中藥聯(lián)合四聯(lián)療法治療幽門螺桿菌陽性消化性潰瘍臨床療效和安全性的Meta分析

張 恬 陳 越 湯意遠(yuǎn) 孫克偉

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410208

幽門螺桿菌(Hp)感染是影響人類最常見的慢性細(xì)菌感染之一[1]。消化性潰瘍是常見的消化系統(tǒng)疾患，多引起規(guī)律性上腹部疼痛、惡心嘔吐、納差等癥狀，常常影響著人們的生活質(zhì)量，且有出血、癌變等風(fēng)險(xiǎn)。Hp感染是消化性潰瘍主要病因，不管潰瘍是否活動(dòng)和是否有并發(fā)癥史，均應(yīng)該檢測和根除Hp[2]。目前，針對于Hp陽性的消化性潰瘍最主要的治療為四聯(lián)療法。但隨著Hp對抗生素耐藥性的增加以及不良反應(yīng)的發(fā)生，聯(lián)合中醫(yī)藥治療的研究日益受到關(guān)注。本文旨在通過采用Revman5.3進(jìn)行Meta分析對文獻(xiàn)進(jìn)行全面分析，為臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①臨床診斷為Hp陽性消化性潰瘍，潰瘍分期、大小、數(shù)目不限。②患者年齡、性別、病程均不限。③對照組采用四聯(lián)療法(質(zhì)子泵抑制劑+兩種抗生素+鉍劑，一線療法，不包括序貫療法)；觀察組采用中藥+四聯(lián)療法，包括湯劑、中成藥，給藥劑量、時(shí)間、療程等不限，治療療程為2-8周。④結(jié)局指標(biāo)包括臨床總療效率、Hp根除率、隨訪半年Hp復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非中、英文文獻(xiàn)。②研究內(nèi)容不同時(shí)包括對照組與實(shí)驗(yàn)組結(jié)局指標(biāo)的比較。③研究數(shù)據(jù)存疑、不全的文章。④綜述、動(dòng)物試驗(yàn)、個(gè)案、會(huì)議文獻(xiàn)或臨床報(bào)道。⑤結(jié)局指標(biāo)不明確的文獻(xiàn)。⑥重復(fù)發(fā)表的文章。⑦排除合并其他消化系統(tǒng)疾病。

1.2 檢索策略 使用計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為建庫至2019年9月，由2名評價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料和評價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)后，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。中文檢索主題詞為“中藥”、“中醫(yī)”“中西醫(yī)結(jié)合”“幽門螺桿菌”、“消化性潰瘍”、“四聯(lián)療法”，英文檢索主題詞為“Traditional Chinese Medicine”“Chinese Medicine”“Integrated Traditional Chinese and Western Medicine”“Helicobacter pylori”“Peptic ulcer”“Quadruple therapy”。

1.3 質(zhì)量評價(jià)與資料提取

1.3.1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 由2位研究員分別根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.1.0獨(dú)立進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估[3]。

1.3.2 資料提取 由2名評價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)題目與摘要對檢索的文獻(xiàn)進(jìn)行初步篩選，交叉核對，對于有分歧的文章由2人商討后解決。提取的資料包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、男女比例、平均年齡、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。采用比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(CI)作為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。首先進(jìn)行異質(zhì)性分析，若各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.05，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。隨之進(jìn)行敏感性分析評價(jià)Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性，采用漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究概況

2.1.1 文獻(xiàn)篩選流程 通過檢索各種數(shù)據(jù)庫，初步篩選出296篇文獻(xiàn)，全部為中文文獻(xiàn)。經(jīng)2名研究員獨(dú)立研究后最終納入15篇文獻(xiàn)[4-18]。流程圖及結(jié)果見圖1。

2.1.2 納入研究基本特征 納入研究全部為中文文獻(xiàn)，總共納入15篇隨機(jī)對照研究的文獻(xiàn)，共1365例患者，其中對照組678例，觀察組687例。詳見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征表

