2-溴噻吩綠色工藝的研究

沈國(guó)兵，段俊平，李國(guó)梅，劉妙青，盧建軍，b

(太原理工大學(xué) a.煤科學(xué)與技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，太原 030024；b.輕紡工程學(xué)院，山西 晉中 030600)

2-溴噻吩是噻吩系列衍生物中重要的產(chǎn)品之一，2-溴噻吩是氯吡格雷、噻氯吡啶、普拉格雷等抗血栓藥物、抗糖尿病藥物坎格列凈以及導(dǎo)電材料環(huán)戊聯(lián)噻吩的重要起始原料[1-5]。

2-溴噻吩的相關(guān)合成文獻(xiàn)也比較多[6-17]，KEEGSTRA et al[6]以乙醚為溶劑、氫溴酸為溴源制備得到2-溴噻吩。但是乙醚作為一個(gè)低沸點(diǎn)的溶劑其蒸汽重于空氣、閃點(diǎn)僅為-45 ℃，并且在空氣的作用下能氧化成過(guò)氧化物，因此在受熱和遇明火的情況下極易產(chǎn)生爆炸危險(xiǎn)，存在極大的安全隱患。BHALERAO et al[7]以乙腈為溶劑、四乙基溴化銨為溴源，在鄰碘苯甲酸的催化下生產(chǎn)2-溴噻吩。但是乙腈作為溶劑價(jià)格較高，四乙基溴化銨不易得且貴，且產(chǎn)品的純度不夠，需要用柱層析進(jìn)行純化，整個(gè)工藝不適合產(chǎn)業(yè)化。MITCHELL et al[11]以四氯化碳為溶劑、以N-溴代琥珀酰亞胺為溴源，在高氯酸的催化下生產(chǎn)2-溴噻吩。但是四氯化碳具有很大的肝毒性，與苯一樣被ICH組織列為第一類溶劑，在原料藥或中間體中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)應(yīng)低于4×10-6，應(yīng)避免使用。且N-溴代琥珀酰亞胺為溴源，生產(chǎn)成本也較高，不適合于產(chǎn)業(yè)化。因此2-溴噻吩產(chǎn)品目前的生產(chǎn)工藝均存在三廢污染嚴(yán)重、成本較高、生產(chǎn)安全性較低、能源消耗過(guò)度等較為嚴(yán)重的問(wèn)題。

與此同時(shí)，在化工工業(yè)的發(fā)展過(guò)程中，“綠色化學(xué)”越來(lái)越引起人們的注意。所謂“綠色”是指新的工藝或技術(shù)可以減少或消除危險(xiǎn)物質(zhì)的使用并盡量減少副產(chǎn)物。為了解決2-溴噻吩生產(chǎn)工藝中的缺陷，本研究以粗苯萃取的副產(chǎn)物噻吩為起始原料，以雙氧水為催化劑，以工業(yè)回收的無(wú)機(jī)溴鹽為溴源，對(duì)2-溴噻吩的綠色產(chǎn)業(yè)化工藝進(jìn)行了研究。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要試劑與儀器

噻吩(AR，質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥99%)，山西恒強(qiáng)化工有限公司生產(chǎn)；雙氧水H2O2(質(zhì)量分?jǐn)?shù)30%，分析純),國(guó)藥試劑；溴化鎂，工業(yè)回收品，山西恒強(qiáng)化工有限公司。

1.2 2-溴噻吩綠色工藝的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

以噻吩為原料，與溴源在30%的雙氧水催化作用下生成2-溴噻吩，具體過(guò)程為：稱取溴化鎂(147 g，0.8 mol)溶解于水(120 mL)中，在攪拌狀態(tài)下滴加鹽酸(160 mL，10 mol/L)，加水，共配置溴源溶液360 mL待用。稱取噻吩(100.8 g，1.20 mol)加入四口燒瓶(1 L)中，加入已配置好的溴源溶液(360 mL)，攪拌，降溫至-20 ℃，滴加30%過(guò)氧化氫(120 g).滴加完后，反應(yīng)液繼續(xù)攪拌15～30 min.反應(yīng)完成后，分離反應(yīng)液。水相在進(jìn)行溴離子濃度標(biāo)定后，直接回收套用于溴源溶液的配置。有機(jī)相取樣進(jìn)行氣相色譜檢測(cè)，計(jì)算反應(yīng)轉(zhuǎn)化率。反應(yīng)的方程式如圖1所示。

