中國東南部地區(qū)某市抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體相關(guān)血管炎流行病學的回顧性調(diào)查

張 俊 李弋南 孫雪娟 陳 幸 張 璐 張恒遠 白培進 楊廈黎 黃繼義,2

（1 廈門大學附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，福建 廈門 361003；2 廈門市第五醫(yī)院 廈門大學附屬第一醫(yī)院同民分院，福建 廈門 361101）

肉芽腫性多血管炎[（granulomatosis with polyangiitis，GPA）；既往稱韋格納肉芽腫Wegener's granulomatosis，WG）]、顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）和嗜酸細胞性肉芽腫性多血管炎[（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）；既往稱Churg-Strauss syndrome，CSS）]這3種疾病的病理均呈現(xiàn)小和中等口徑血管壁壞死性炎癥，且患者血清中常檢測到針對中性粒細胞胞質(zhì)成分[蛋白酶3，proteinase 3（PR3）；或髓過氧化物酶，myeloperoxidase（MPO）]的自身抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA），故統(tǒng)稱為ANCA相關(guān)血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）[1]。

AAV是相對少見的多系統(tǒng)損害的自身免疫性疾病，老年人多見；若未能早期識別和診治，不少患者數(shù)月內(nèi)快速進展至功能腎衰竭和肺出血，需長期血液透析維持生命。近三十年以歐洲為主，世界范圍內(nèi)均有AAV流行病學的散在報道。但不同種族、不同地理環(huán)境、不同年代AAV的流行病學特征，包括臨床表型、ANCA血清型、發(fā)病率、患病率等差異明顯[2]?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示AAV年發(fā)病率為13～20例/百萬人群，年患病率為46～184/百萬人群[3]。其中北歐和澳大利亞以GPA和PR3-AAV常見，南歐和亞洲人群以MPA和MPO-AAV為主[2-4]。

迄今為止國內(nèi)AAV流行病學尤其發(fā)病率和患病率的數(shù)據(jù)還很匱乏[5-8]。北京大學第一醫(yī)院隊列顯示每年新診斷AAV超過200例，提示AAV在中國人群并不少見[5]。近年基于病案首頁的中國住院患者全國數(shù)據(jù)顯示2015年AAV占比是0.27‰，隨著緯度增加AAV比例北方高于南方（0.44‰對0.27‰）[6]。本研究首次對國內(nèi)確定地區(qū)——中國東南部廈門市AAV的流行病學進行回顧性調(diào)查，以期為該疾病的預防診療提供一定的幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象和時期：福建省廈門市 位于中國東南部沿海，地處北緯24°，是亞熱帶海洋季風氣候。廈門市下轄6個行政區(qū)域，分別是城市化的島內(nèi)2個區(qū)和相對非城市化的島外4個區(qū)。廈門市統(tǒng)計局年度公報顯示2012年～2017年廈門市常住人口是367萬～401萬，本調(diào)查以此6年為研究期。

1.2 AAV病例的篩查：2012年1月1日至2017年12月31日為檢索期，以下3個途徑篩查AAV病例：

1.2.1 本院病案室的病歷檢索系統(tǒng)：本院是廈門市規(guī)模最大的三級甲等綜合性醫(yī)院，下轄島內(nèi)外5所分院和6家社區(qū)。病歷檢索系統(tǒng)對出院診斷含有“ANCA”，“小血管炎腎損害”，“血管炎腎損害”，“顯微鏡下多血管炎”，“韋格納肉芽腫”，“韋格納肉芽腫病”，“肉芽腫性多血管炎”，“變應(yīng)性肉芽腫”，“變應(yīng)性肉芽腫性血管炎”，“嗜酸性肉芽腫性血管炎”，“過敏性肉芽腫性血管炎”，“急進性腎小球腎炎III型”，“新月體腎小球腎炎”進行檢索。

