基于數(shù)據(jù)挖掘探討燕京中醫(yī)腫瘤醫(yī)家秦厚生治療乳腺癌用藥規(guī)律

張佳慧 念家云 王笑民 馬云飛 馬婷婷 李曉曉

秦厚生,名秦淳,字厚生,男,江蘇省無錫縣人,生于1921年,卒于1978年,享年57歲。1947年畢業(yè)于華北國醫(yī)學(xué)院,拜京城四大名醫(yī)之一的王逢春先生為師。1957年調(diào)入北京中醫(yī)醫(yī)院,任主任醫(yī)師,臨床上推崇張錫純、張山雷的經(jīng)驗(yàn)；晚年主要致力于腫瘤臨床治療的研究[1]。

根據(jù)最新全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示,乳腺癌是女性最常見的癌癥,其死亡率也居于首位,嚴(yán)重威脅女性的生命健康[2]。經(jīng)過現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手術(shù)、化療、放療等規(guī)范治療后,臨床常伴有不同的并發(fā)癥,如患肢水腫、放射性肺炎、乏力等,秦厚生教授作為國內(nèi)早期防治乳腺癌并發(fā)癥的中醫(yī)大家,在治療方面有其獨(dú)特的見解。筆者有幸獲得秦厚生教授留存的部分病例,通過分析這些病例淺析秦教授治療乳腺癌的用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究基于對所選資料的準(zhǔn)確性與可靠性,選自首都醫(yī)科大學(xué)北京中醫(yī)醫(yī)院病案室名老中醫(yī)案卷,篩選秦厚生治療乳腺癌診療醫(yī)案,共錄入有效數(shù)據(jù)135條。所選病例的西醫(yī)治療以手術(shù)為主,輔助放療,化療涉及較少。

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)臨床診斷明確為乳腺癌,經(jīng)術(shù)后病理或活檢確診者；(2)乳腺癌患者的年齡、性別、腫瘤分期、病理分型不限；(3)中藥辨證治療處方保存完整,且為中藥湯劑內(nèi)服；(4)有明確的藥物組成及劑量。

1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn)

文字模糊不清,無法辨識的醫(yī)案；處方僅為中成藥或外用藥的醫(yī)案。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理

將處方中所有出現(xiàn)藥物的名稱、性、味、歸經(jīng)、功效等參考《中藥大辭典》[3]進(jìn)行規(guī)范統(tǒng)一,根據(jù)2012年全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材第九版《中藥學(xué)》[4]進(jìn)行藥物分類。

1.5 數(shù)據(jù)庫建立

將納入醫(yī)案的病案號、就診日期、西醫(yī)診斷(是否復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移)及治療(是否手術(shù)、化療、放療等)、主要中醫(yī)癥狀、藥物名稱及其性、味、歸經(jīng)、功效等信息,錄入Excel 2013建立數(shù)據(jù)庫。所錄病案就診時(shí)間跨度為1960～1976年。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本文以秦厚生教授的治病醫(yī)案為切入點(diǎn),運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法及數(shù)據(jù)挖掘技術(shù),探討秦厚生教授治療乳腺癌的用藥規(guī)律。將Excel數(shù)據(jù)庫導(dǎo)入SPSS 21.0軟件,統(tǒng)計(jì)軟件對乳腺癌納入的有效數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述性分析和聚類分析。(1)描述性統(tǒng)計(jì)：描述收錄數(shù)據(jù)中癥狀、藥物、功能等頻次情況；(2)聚類分析：先用K-中心聚類篩選出高頻使用藥物,再對高頻藥物運(yùn)用系統(tǒng)聚類法,得出核心藥物的分類。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌西醫(yī)治療與中醫(yī)主癥統(tǒng)計(jì)結(jié)果

對中醫(yī)癥狀進(jìn)行分類概括,如憋喘包括：胸悶,氣短,氣喘,憋喘等描述；如疼痛包括：胸痛,四肢痛,頭痛,肩背痛等描述；上肢水腫包括：臂腫,手腕腫等描述；月經(jīng)不調(diào)包括：經(jīng)量減少,淋漓不盡,崩漏等描述；納差包括：食欲不振/減退,納少,惡心,嘔吐等描述；大便不調(diào)包括：便干,便溏,便秘,便次增多等描述。共整合統(tǒng)計(jì)中醫(yī)癥狀189條,以憋喘、疼痛、水腫、咳嗽等為主,詳見表1。

表1 中醫(yī)癥狀頻次統(tǒng)計(jì)

2.2 乳腺癌治療藥物用藥頻次及種類結(jié)果

共涉及用藥135味,累及用藥次數(shù)1320次。單個(gè)處方用藥最多18味,最少6味,平均每個(gè)處方用藥約10味。對納入處方中涉及的藥物進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì),按降序排列。藥物使用頻次前十味藥物,詳見表2；藥物分類中,《中藥學(xué)》未納入木鱉子(7次),故不對此進(jìn)行歸類,其他藥物按降序排列,結(jié)果顯示：按藥物種類排序,補(bǔ)虛類(29味)居首位,其次分別為化痰藥(16味)和清熱藥(15味)；按使用頻次排序,補(bǔ)虛藥(343次)居首位,化痰藥(236次)和祛風(fēng)通絡(luò)藥(227次)次之,詳見表3。