圖1 噻吩制備2-溴噻吩反應(yīng)示意圖Fig.1 Schematic reaction of thiophene to 2-bromothiophene

2-溴噻吩及其主要雜質(zhì)均為易汽化的產(chǎn)品，沸點(diǎn)均小于300 ℃，因此可以通過(guò)氣相色譜進(jìn)行檢測(cè)，建立方法如下：儀器采用安捷倫氣相色譜儀7890A，氫火焰離子化檢測(cè)器；色譜柱采用DB-XLB 30 m×0.32 mm，膜厚0.5 μm，溶劑為丙酮；柱溫以5 ℃/min的升溫速率從40 ℃升溫至200 ℃，接著以10 ℃/min的速率升溫至250 ℃，保持3 min；進(jìn)樣口溫度為250 ℃，檢測(cè)器溫度為250 ℃，分流比為10∶1；氫氣流量為30 mL/min，空氣流量為300 mL/min，氮?dú)饬髁繛? mL/min.

1.3 分析檢測(cè)

氫原子核磁共振(1H-NMR)：美國(guó)瓦里安公司Varian INOVA-400型核磁共振儀；溶劑：氘代氯仿(CDCl3)；內(nèi)標(biāo)化合物：四甲基硅烷(TMS)；氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀：美國(guó)Agilent公司5 975 C.

2 結(jié)果與討論

2.1 氧化劑的選擇

工業(yè)上的溴素是從海水中置換得到，常規(guī)的操作方法是通入氯氣。氯氣雖然是氯堿工業(yè)常用的原料之一，但是其本身是有強(qiáng)烈刺激性氣味的劇毒氣體，密度比空氣大，具有窒息性，使用氯氣的時(shí)候會(huì)產(chǎn)生大量的酸性廢水，同時(shí)由于氯氣是氣體，難以計(jì)量，這些特性都限制了氯氣的使用。

而雙氧水作為一個(gè)氧化性較強(qiáng)、價(jià)格低廉的綠色化學(xué)品，具有很多的優(yōu)點(diǎn)：反應(yīng)的副產(chǎn)物只有水，不會(huì)污染環(huán)境；市售的30%雙氧水價(jià)格低廉，且便于運(yùn)輸與使用；雙氧水的活性氧高達(dá)47%，氧化性較強(qiáng)；通過(guò)稀釋，雙氧水可以調(diào)節(jié)得到不同濃度和不同氧化性的雙氧水，便于控制反應(yīng)的進(jìn)程，而且反應(yīng)一般可以在常溫常壓下進(jìn)行，反應(yīng)條件溫和。

更為重要的是，雙氧水在酸性條件下極易引發(fā)自由基反應(yīng)，然后通過(guò)自由基交換產(chǎn)生溴自由基，與噻吩進(jìn)行反應(yīng)生成2-溴噻吩，反應(yīng)機(jī)理如圖2所示。

圖2 雙氧水催化溴自由基反應(yīng)機(jī)理圖Fig.2 Mechanism of hydrogen peroxide catalyzed bromine radical reaction

同時(shí)溴離子在酸性條件下可以被雙氧水催化為溴自由基，雙氧水生成水。然后溴自由基與自身反應(yīng)生成溴素，同時(shí)溴自由基也可以與噻吩反應(yīng)生成噻吩自由基和氫溴酸。噻吩自由基進(jìn)攻溴素，生成2-溴噻吩和溴自由基，進(jìn)行反應(yīng)循環(huán)并得到產(chǎn)物，反應(yīng)循環(huán)示意圖如圖3所示。因此，經(jīng)過(guò)綜合考慮，將雙氧水確定為研究的引發(fā)劑。