1.2.2 檢驗科信息系統(tǒng)：本院檢驗科是廈門市最早開展ANCA檢測的科室，利用檢驗信息系統(tǒng)對研究期內(nèi)所有ANCA檢測陽性的患者進行篩查分析。

1.2.3 廈門市市民健康系統(tǒng)：經(jīng)申請批準，廈門市衛(wèi)生健康委員會規(guī)劃和信息處提供研究期間廈門市所有診斷AAV患者的就診記錄，包括性別、年齡、身份證前6位、籍貫、地址、支付方式（醫(yī)?；蜃再M）、費用、就診起始時間、門診或住院、就診醫(yī)院代碼、就診科室，但不包括具體姓名聯(lián)系方式電話等信息。本研究經(jīng)本院科研倫理審查委員會批準（倫理批號KYX-2019-005）。

1.3 AAV病例的確認和分類：本院篩查的所有AAV病例，由1990年ACR分類診斷標準[9-10]、2012年CHCC定義[11]，及2007年Watts分類流程[12]進行確認和分類。描述本院廈門市AAV患者流行病學特征的基本信息。廈門市市民健康系統(tǒng)檢索的其他醫(yī)院AAV病例默認為確診AAV，未進一步分類診斷。

1.4 估算廈門市AAV總的發(fā)病率和患病率：本院廈門市AAV的發(fā)病和患病人數(shù)逐一回訪確定。其他醫(yī)院的AAV病例由廈門市市民健康系統(tǒng)檢索的信息，估算廈門市AAV發(fā)病和患病的人數(shù)和狀況。綜合所有廈門市AAV的數(shù)據(jù)，除以廈門市常住人口，計算AAV的發(fā)病率、患病率。年發(fā)病率=時期內(nèi)新診斷的病例數(shù)÷本地年常住百萬人口；年期間患病率=時期現(xiàn)患疾病人數(shù)÷本地年常住百萬人口。

1.5 統(tǒng)計學分析：采用SPSS 24.0軟件進行分析。計量資料以均值±標準差表示，計數(shù)資料以例數(shù)（百分比%）表示。Pearson卡方檢驗和Fisher精確檢驗對廈門市島內(nèi)外數(shù)據(jù)進行檢驗。P＜0.05 視為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 AAV病例的篩查：2012年1月1日至2017年12月31日共6年研究期間，本院病歷系統(tǒng)檢索到543條含ANCA或其他檢索詞的記錄，合并重復后篩查出132例AAV。檢驗科44307份血清樣本：cANCA陽性81例，PR3-ANCA陽性86例，cANCA+PR3-ANCA同時陽性21例；pANCA陽性750例，MPO-ANCA陽性87例，pANCA+MPO-ANCA同時陽性62例。刪除與病歷系統(tǒng)重復數(shù)據(jù)，新增22例AAV。故本院初篩154例AAV（圖1）。廈門市市民健康系統(tǒng)檢索研究期間廈門市所有診斷AAV原始記錄5464條，由姓名（同一患者以相同隨機代碼代替）合并重復數(shù)據(jù)，篩查出446例AAV。其中本院199例，廈門大學附屬中山醫(yī)院78例，廈門大學附屬成功醫(yī)院43例，廈門市第二醫(yī)院60例，廈門市中醫(yī)院27例，其他醫(yī)院67例。24例就診多家醫(yī)院，本院16例；4例就診3家醫(yī)院，20例就診2家醫(yī)院。

