大黃口服制劑治療慢性腎功能衰竭的Meta分析

馬莉莎，冷 偉，郭 鑫

（1.西安國際醫(yī)學中心，陜西 西安 710000；2.陜西中醫(yī)藥大學，陜西 咸陽 712046；3.陜西中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712046）

慢性腎功能衰竭（chronic renal failure,CRF）是一種全身多系統(tǒng)受累的臨床綜合征，其出現的腎實質損害是進行性的、不可逆的［1］。目前西醫(yī)治療CRF的重點在延緩慢性腎臟病進展和防治心血管等危險因素，但是CRF病程長且腎臟替代治療容易引起并發(fā)癥，因此延緩腎功能的進展顯得尤為重要。中醫(yī)藥在臨床治療CRF方面有很明顯的優(yōu)勢，呂佩佳等［2］系統(tǒng)評價了中醫(yī)藥治療CRF的療效，發(fā)現無論是口服中藥還是中藥制劑灌腸，大黃的使用頻次都極高。而中藥灌腸療法是通過彌散和滲透原理促進體內儲留的毒素及水分經腸道排出體外，改善患者的內環(huán)境的［3］，并不能完全代表中藥大黃對于CRF的確切治療作用。故本文主要通過全面收集大黃口服制劑治療CRF的臨床隨機對照試驗，以期為臨床醫(yī)學提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源及檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library等外文文獻數據庫，中國知網（CNKI）、萬方數據庫、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）等中文文獻數據庫。檢索日期為建庫到2019年2月。英文檢索式以“chronic renal failure”“Rheum”“randomized controlled trial”為主題詞，加“end-stage kidney disease”“Rhubarb”“randomized”等為自由詞進行檢索。中文檢索詞以“慢性腎功能衰竭”“大黃”“隨機”等為主。

同時手工檢索2019年2月以前發(fā)表的《中華腎臟病雜志》《中國中西醫(yī)結合雜志》《中國中藥雜志》《中國中西醫(yī)結合腎病雜志》《臨床腎臟病雜志》《腎臟病與透析腎移植雜志》《現代中西醫(yī)結合雜志》等相關中文期刊、報紙。

1.2 納入標準及結局指標 納入標準：①研究為隨機對照臨床試驗（randomised clinical trial，RCT），不限盲法類型，無論是否為單盲、雙盲或非盲法。②診斷及分期標準參照美國腎臟病基金會制定的慢性腎臟病臨床實踐指南（K/DIGO）。③研究對象不受年齡、性別、種族的限制。④試驗組使用口服大黃單方或含大黃的中藥復方（劑型/劑量方式不限）；對照組使用安慰劑或空白對照或其他西藥或與試驗組相同其他的中藥。試驗組和對照組都聯合西醫(yī)基礎治療（包括控制飲食、控制血壓、控制血糖、控制感染、治療并發(fā)癥等）。⑤結局指標：主要指標包括血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、血紅蛋白（Hb）、血漿白蛋白（Alb），次要指標包括甘油三酯（TG）、膽固醇（TC）、臨床癥狀和體征的總有效率以及不良反應。

1.3 排除標準 試驗組使用含有大黃的中藥灌腸劑，試驗組和（或）對照組使用的中藥制劑成分和用量不明；重復報告、研究設計不嚴謹或統(tǒng)計方法不合理的文獻；動物實驗研究、綜述及其他藥物藥理實驗研究；無法獲得結局指標的文獻；疾病診斷標準或療效評價不符合本研究要求的相關文獻；腎功能不全時，如感染，血壓控制不佳等加重腎功損害的可逆因素未被糾正。

1.4 數據的提取與評估 數據的提取與評估均參考Cochrane協作網系統(tǒng)評價手冊。數據提取的工作均由2名研究人員各自獨立完成，若有分歧可通過商議解決。根據隨機分配方法是否正確、是否存在分配隱藏、有無盲法、是否存在結果數據的不完整性等對納入的研究進行方法學的質量評估。最后，將文獻的質量評價結果所得的數據輸入RevMan 5.3軟件進行分析，并得到相應的偏倚風險百分圖和偏倚風險匯總圖。

1.5 統(tǒng)計與分析 使用Cohrane圖書館協作網的官方軟件RevMan 5.3軟件對數據進行統(tǒng)計學分析，將所得結果進行定量合成，即合并效應量，二分類變量采用RR值以及95%置信區(qū)間進行描述，連續(xù)型變量采用加權均數差（MD）以及95%可信區(qū)間進行描述。異質性檢驗時，當P>0.10，I2≤50%時，表明組間無異質性，選用固定效應模型。當P≤0.10，I2>50%時，表明組間有異質性，則進行敏感性分析篩除異質性來源，如存在臨床同質性則選用隨機效應模型，若異質性較高，且找不到異質性來源，就放棄Meta分析，只做定性描述。

