合參附注射液，1個(gè)RCT[13]報(bào)道了試驗(yàn)組在左西孟旦加ACEI/ARB、利尿劑、醛固酮受體拮抗劑等藥物加常規(guī)治療上聯(lián)合參附注射液。經(jīng)檢驗(yàn)各RCT間無異質(zhì)性（P=0.26，I2=25%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組hs-CRP下降水平優(yōu)于對照組（MD=-1.91，95%CI：-2.27～-1.55，P＜0.01）（圖5）。

表1 納入文獻(xiàn)特征

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

圖2 心功能治療總有效率的森林圖

圖3 擴(kuò)張性心臟病難治性心力衰竭組BNP的森林圖

圖4 急性心力衰竭組BNP的森林圖

圖5 超敏C反應(yīng)蛋白的森林圖

2.3.4 LVEF 共納入4個(gè)RCT[10,12,13,16]，其中2個(gè)RCT[10,16]報(bào)道了試驗(yàn)組在左西孟旦加常規(guī)治療上聯(lián)合參麥注射液，2個(gè)RCT[12,13]各報(bào)道了試驗(yàn)組在左西孟旦加ACEI/ARB、利尿劑、醛固酮受體拮抗劑等藥物加常規(guī)治療或只在左西孟旦加常規(guī)治療上聯(lián)合參附注射液。各RCT間無異質(zhì)性（P=0.28，I2=21%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：治療后試驗(yàn)組的LVEF值明顯高于對照組（MD=3.77，95%CI：2.88～4.67，P＜0.01）（圖6）。

圖6 左心室射血分?jǐn)?shù)的森林圖

2.3.5 CO 共納入4個(gè)RCT[7-9,13]，其中2個(gè)RCT[7,9]報(bào)道了試驗(yàn)組在左西孟旦加口服洋地黃加常規(guī)治療上聯(lián)合參麥注射液，1個(gè)RCT[8]報(bào)道了試驗(yàn)組在左西孟旦加常規(guī)治療上聯(lián)合參麥注射液，1個(gè)RCT[13]報(bào)道了試驗(yàn)組為左西孟旦加ACEI/ARB、利尿劑、醛固酮受體拮抗劑等藥物加常規(guī)治療上聯(lián)合參附注射液。各RCT間存在異質(zhì)性（P=0.03，I2=66%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：治療后試驗(yàn)組的CO水平明顯高于對照組（MD=0.71，95%CI：0.48～0.95，P＜0.01）（圖7）。

2.3.6 不良反應(yīng) 有6個(gè)RCT[7,9-12,16]比較了不良反應(yīng)發(fā)生率，各RCT間存在異質(zhì)性（P=0.02，I2=65%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組不良反應(yīng)的發(fā)生率與對照組無顯著差異（RR=0.80，95%CI：0.30～2.14，P=0.66）（圖8）。

圖7 左心室射血分?jǐn)?shù)的森林圖

2.3.7 發(fā)表偏倚 對心功能改善總有效率進(jìn)行了漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗兩側(cè)的分布基本對稱，故認(rèn)為該Meta分析結(jié)果可靠（圖9）。其余各組所納入的研究均較少，故未進(jìn)行漏斗圖的偏倚檢驗(yàn)。