2.2 AAV病例的確認和分類：由AAV分類標準，參考籍貫、戶口、住址、醫(yī)保支付方式等，本院篩查的154例AAV確認和分類為：非廈門市的AAV 61例（44例MPA，17例GPA），非廈門市的繼發(fā)性AAV或無法確診AAV17例（甲亢PTU相關(guān)5例，紅斑狼瘡2例，過敏性紫癜1例，硬皮病1例，Castleman病1例，潰瘍性結(jié)腸炎1例，膽固醇結(jié)晶栓塞合并PR3-ANCA陽性1例，胸腺瘤1例，其他4例）；廈門市繼發(fā)性AAV或無法確診AAV者28例（甲亢PTU相關(guān)5例，繼發(fā)于紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風濕性關(guān)節(jié)炎等結(jié)締組織病6例，感染性心內(nèi)膜炎1例，肝癌和子宮內(nèi)膜癌各1例，原發(fā)性硬化性膽管炎和潰瘍性結(jié)腸炎各1例，IgG4相關(guān)疾病1例，間質(zhì)性肺病2例，急性腎小管損傷合并PR3-ANCA陽性1例，其他8例）；廈門市AAV 48例（EGPA3例，GPA14例，MPA31例）（圖1）。前述廈門市市民健康系統(tǒng)檢索數(shù)據(jù)提示本院有199例診斷AAV，與本院檢索數(shù)據(jù)逐一比對，未再新增本院廈門市AAV病例數(shù)。廈門市市民健康系統(tǒng)初篩的其他醫(yī)院247例AAV，由身份證前六位、籍貫、地址、支付模式、就診時間等整理廈門市AAV共64例，其中廈門大學附屬中山醫(yī)院23例，廈門大學附屬成功醫(yī)院7例，廈門市第二醫(yī)院19例，廈門市中醫(yī)院4例，其他11例。

2.3 本院48例廈門市AAV患者的流行病學基本特征：年齡17～85歲，中位年齡60歲；男女比為1∶1（男24，女24）。乏力、厭食、關(guān)節(jié)痛等非特異癥狀起病者14例（29.2%），眼紅、鼻塞、鼻出血等上呼吸道癥狀起病者7例（14.6%），咳嗽、咯痰等呼吸道癥狀起病者19例（39.6%），慢性腎炎、慢性腎功能衰竭為首發(fā)表現(xiàn)者8例（16.7%）。病程中上下呼吸道及腎等主要臟器受累如下：眼紅14例（29.2%），耳部癥狀4例（8.3%），鼻部癥狀或影像學異常14例（29.2%），肺損害47例（97.9%）（咳嗽咯痰氣喘發(fā)熱36例（75%）；痰中帶血、咯血或肺泡出血12例（25%），肺間質(zhì)病變或肺間質(zhì)纖維化27例（56.2%），肺結(jié)節(jié)或空洞8例（16.7%），肺氣腫、肺大泡、支氣管擴張13例（27.1%）），腎損害46例（95.8%）（急進性腎炎29例（60.4%），腎功能異常2例（4.2%），尿檢異常而腎功能正常穩(wěn)定15例（31.2%），無腎損害2例（4.2%））。伯明翰血管炎活動評分BVAS 6～34分，平均18分。最初就診的科室：呼吸科21、腎內(nèi)科13、風濕科9、眼科4、消化科4、耳鼻喉科3、神經(jīng)科3、骨科3、血液科2、其他5（部分患者起病初期就診多個科室）。后期AAV隨診治的科室：呼吸科10、腎內(nèi)科24、風濕科11，其他3例。發(fā)病至ANCA檢測的時間7～365 d，中位時間是35 d，其中少于30 d者22例，超過60 d者17例。ANCA血清型以MPO-ANCA陽性+pANCA陽性為主有38例（79.2%），PR3-ANCA陽性+cANCA陽性9例（18.7%），ANCA陰性1例（2.1%）。臨床分型MPA占總數(shù)的64.6% （31例，30例MPO陽性），GPA29.2% （14例，8例PR3-ANCA陽性，6例MPO-ANCA陽性），EGPA 6.2% （3例，2例MPO陽性，1例ANCA陰性）。若進一步按廈門市島內(nèi)外不同地域細分：城市化的廈門島內(nèi)GPA2例（PR3-AAV2例），MPA19例（MPO-AAV18例+PR3-AAV1例）；相對非城市化的廈門島外GPA12例（PR3-AAV6例+MPO-AAV6例），MPA12例（MPO-AAV12例），見表1。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)廈門市島內(nèi)外臨床亞型（GPA和MPA）存在顯著差異，島外GPA顯著多于島內(nèi)；但血清亞型（MPO-AAV和PR3-AAV）不存在地域差異，見表1。