表2 秦厚生先生治療乳腺癌處方中使用頻次前十的藥物

2.3 乳腺癌治療藥物性味歸經(jīng)結(jié)果

歸經(jīng)頻次降序排列依次為：肺經(jīng),其次為肝經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)、腎經(jīng)等。乳腺癌治療藥物藥味頻次降序排列,甘味最多；藥味頻次降序排列,以性溫居首；詳見表4。

表3 不同功效分裂藥物治療乳腺癌頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果

表4 治療乳腺癌藥物歸經(jīng)、藥性、藥味頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果

2.4 高頻用藥聚類分析結(jié)果

對所有藥物先采用K-中心聚類分析,當(dāng)將所有藥物分為四類時(shí),因藥物種類較多,僅展示前22類藥物,詳見表5。各類別之間的差異性均相對較大,見表 6。前三類別共 20味藥,總使用頻率為53.03%,也是使用頻次前20位藥物,故將其規(guī)定為高頻用藥,并進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析,聚類方法為組間連接,距離類型為Euclidean距離。結(jié)合臨床實(shí)際,當(dāng)橫坐標(biāo)(相對距離)取5.5時(shí),得到4組聚類較為符合中醫(yī)理論,見圖1。4組核心藥物聚類組為：C1：健脾滲濕,降逆下氣；C2：益氣活血,滲濕通絡(luò)；C3：宣肺祛痰,生津通絡(luò)；C4：養(yǎng)陰清肺,益胃生津。詳細(xì)藥物分組,見表7。

圖1 乳腺癌治療中高頻藥物(前20味)系統(tǒng)聚類分析樹狀圖

表6 K-均值聚類最終聚類中心間的距離

表5 對所有藥物進(jìn)行K-中心聚類分組結(jié)果

表7 乳腺癌治療中高頻藥物聚類結(jié)果

3 討論

3.1 病案西醫(yī)治療及癥狀分析

西醫(yī)治療統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示本研究所涉患者治療以手術(shù)為主,放療次之,在所收錄的數(shù)據(jù)中無化療干預(yù),復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者占比較高。中醫(yī)癥狀以憋喘、疼痛、水腫、咳嗽為主,這一結(jié)果與當(dāng)時(shí)國內(nèi)的醫(yī)療水平相關(guān)。20世紀(jì)60至70年代,國內(nèi)乳腺癌治療以手術(shù)聯(lián)合放療為主,化療普及度不高[5]。手術(shù)方式以根治術(shù)和改良根治術(shù)為主流,二者均行淋巴結(jié)清掃,影響淋巴回流,引起患側(cè)上肢水腫等癥。手術(shù)在中醫(yī)病因?qū)W中又屬“金刃傷”,在直接祛除局部腫瘤病灶的同時(shí),亦會耗氣傷血,產(chǎn)生血瘀；放療是利用不同能量的射線局部照射病灶,胡志敏亦認(rèn)為放射性肺炎的病機(jī)核心是氣陰兩傷,病因是熱毒之邪,病理特點(diǎn)是本虛標(biāo)實(shí),以氣陰兩虛為本,痰、熱、瘀為標(biāo)[6]。臨床上認(rèn)為術(shù)后接受放療者,以肺脾氣陰兩虛為主,為虛證,治以益氣健脾、養(yǎng)陰潤肺[7]。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,多提示病程較晚,腫瘤負(fù)荷較重,臨床常伴隨周身疼痛不適等癥。為響應(yīng)當(dāng)時(shí)國家政策,中醫(yī)腫瘤治療處于探索起步階段,在治療形式上,以西醫(yī)去瘤抑癌為主,中醫(yī)減輕毒副作用為輔。

3.2 秦老用藥特點(diǎn)及思路淺析

在藥物分類方面,秦老在乳腺癌治療中喜用補(bǔ)虛類、化痰散結(jié)類、祛濕通絡(luò)類藥物,使用頻率較高的10位藥,易歸屬于此三大類。乳腺癌術(shù)后放療后病機(jī)以正虛為主,故用藥以補(bǔ)虛類藥物居首位；此類患者常見并發(fā)癥為水腫、放射性肺炎[8],此乃標(biāo)實(shí)痰、瘀、濁所致,用藥中化痰散結(jié)、祛濕通絡(luò)類藥物次之。此外現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究表明化痰散結(jié)類藥物如桔梗,可通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制浸潤轉(zhuǎn)移達(dá)到抗癌預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的作用[9]。用于祛痰通絡(luò)類藥物如路路通、防己、絡(luò)石藤亦可通過多種通路發(fā)揮抗腫瘤的作用[11-12]。