圖3 雙氧水、氫溴酸和噻吩反應(yīng)循環(huán)示意圖Fig.3 Schematic diagram of the reaction cycle of hydrogen peroxide, hydrobromic acid and thiophene

2.2 2-溴噻吩的結(jié)構(gòu)表征

將2-溴噻吩樣品溶解于氘代氯仿中進(jìn)行氫核磁H-NMR測(cè)試，具體數(shù)據(jù)為：δH6.88(1H，雙二重峰)，δH7.06(1H，二重峰)，δH7.23(1H，二重峰)，圖譜如圖4所示。

圖4中氫位移為7.06的二重峰是2-溴噻吩中的噻吩3位氫，氫位移為6.88的雙二重峰是2-溴噻吩中的噻吩4位的氫，氫位移為7.23的二重峰是2-溴噻吩中的噻吩5位的氫，上圖中各個(gè)氫的編號(hào)以及其在核磁共振氫譜圖譜中的歸屬情況見(jiàn)表1.從圖4和表1可以看出，氫核磁圖譜中各個(gè)峰的位置與2-溴噻吩的氫歸屬一致。

表1 2-溴噻吩氫核磁數(shù)據(jù)歸屬一覽表Table 1 List of 2-bromothiophene hydrogen nuclear magnetic data

2-溴噻吩樣品的質(zhì)譜(MS)測(cè)試結(jié)果為：相對(duì)分子質(zhì)量161.91，分子式C4H3BrS，圖譜如圖5所示。

圖5 2-溴噻吩質(zhì)譜圖Fig.5 Mass spectrum of 2-bromothiophene

從圖5中可以看出，164的分子離子峰為2-溴噻吩的MS特征峰，83為2-溴噻吩中的溴原子被電子轟擊后的碎片峰。溴原子在自然界中有一個(gè)豐度約為50%的同位素，且其分子量比溴大2，從圖5可知，質(zhì)譜測(cè)得的質(zhì)量數(shù)和分子式與該化合物一致，且溴原子的同位素特征峰很明顯可見(jiàn)。因此，質(zhì)譜檢測(cè)樣品的分子量與2-溴噻吩的分子量一致。

綜合H-NMR和MS的檢測(cè)，從H-NMR圖譜和MS圖譜中可以看出，該樣品中有3個(gè)氫，位置與2-溴噻吩的歸屬一致；具有明顯的溴原子同位素特征峰，且樣品分子量與2-溴噻吩的分子量一致。綜合二者圖譜可以判定所得樣品為2-溴噻吩。

2.3 反應(yīng)溫度對(duì)2-溴噻吩產(chǎn)品收率的影響

由于反應(yīng)是一個(gè)放熱過(guò)程，因此反應(yīng)過(guò)程中滴加雙氧水的起始溫度較反應(yīng)溫度低10 ℃?？疾炝瞬煌姆磻?yīng)溫度對(duì)2-溴噻吩合成反應(yīng)的影響研究，具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如表2所示。

從表2中可以看出，反應(yīng)溫度對(duì)于目標(biāo)產(chǎn)物收率有著重要影響。隨著反應(yīng)溫度從20 ℃升高到68 ℃后，目標(biāo)產(chǎn)物2-溴噻吩的收率也從78.45%降低到26.57%.當(dāng)反應(yīng)溫度為0 ℃和-20 ℃時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物收率基本不變。但是，考慮到-20 ℃低溫反應(yīng)所需能耗較高，采用滴加溫度-10 ℃～0 ℃，反應(yīng)溫度為0 ℃的反應(yīng)條件。因此，最佳反應(yīng)條件為：滴加溫度-10 ℃～0 ℃，反應(yīng)溫度為0 ℃，在此條件下2-溴噻吩的收率可以達(dá)到94.88%.