2.4 估算整個廈門市AAV總的發(fā)病率和患病率：刪 除就診多家醫(yī)院的重復病例，綜合本院及其他醫(yī)院的所有數(shù)據(jù)，廈門市2012年至2017年總共新發(fā)診斷AAV例數(shù)為16、21、11、22、15、16例；患病例數(shù)為29、46、52、62、63、69例。以2012年～2017年廈門市常住人口（367萬、373萬、381萬、386萬、392萬、401萬）為分母，2012年～2017年AAV的發(fā)病率依次為4.36、5.63、2.89、5.7、3.83、3.99/百萬人群/年，平均4.4例/百萬人群/年；2012年～2017年AAV的期間患病率依次為7.9、12.33、13.65、16.06、16.07、17.21/百萬人群/年，平均13.87例/百萬人群/年，見表2、表3。

表1 本院確診廈門市AAV的亞分類和地域分類

表2 廈門市AAV發(fā)病情況

3 討論

自1982年患者血清中發(fā)現(xiàn)存在ANCA后，GPA、MPA、EGPA因臨床病理特征和治療策略相似，被歸類為一組疾病，即AAV，以區(qū)別其他類型的血管炎[11-14]。AAV的標準化研究不到30年，因發(fā)病率低和尚無確切的臨床診斷標準，故其流行病學的調(diào)查具有一定的難度和挑戰(zhàn)[3]。首先需要清晰的疾病定義將AAV從其他疾病明確鑒別出來，其次是病例的篩查和確診。AAV導致的多臟器損害常需三級醫(yī)院診治，故基于三級醫(yī)院的病例確定進行流行病學調(diào)查是適合的[3]。目前AAV的流行病學報道以歐洲為主，本研究剔除外地患者，以本院和廈門市市民健康系統(tǒng)數(shù)據(jù)為主，估算了國內(nèi)確定地區(qū)廈門市AAV總的年發(fā)病率和期間患病率。

本研究顯示AAV發(fā)病中位年齡60歲，無性別差異，這與大多數(shù)研究一致[15-17]，低于日本報道的中位年齡72歲[4]。AAV的主要臟器受累如耳鼻喉、肺腎損害，不同臨床亞型和不同種族之間略有差異。本研究顯示呼吸道癥狀起病者39.6%，與英日同期比較研究中日本[4]和美國梅奧報道[15]的肺受累比例相似；病程中肺損害達到97.9%，略高于血管炎診斷和分類標準研究（the Diagnostic and Classification Criteria in Vasculitis Study，DCVAS）數(shù)據(jù)[17]。本研究發(fā)現(xiàn)以慢性腎炎、慢性腎功能衰竭為首發(fā)表現(xiàn)者占16.7%，這部分患者可能屬于局限于腎損害的AAV[14]；而AAV病程中腎損害達95.8%，且急進性腎炎占60.4%，與北大第一醫(yī)院報道的AAV表現(xiàn)急性腎損傷占61.73%相似[18]。本研究腎損害比例與英日比較研究[4]和美國報道MPA[15]的腎損害比例相似，但明顯高于DCVAS數(shù)據(jù)[17]，可能與后者主要由風濕科納入病例有關(guān)。耳鼻喉損害本研究占37.5%，仍支持亞洲人群AAV的耳鼻喉受累低于歐美人群的現(xiàn)象[17]，也與北大第一醫(yī)院報道相似[18]。AAV疾病初期表現(xiàn)多樣化，故患者就診分散。國內(nèi)報道腎內(nèi)科就診最多，其次為風濕科、呼吸科、老年病科等[19]。超過75%的AAV有腎受累[2]，是導致腎內(nèi)科就診最多的原因。本研究患者初期就診分布至少10個以上科室，呼吸科最多，腎內(nèi)科其次，后期隨診以腎內(nèi)科最多，風濕科其次。因就診分散，故ANCA檢測的中位時間超過一個月，約1/3患者甚至2個月后才確診。有研究比較風濕科和腎內(nèi)科AAV隊列的差異，發(fā)現(xiàn)腎內(nèi)AAV治療更積極，復發(fā)率較低，但預后更差、病死率更高；強調(diào)跨學科交流和合作對管理AAV的重要性[20]。