圖8 不良反應(yīng)的森林圖

圖9 心功能改善總有效率漏斗圖

3 討論

近年來，益氣固脫類中藥注射劑廣泛運(yùn)用于臨床，目前使用及文獻(xiàn)研究較多為參麥注射液、參附注射液。參麥注射液是參考古方參麥湯，由紅參、麥冬精制而成的中藥注射劑，具有益氣固脫，養(yǎng)陰生津之功效，故適用于氣陰兩虛的患者。研究顯示其有效成分人參皂苷可通過降低血管緊張素Ⅱ水平來抑制心肌肥厚；抑制炎癥作用來保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞；阻止線粒體膜電位的降低，減少多種凋亡細(xì)胞因子的釋放，從而保護(hù)心肌細(xì)胞[17-19]。參附注射液其成分為人參和附子，臨床研究顯示其能降低炎癥因子，增強(qiáng)心肌收縮力，提高心臟輸出量，減輕心臟的前后負(fù)荷等作用[20]。在《本草經(jīng)疏》中謂“人參能回陽氣于垂絕，卻虛邪于俄頃。其主治也，則補(bǔ)五臟。”《本草匯言》云：“附子，回陽氣，散陰寒”“凡屬陽虛陰極之候，肺腎無熱證者，服之有起死之殊功?！本C上所述，益氣固脫類中藥注射劑同樣取古法方藥之益氣固脫，回陽救逆之功，適用于心陽氣虛之心力衰竭，以氣短乏力為主癥，或兼見心悸、咳痰涎、尿少肢腫、甚至休克癥狀。從心功能分級上，偏適于心功能處Ⅲ至Ⅳ級的患者；從LVEF值上看，偏適于LVEF值＜40%，即射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF），甚至可適用于心力衰竭的急性發(fā)作。在納入的10篇文獻(xiàn)中，所納入的患者亦為難治性、頑固性、急性心力衰竭患者，這正是益氣固脫類中藥注射劑重點(diǎn)治療的患者。

心力衰竭治療的傳統(tǒng)正性肌力藥物有多巴胺、多巴酚丁胺、米力農(nóng)等，左西孟旦作為一代強(qiáng)心劑，其獨(dú)特的藥理為增加肌鈣蛋白C對細(xì)胞外內(nèi)流的Ca2+的敏感性，故在增強(qiáng)心肌收縮力的同時(shí)，卻不影響心肌的舒張，因此不增加心肌的耗氧量[2,21]。除此之外，能開放血管平滑肌細(xì)胞上的ATP敏感鉀通道，能改善冠狀動(dòng)脈血流；激活心肌線粒體中的ATP敏感的鉀通道，保護(hù)細(xì)胞免受缺血或再灌注損傷[22]。左西孟旦還具有抑制磷酸二酯酶，抑制心肌重構(gòu)，改善患者腦利鈉肽、心功能指標(biāo)及炎性因子等[23-25]。因此臨床在應(yīng)用左西孟旦治療心力衰竭的同時(shí)，結(jié)合中醫(yī)的辨證論治，選用對證的益氣固脫類中藥注射劑，可發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療的長處，給心力衰竭患者帶來最大的獲益。本Meta分析的結(jié)果顯示與單用左西孟旦相比，二者聯(lián)合治療特別是在提高了患者LVEF、CO值，降低BNP、hs-CRP指標(biāo)的同時(shí)，且能明顯改善臨床心力衰竭癥狀，正體現(xiàn)中西醫(yī)治療心力衰竭的優(yōu)勢所在。

但本研究納入了文獻(xiàn)數(shù)量較少，且這10個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，特別是在分配隱藏方、盲法采用及人員退出登記方面基本欠缺，導(dǎo)致研究質(zhì)量一般。除臨床治療總有效率出現(xiàn)在各研究的評價(jià)指標(biāo)中，而心功能指標(biāo)LVEF、CO、每搏輸出量（SV）、心臟指數(shù)（CI）等各報(bào)道不一，BNP或NTproBNP的選用未統(tǒng)一，導(dǎo)致多數(shù)指標(biāo)合并文獻(xiàn)較少。除此之外，本研究急性、慢性心力衰竭患者都納入，且各自的基礎(chǔ)疾病不一致，可能影響研究結(jié)果。絕大多數(shù)研究未提及對患者進(jìn)行中醫(yī)辨證：參麥注射液用于氣陰兩虛證患者、參附注射液用于心陽氣虛證患者，故在中醫(yī)診療程序方面是不規(guī)范的，未體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治思維的優(yōu)勢。英文檢索尚未發(fā)現(xiàn)國外此類研究，仍需推廣益氣固脫類中藥注射劑在國外的使用，以便可對不同人群進(jìn)行此藥物治療心力衰竭后的臨床評估。

綜上所述，益氣固脫類中藥注射劑聯(lián)合左西孟旦治療心力衰竭，可以提高患者心臟射血功能，降低炎癥因子及BNP，臨床療效優(yōu)于單純使用左西孟旦治療，且不增不良反應(yīng)事件發(fā)生率，為臨床心力衰竭患者的治療提供一種值得推廣方案。