2 結 果

2.1 納入研究的基本情況 經檢索各個數據庫共得到1 157篇文獻，最后納入分析的文獻共有18篇［4-21］，文獻篩選的流程如圖1。本次研究共納入1 729名患者，納入文獻的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入研究基本情況

納入的18篇研究中，試驗組使用藥物均為大黃單方或含大黃的中藥復方口服制劑，其中使用尿毒清顆粒（或尿毒清膠囊）頻次最高，共有9篇文獻［11-14，16-17，19-21］，使用保腎丸共有 4 篇文獻［4，6-8］，使用腎衰寧片（或腎衰寧膠囊或腎衰寧顆粒）共有3篇文獻［9，15，18］，1篇文獻使用熟大黃聯用金水寶［10］，1篇文獻使用口服制大黃［5］。

2.2 納入研究的方法學質量 納入的18個研究中多數文獻對隨機方法沒有進行具體描述，在隨機分配序列生成的方面，有2項研究［9，12］說明了采用隨機數字表完成隨機分配，1項研究［20］說明了采用簡單隨機化、前瞻性的研究方法完成隨機分配，其余研究只提到采用隨機分配，并未給出明確的隨機方法。在分配隱藏方面，所有研究均未明示是否采用分配隱藏。在盲法的實施方面（患者、評價者、工作人員），所有研究均未明確提示采用盲法，風險評估為未知。不完整數據評估中，有1個研究［12］提示有隨訪的失訪或脫落情況，多數未提及。所有的文獻均報告了基線的平衡。文獻偏倚風險評估見圖2。

2.3 Meta分析的結果

2.3.1 對血肌酐的影響 有17項研究［4-5，7-21］選用Scr作為結局指標，經異質性檢驗，I2=84%，P<0.01，采用隨機效應模型合并分析，結果顯示MD值以及95%的置信區(qū)間為-60.54［-80.50，-40.57］，P<0.01，表明大黃單方或含大黃的口服復方制劑在降低Scr方面優(yōu)于對照組。見圖3。

圖2 納入研究的偏倚風險評價

圖3 兩組血肌酐水平的Meta分析

2.3.2 對尿素氮的影響 有15項研究［4，8-21］將BUN作為結局指標，經異質性檢驗，I2=92%，P<0.01，采用隨機效應模型合并分析，結果顯示MD值以及95%的置信區(qū)間為-3.93［-5.69，-2.17］，P<0.01，表明大黃單方或含大黃的口服復方制劑在降低BUN方面優(yōu)于對照組。見圖4。

圖4 兩組尿素氮水平的Meta分析

2.3.3 對血紅蛋白的影響 有13項研究［4-5，7-9，12-17，20-21］將Hb作為結局指標，經異質性檢驗，I2=0%，P=0.63，采用固定效應模型合并分析，結果顯示MD值以及95%的置信區(qū)間為3.04［2.64，3.43］，P<0.01。但納入的研究［12］權重高達95.9，通過研讀這篇文獻后，發(fā)現該文獻的Hb單位與其他的一樣，反而是其數值的真實性存在偏差，考慮存在原始文獻的報告偏倚。去除這篇文獻后再行Meta分析。異質性檢驗，I2=0%，P=0.63，采用固定效應模型合并分析，MD值以及 95% 的置信區(qū)間為 3.40［1.46，5.35］，P<0.05，表明大黃單方或含大黃的口服復方制劑在升高Hb方面優(yōu)于對照組。見圖5。

圖5 兩組血紅蛋白水平的Meta分析

2.3.4 對白蛋白的影響 有9項研究［4-5，7-9，14-15，19-20］將Alb作為結局指標，經異質性檢驗，I2=86%，P<0.01，采用隨機效應模型合并分析，結果顯示MD值以及95%置信區(qū)間為2.30［0.98，3.61］，P<0.01，表明大黃單方或含大黃的口服復方制劑在升高Alb方面優(yōu)于對照組。見圖6。

圖6 兩組白蛋白水平的Meta分析

2.3.5 對甘油三酯的影響 有6項研究［4-6，13，17，20］將TG作為結局指標，經異質性檢驗，I2=72%，P=0.004<0.05，采用隨機效應模型合并分析，結果顯示MD值以及95%置信區(qū)間為-0.27［-0.43，-0.11］，P=0.001<0.05，表明大黃單方或含大黃的口服復方制劑在降低TG方面優(yōu)于對照組。見圖7。

圖7 兩組甘油三酯水平的Meta分析

2.3.6 對膽固醇的影響 有 5 項研究［4-5，13，17，20］將TC作為結局指標，經異質性檢驗，I2=81%，P<0.01，采用隨機效應模型合并分析，結果顯示MD值以及95%置信區(qū)間為-0.79［-1.22，-0.36］，P<0.05，表明大黃單方或含大黃的口服復方制劑在降低TC方面優(yōu)于對照組。見圖8。