表2 反應(yīng)溫度對(duì)2-溴噻吩收率的影響Table 2 Effect of reaction temperature on the yield of 2-bromothiophene

2.4 溴源溶液的配比對(duì)2-溴噻吩產(chǎn)品收率的影響

從前述的反應(yīng)機(jī)理可知，整個(gè)反應(yīng)體系應(yīng)該維持酸性才能維持自由基的持續(xù)生成，反應(yīng)才能得以持續(xù)。為了考察溴源溶液對(duì)2-溴噻吩合成反應(yīng)的影響，設(shè)計(jì)了溴源溶液配比研究，具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表3.從表3中可以看出，在實(shí)驗(yàn)條件下，溴源濃度對(duì)2-溴噻吩純度的影響在實(shí)驗(yàn)誤差范圍內(nèi)。證明整個(gè)反應(yīng)體系應(yīng)該在酸性條件下進(jìn)行，溴源溶液的配比對(duì)最終結(jié)果沒(méi)有明顯影響。

表3 溴源溶液配比對(duì)2-溴噻吩收率的影響Table 3 Effect of bromine source solution ratio on 2-bromothiophene yield

2.5 溶劑對(duì)2-溴噻吩產(chǎn)品收率的影響

本研究采用乙醚、乙腈、四氯化碳等十種溶劑考察了不同反應(yīng)溶劑對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響，具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如表4所示。從表4可以看出，無(wú)任何添加溶劑時(shí)噻吩轉(zhuǎn)化率為95.13%，添加反應(yīng)溶劑后噻吩轉(zhuǎn)化率都得到少量提高，而以噻吩為溶劑時(shí)的轉(zhuǎn)化率最高，達(dá)到98.03%.從各種助溶劑對(duì)產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率的影響可以看出，加入溶劑可以提高轉(zhuǎn)化率，但是轉(zhuǎn)化率提高程度小于3%，因此綜合分析溶劑的使用成本、損耗、回收成本、廢氣與廢水的處理成本，以及2-溴噻吩的收率，更結(jié)合綠色化學(xué)的理念，所以本工藝最終選擇不添加任何溶劑助溶的綠色工藝路線。

表4 不同溶劑對(duì)2-溴噻吩收率的影響Table 4 Effects of different bromine salts on 2-bromothiophene yield

3 結(jié)論

2-溴噻吩的綠色產(chǎn)業(yè)化工藝過(guò)程為：以含溴無(wú)機(jī)廢棄物和粗苯萃取的副產(chǎn)物噻吩為起始原料，以雙氧水為氧化劑，得到目標(biāo)產(chǎn)物2-溴噻吩。通過(guò)核磁氫譜和質(zhì)譜的測(cè)試，并進(jìn)一步對(duì)其圖譜和數(shù)據(jù)進(jìn)行解析，表征了2-溴噻吩的結(jié)構(gòu)。通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，最佳的反應(yīng)原料配比為n(噻吩)∶n(雙氧水)∶n(溴源溶液)=1∶1∶1.1，滴加溫度為-10～0 ℃，反應(yīng)溫度為0 ℃，反應(yīng)時(shí)間15～30 min，不加反應(yīng)溶劑助溶。整個(gè)工藝解析了選擇性親電取代反應(yīng)機(jī)理，在-10～10 ℃、等摩爾配比投料的條件下，得到目標(biāo)產(chǎn)物2-溴噻吩，通過(guò)循環(huán)工藝實(shí)現(xiàn)原子利用率100%.以綠色化學(xué)品雙氧水替代劇毒的氯氣，使得整個(gè)工藝在可操作性、安全性和三廢排放方面都得到了極大的優(yōu)化。整個(gè)工藝真正實(shí)現(xiàn)了無(wú)三廢排放的綠色化學(xué)的目標(biāo)；同時(shí)由于該工藝可以使用回收的含溴無(wú)機(jī)廢棄物作為起始原料，無(wú)三廢處理成本，且副產(chǎn)品氯化鎂可以實(shí)現(xiàn)銷售，也無(wú)需引入其他化學(xué)溶劑，因此該工藝成本較低，為實(shí)現(xiàn)工業(yè)化奠定了良好的基礎(chǔ)。