在歸經(jīng)方面,秦老用藥入肺、肝、脾、胃、腎等經(jīng)居多。因癥狀以放射性肺炎導(dǎo)致的憋喘、咳嗽為主,病位在肺,藥以入肺經(jīng)為主。肝氣郁結(jié)貫穿乳腺癌的發(fā)生發(fā)展的整個(gè)病程,許多學(xué)者都提出肝郁是其病變的基礎(chǔ),因此藥入肝經(jīng),疏肝解郁、養(yǎng)血柔肝尤為重要[13]。肝經(jīng)受邪,則以乘克于脾胃之土,此外肝經(jīng)諸邪還可通過入絡(luò)傳向胃經(jīng)；胃經(jīng)虧虛,則先減入乳絡(luò)之流,胃經(jīng)受邪,自顧不暇,無力排邪,乳絡(luò)之邪越積越劇,重則生變,不利于病情的恢復(fù)[14]。藥入肺經(jīng)以治標(biāo),主要以肝、脾、胃經(jīng)治本為要。

在性味方面,甘味藥最廣泛,甘“能補(bǔ)能和能緩”,有補(bǔ)益、和中、調(diào)和藥性、緩急止痛之功；與其他性味結(jié)合,還可發(fā)揮更多的功用,辛甘扶陽,咸甘入腎補(bǔ)益,酸甘化陰可調(diào)木土[15]。病久正氣不足,氣血運(yùn)行不暢,血瘀水聚,治以益氣溫陽、行氣活血通絡(luò),故以溫藥較多用。此外甘溫散結(jié)類藥物還有抗腫瘤的作用[9]。

3.3 乳腺癌治療藥對和常用藥物

藥物按照頻次進(jìn)行聚類分析,沙參單為一類,但五味子、路路通、麥冬、桔梗頻次相對較高,結(jié)合功效及性味歸經(jīng),將C3與C4合為一類,此類藥物中有沙參麥冬湯之意,熱邪灼傷肺陰,沙參、麥冬養(yǎng)陰潤肺,二藥性微寒,兼清熱之功,以沙參、麥冬為依據(jù),回溯組方及病癥,發(fā)現(xiàn)秦老常將沙參、麥冬同時(shí)用于放射性肺炎等肺火陰傷證。C2中絡(luò)石藤、絲瓜絡(luò)均為疏經(jīng)通絡(luò)、祛風(fēng)濕類藥,回溯組方及病癥,路路通亦與二藥高頻同見,癥狀均有水腫,故推論絡(luò)石藤、絲瓜絡(luò)、路路通為秦厚生先生治療水腫常用藥對。綜合四類分組,秦老扶正補(bǔ)虛常用沙參、麥冬、五味子、歸尾、白術(shù)、山藥等,有沙參麥冬湯之意,諸藥同行以恢復(fù)手術(shù)、放療損傷之氣陰；此外臨床研究表明沙參麥冬湯對放射性肺炎有良好的防治效果[16]。祛痰止咳平喘常用桔梗、枇杷葉、半夏、款冬花等,在恢復(fù)肺臟宣肅的同時(shí)佐以祛痰,王行寬教授在治療乳腺癌放療后放射性肺炎亦注重祛痰和恢復(fù)肺之宣肅[17]；利水滲濕,通經(jīng)活絡(luò)常用路路通、絡(luò)石藤、絲瓜絡(luò)、木瓜、冬瓜皮、車前子、炒薏苡仁等,以絡(luò)石藤、絲瓜絡(luò)、木瓜等入經(jīng)絡(luò),配以利水祛濕之品,經(jīng)絡(luò)通導(dǎo),飲溢自消,與尤建良治療乳腺癌術(shù)后標(biāo)實(shí)之癥——水腫的理念不謀而合[18]。

3.4 總結(jié)

秦厚生教授治療乳腺癌術(shù)后、放療后患者并發(fā)癥方面,善用甘溫補(bǔ)虛、疏肝健脾益胃、化痰散結(jié)、疏通筋絡(luò)之法,標(biāo)本兼治。這一治療原則與同一時(shí)期的郁仁存教授治療乳腺癌的用藥思路不謀而合[19]。以此為用藥原則,從中醫(yī)宏觀整體上看,是將人視為一個(gè)內(nèi)部運(yùn)動(dòng)的整體,機(jī)體運(yùn)行暢通,病邪無以為生,也利于病情的恢復(fù)；在此用藥原則指導(dǎo)下選用的藥物,經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)有抗腫瘤的效果。由此可見乳腺癌經(jīng)西醫(yī)治療后,治本以扶正補(bǔ)虛為主,疏肝補(bǔ)腎、健脾益胃,治標(biāo)以祛痰化瘀、疏通經(jīng)絡(luò)、暢通氣血,這一用藥原則隨著時(shí)間變遷繼續(xù)沿用,說明是合理有效的。但由于收集的病例數(shù)有限,無法進(jìn)一步深度挖掘秦厚生教授治病思路。后期可將此部分病例整理成有效病案,可讓廣大醫(yī)者更直接的學(xué)習(xí)秦教授的治病用藥方法。