圖8 兩組膽固醇水平的Meta分析

2.3.7 對總有效率的影響 有8項研究［9-10，12-13，15-16，20-21］比較了試驗組和對照組的總有效率，試驗組405例，對照組395例。經異質性檢驗I2=74%，P<0.01，采用隨機效應模型合并分析，結果顯示合并效應量的RR值及95%置信區(qū)間為1.48［1.20，1.81］，P<0.01，表明大黃單方或含大黃的口服復方制劑在改善CRF患者的臨床癥狀和體征的總有效率方面優(yōu)于對照組。見圖9。

圖9 兩組總有效率的Meta分析

2.4 對不良反應發(fā)生率的影響 納入的研究中，有11 項［7-8，11，13-19，21］研 究 提 及 了 不 良 反 應 ；有 4項［14，18-19，21］研究在治療過程中提及未出現不良反應。有 5 項［7，11，14，16-17］研究描述了不良反應或為腹瀉、腹痛，減少藥量或對癥處理或未做特殊處理后癥狀自行消失；有1項［7］研究報道當大黃的初始劑量大于6 g時，半數患者出現腹痛、腹瀉，藥物減量后癥狀緩解。有1篇［15］研究報道不良反應為頭暈、頭痛、咳嗽，判斷均與降壓藥氯沙坦鉀有關。其余有7篇［4-6，9-10，12，20］研究均未提及不良反應等相關問題。根據納入研究的相關資料分析，未發(fā)現大黃口服制劑有明顯不良反應，故本系統(tǒng)研究未對大黃單方或含大黃的口服復方制劑致不良反應發(fā)生率進行比較。

2.5 敏感性分析 敏感性分析是用于評價Meta分析結果是否穩(wěn)定和可靠的分析方法。根據本研究Meta結果，多項結局指標的異質性檢驗結果較高，為研究其中異質性的來源，分別行敏感性分析，排除其中任何一個研究，觀察每一項結局指標的森林圖中的變化，結果I2變化不顯著，P值均表明有統(tǒng)計學意義，說明文獻普遍存在異質性，考慮可能與發(fā)表偏倚有關。

2.6 發(fā)表偏倚評估 對涉及比較兩組對CRF患者Scr影響的 17項研究［4-5，7-21］采用“漏斗圖”分析，以了解有無發(fā)表偏倚。結果如圖10顯示：漏斗圖呈不對稱分布，提示可能存在發(fā)表偏倚，陰性結果的試驗可能未發(fā)表。

圖10 偏倚性分析“漏斗圖”

3 討論

本研究采用Cochrane系統(tǒng)評價方法，查閱國內外已經發(fā)表的大黃單方或含大黃的中藥復方口服治療CRF的RCT，發(fā)現大黃口服制劑在降低CRF患者的Scr、BUN，升高Hb、Alb，降低TG、TC方面，以及在改善CRF患者臨床癥狀及體征方面，都有很好的療效。

中藥大黃，東漢《神農本草經》中記載此藥能“下瘀血，血閉寒熱，破癓瘕積聚，留飲宿食，蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷，安和五臟”。而筆者認為CRF主因正氣虛衰、邪氣壅滯，日久濕熱瘀滯，加重體內氣機升降失調、水濕運化阻滯，而致疾病的發(fā)生、發(fā)展。通過本次研究可以發(fā)現包括尿毒清顆粒、保腎片、腎衰寧膠囊在內的大黃口服制劑，可能通過健脾益腎、通腑瀉濁、活血化瘀等功效來延緩CRF患者的腎功能進展，并改善CRF患者的貧血、營養(yǎng)狀況以及脂質代謝紊亂狀態(tài)。

此外，通過對納入研究中不良反應的統(tǒng)計與分析，并未發(fā)現大黃口服制劑治療CRF患者期間發(fā)生嚴重不良反應，但由于我國有關中藥臨床試驗的安全性報告不足50%［22］，大黃副作用的頻率可能被低估。鑒于國外臨床使用中藥較少，其毒性報道相應少見，故應加強這方面的監(jiān)測、分析和報告。

基于系統(tǒng)評價本身的漏洞，且對于此項研究的文章發(fā)表數量有限，同時“漏斗圖”也提示可能存在發(fā)表偏倚。其次，在進行質量評價時，多數文章均未提及隨機分配使用方法，均以隨機代替，且未交代分配隱藏，對于盲法，文章當中普遍均含糊其辭，也無法考究文章研究的真實性。本次納入的文章陽性結果明顯，由于聯系方式有限，未能聯系到發(fā)表文章的作者以獲取原始數據，故無法對文章提供的數據進行評估，導致了文章真實性存在漏洞。

因此，雖然大黃口服制劑治療CRF在一定程度上緩解了患者的病情，可是由于納入研究的質量不高，所以尚不能對其療效做出非?？隙ǖ脑u價，若要推薦臨床常規(guī)應用治療CRF，還需要進行高質量的大樣本、前瞻性、多中心、隨機雙盲對照試驗，延長觀察時間，建立終點指標觀察，同時規(guī)范報告不良反應和重視陰性結果的報告以明確大黃口服制劑治療CRF的確切療效。