典型AAV為PR3-ANCA陽性的GPA和MPO-ANCA陽性的MPA，但許多研究發(fā)現(xiàn)，臨床表型和血清型在遺傳背景、復發(fā)率及預后等方面并不完全一致。北大第一醫(yī)院早年發(fā)現(xiàn)我國60.7%的GPA為MPOANCA陽性，近年擴大樣本后仍提示GPA以MPO陽性為主（70.8%，124/175）[16]。一些專家從遺傳背景、臨床診療等角度提出AAV應(yīng)由ANCA血清型分類為PR3-AAV、MPO-AAV、ANCA陰性-AAV[8，21]。目前國際多中心DCVAS正通過收集數(shù)據(jù)來制定新的診斷標準和更新系統(tǒng)性血管炎的分類[22]，可能會解決目前AAV存在的這一爭議問題[2]----是以臨床病理表型的疾病定義分類還是以ANCA血清型分類又或?qū)⒍吆侠斫Y(jié)合起來。本研究本院廈門市48例AAV進行分類，其特征符合亞洲人群以MPA（64.6%）和MPO-AAV（79.2%）為主的特征，且MPO-GPA占42.8%（6/14）。若按城市化和相對非城市化的廈門市島內(nèi)外地域進一步細分：島內(nèi)MPA19例（18例MPO陽性+1例PR3陽性）+GPA2例（2例PR3陽性），島外MPA12例（12例MPO陽性）+GPA12例（6例PR3陽性+6例MPO陽性）?？梢杂^察到一個有趣的現(xiàn)象，廈門市島內(nèi)外不同地域若以臨床亞型分類，GPA和MPA存在明顯差異，GPA島外明顯多于島內(nèi)；但若以ANCA血清型分類，PR3-AAV和MPOAAV并無差異；這提示地理環(huán)境因素對臨床表型和ANCA血清型的影響可能是不同的。島內(nèi)外不同環(huán)境AAV略有差異，與國內(nèi)報道空氣污染增加AAV發(fā)病相符[6]。

英國東部諾維奇市和日本南部宮崎縣同期調(diào)查顯示成年人群總AAV年發(fā)病率分別是21.8和22.6/百萬人群，亞歐人群AAV總發(fā)病率并無差異；但臨床表型差異明顯，英國以GPA為主，而日本以MPA為主[4]。若僅計算老年人，總發(fā)病率增加約2～3倍，且均以MPA增加為主[4]。臺灣國民健康保險數(shù)據(jù)顯示臺灣GPA發(fā)病率是0.37/百萬人群/年，無MPA數(shù)據(jù)；僅以臺灣北部新北市一家醫(yī)院報道GPA比MPA是0.57[23]。研究提示環(huán)境因素如硅暴露、農(nóng)業(yè)等與AAV發(fā)病相關(guān)，加拿大薩斯喀徹溫省北部AAV的發(fā)病率是11.7/百萬人群（GPA 4.6，MPA 7.1），農(nóng)村較城市（薩斯卡通市）發(fā)病率更高，診斷更晚，病情更重[24]。近年美國明尼蘇達州奧姆斯特德地區(qū)20年回顧研究：58例新發(fā)AAV，98%白種人；23例（40%）GPA，28例（48%）MPA，7例（12%） EGPA；34例（61%）MPO-ANCA陽性，17例（30%）PR3-ANCA陽性；5例（9%）ANCA陰性。AAV的年發(fā)病率為33/百萬人群（GPA13/百萬人群，MPA 16/百萬人群）；GPA和MPA的發(fā)病率相似，這一結(jié)果與既往普遍認為GPA發(fā)病率西方國家高于東方國家不同[15]。本研究估算的廈門市AAV總平均年發(fā)病率是4.4例/百萬人群，低于歐美日本等報道，僅高于臺灣的報道。本研究AAV發(fā)病率相對穩(wěn)定，可能與ANCA已常規(guī)引入疾病檢測有關(guān)。