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 根據(jù)Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估方法，納入的15項(xiàng)研究中13項(xiàng)研究均采用隨機(jī)分組，3項(xiàng)[12,14,15]研究按治療方式分組。見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床總療效率 共10項(xiàng)[4,6,8,10-14,17,18]研究對臨床總療效率進(jìn)行了報(bào)道，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，在治療Hp陽性消化性潰瘍的臨床總有效率方面，觀察組明顯優(yōu)于對照組，差距有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=5.59，95%CI(3.39～9.21)，P<0.01]。見圖4。

2.3.2 Hp根除率 共12項(xiàng)[4-9,12,14-18]研究對治療后Hp根除率進(jìn)行了報(bào)道，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，在治療Hp陽性消化性潰瘍的Hp根除率方面，觀察組明顯優(yōu)于對照組，差距有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.80，95%CI(2.64～5.45)，P<0.01]。見圖5。

2.3.3 隨訪半年Hp復(fù)發(fā)率 共5項(xiàng)[5,8,11,14,15]研究對隨訪半年Hp復(fù)發(fā)率進(jìn)行了報(bào)道，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，在治療Hp陽性消化性潰瘍的隨訪半年Hp復(fù)發(fā)率方面，觀察的復(fù)發(fā)率明顯低于對照組，差距有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.14，95%CI(0.07～0.29)，P<0.01]。見圖6。

2.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 共6項(xiàng)[6,9,11,12,16,17]研究對不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行了報(bào)道，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，在治療Hp陽性消化性潰瘍的不良反應(yīng)發(fā)生率方面，觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差距有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.24，95%CI(0.13～0.42)，P<0.01]。見圖7。

2.3.5 發(fā)表偏倚 以納入研究中對Hp根除率影響繪制漏斗圖，見圖8，結(jié)果顯示，納入的研究呈對稱分布，提示無明顯發(fā)表偏倚，可認(rèn)為納入研究存在發(fā)表偏倚的可能性小。

2.3.5 敏感性分析 通過對各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)的比較研究，逐一剔除某研究重新進(jìn)行Meta分析，與未剔除前進(jìn)行比較結(jié)果無較大變化，表明敏感性性低，分析結(jié)果較為穩(wěn)定可靠。

3 討論

3.1 證據(jù)完整性與局限性 本研究共納入15個(gè)RCT，均明確指出以中藥治療Hp陽性消化性潰瘍，符合納入標(biāo)準(zhǔn)。其中，3篇文獻(xiàn)采用不同治療方式分組，2篇文獻(xiàn)雖提及隨機(jī)分組，但未注明具體方法，所有文獻(xiàn)均未提及盲法及分配隱藏因此存在高度選擇性和實(shí)施偏倚性。納入的15個(gè)RCT研究其中2項(xiàng)研究部分結(jié)局指標(biāo)存在失訪病歷，未描述數(shù)據(jù)缺失原因，故可能存在數(shù)據(jù)偏倚，所有研究無選擇性報(bào)告結(jié)果，因此選擇性報(bào)告偏倚可能性小。本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量少，質(zhì)量不高，且使用的具體方藥不一，納入病例病情輕重不一，治療方法及療程亦不相同，因此在不同程度上影響了meta分析的客觀性及準(zhǔn)確性。希望以后可有更多嚴(yán)格依照循證醫(yī)學(xué)臨床研究方法學(xué)要求，進(jìn)一步完善隨機(jī)分配、盲法、分配隱藏等工作，從而有更多的高質(zhì)量的臨床研究試驗(yàn)指導(dǎo)臨床。

3.2 臨床意義 Meta分析表明，通過中藥聯(lián)合四聯(lián)療法治療Hp陽性消化性潰瘍在臨床總療效方面、Hp根除方面均優(yōu)于單用四聯(lián)療法，且隨訪半年后Hp復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，提示中藥在治療Hp陽性消化性潰瘍有一定作用。對于單純的西藥治療消化性潰瘍具有復(fù)發(fā)率高、不良反應(yīng)明顯的特點(diǎn)，而中醫(yī)藥治療可從整體出發(fā)，多靶點(diǎn)、多層次，具有諸多優(yōu)點(diǎn)。