過去20余年，AAV診療的改善增加了其生存期和患病率。德國北部石勒蘇益格-荷爾斯泰因州同一地區(qū)（城市呂貝克市和農(nóng)村塞格貝格縣）1994年與2006年相比，GPA患病率從58例/百萬居民約翻倍至98例/百萬居民，MPA增長約3倍（9比28/百萬居民）；且AAV城市較農(nóng)村更多見[25]。與其他歐洲國家報道的特征不同，法國巴黎東北部的塞納-圣但尼省多種族人群調(diào)查GPA（23.7/百萬人群）患病率反而低于MPA（25.1/百萬人群），這可能與該研究人群是基于城市和28%為非白種人有關(guān)[26]。美國奧姆斯特德地區(qū)AAV時點患病率是421/百萬人群，臨床分型（GPA218/百萬人群，MPA184/百萬人群）和血清分型（PR3-AAV190/百萬人群，MPO-AAV192/百萬人群）基本相似，遠高于其他地區(qū)報道的患病率[15]。日本1998年全國范圍調(diào)查顯示AAV年患病率是17.1/百萬人群（WG 2.3/百萬人群，MPA 13.8/百萬人群）[27]。本研究顯示廈門市總AAV期間年患病率逐年輕度升高，2017年較2012年患病率增加超過一倍；提示本地區(qū)AAV診療的進步。綜合比較廈門市AAV總的發(fā)病率和患病率均低于其他國家的報道，可能與回顧性研究病例捕獲不足有關(guān)，也可能提示我國南部地區(qū)AAV發(fā)病率和患病率確實低于其他國家。

本研究存在如下的局限：回顧性調(diào)查存在病例篩查不全有遺漏或?qū)⑵渌膊〖{入研究的可能，均會影響結(jié)果。正如文獻顯示我國絕大多數(shù)AAV病例出院僅診斷AAV，未進一步分類為GPA或MPA[6]。本研究僅將本院篩查的AAV逐一確定和分類，限于資源和時間未進一步確定和分類其他醫(yī)院的病例，存在數(shù)據(jù)偏倚；故未能提供廈門市AAV各臨床亞型或ANCA血清型發(fā)病率和患病率的數(shù)據(jù)。盡管如此，為提高全社會對AAV的知曉率，避免延遲診治導致的不良預后，我們對AAV流行病學狀況調(diào)查進行了初步有益的嘗試，估算的發(fā)病率和患病率可供我國其他地區(qū)參考。今后擬進行前瞻性流行病學調(diào)查以獲取更精確的數(shù)據(jù)和更確切的結(jié)果。

綜上所述，本研究報道了中國東南部地區(qū)廈門市AAV流行病學的基本特征，以MPA和MPO-AAV為主；城市化不同的島內(nèi)外地理環(huán)境可能影響AAV臨床表型，但不影響血清型。還首次估算了國內(nèi)確定地區(qū)AAV總的發(fā)病率（4.4/百萬人群/年）和患病率（13.87/百萬人群/年），均低于其他國家報道的數(shù)據(jù)。