侵襲性原發(fā)性肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤1例報(bào)告

張麗媛，吳坤亮，李 君，杜永國

1 海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 熱帶病科，?？?570311；2 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院傳染病診治國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，杭州 310003

上皮樣血管內(nèi)皮瘤(epithelioid hemangioendothelioma，EHE)是一類來源于血管內(nèi)皮細(xì)胞的腫瘤，由Weiss和Enzinger在1982年首先描述[1]，其惡性程度介于血管瘤和血管內(nèi)皮肉瘤之間，可發(fā)生于全身各部位，以軟組織居多，亦可發(fā)生于肺、骨、大腦、小腸、腎臟等臟器。1984年，Ishak等[2]首次報(bào)告了一系列的肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤(hepatic epithelioid hemangioendothelioma, HEHE)病例。HEHE臨床罕見且易誤診，現(xiàn)報(bào)道1例病理確診的HEHE患者資料并做文獻(xiàn)回顧。

1 病例資料

患者男性，40歲，因“左側(cè)胸痛11個(gè)月余，加重伴腹脹2個(gè)月”于2018年10月8日在海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院感染科診治?；颊?個(gè)月前因左側(cè)胸痛考慮肺結(jié)核、結(jié)核性胸膜炎在外院住院，行腹部彩超發(fā)現(xiàn)肝臟有占位性病變，考慮肝結(jié)核，規(guī)律抗結(jié)核治療，近2個(gè)月因乏力、腹脹至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院，行腹腔穿刺置管引流術(shù)，住院1個(gè)月引流血性腹水量約17 000 ml，腹水漿膜積液+生化：蛋白36.10 g/L，紅細(xì)胞468 800×106/L，白細(xì)胞 507×106/L，腺苷脫氨酶5.9 U/L，乳酸脫氫酶214.6 U/L，腹水TB-PCR陰性，多次腹水涂片抗酸桿菌染色均陰性。腹水病理檢查未找到異型細(xì)胞，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予利福噴丁+對氨基水楊酸異煙肼+吡嗪酰胺+利奈唑胺+莫西沙星聯(lián)合抗結(jié)核及潑尼松抗炎等對癥支持治療。但患者胸痛、腹脹癥狀反復(fù)，因考慮不排除耐藥結(jié)核遂轉(zhuǎn)至本院。患者否認(rèn)肝炎病史，否認(rèn)吸煙、飲酒史。體格檢查：生命體征平穩(wěn)，營養(yǎng)狀態(tài)差，全身淺表淋巴結(jié)未觸及，皮膚鞏膜無黃染，無出血點(diǎn)，無肝掌、蜘蛛痣，左肺胸廓塌陷，右肺胸廓正常，左肺肋間隙增寬，右肺肋間隙無增寬、無變窄，兩肺叩診音清，左肺呼吸音低，右肺呼吸音粗，雙肺未聞及干濕性啰音。腹部膨隆，腹肌軟，無壓痛及反跳痛，肝肋下三橫指，Murphy征陰性，腹部移動(dòng)性濁音陽性，雙下肢無水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：抗-HBs陽性，HBV DNA未檢測到，甲、丙、戊型肝炎病毒學(xué)標(biāo)志物均陰性；肝功能：Alb 29.0 g/L，ALT 159 U/L，AST 94 U/L，TBil 9.9 μmol/L，DBil 6.9 μmol/L；腎功能、血常規(guī)、電解質(zhì)、凝血功能無異常，AFP、癌胚抗原、CA19-9、CA125等腫瘤學(xué)標(biāo)志物均在正常范圍內(nèi)；結(jié)核抗體、多次腹水及痰結(jié)核菌涂片、腹水及痰結(jié)核菌培養(yǎng)與藥敏、結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)均陰性。胸部平掃CT：考慮左肺繼發(fā)型肺結(jié)核(纖維增殖、滲出)，左肺部分實(shí)變不張；左側(cè)胸腔包裹性積液，左側(cè)胸膜黏連、肥厚(圖1)。腹部平掃+增強(qiáng)CT：肝臟增大，比例失常，肝內(nèi)多發(fā)高/低密度病灶；腹腔及盆腔積液(圖2)。因患者經(jīng)強(qiáng)有力抗結(jié)核治療后臨床療效不理想，故行超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肝臟結(jié)節(jié)穿刺活組織檢查術(shù)，術(shù)后病理，肉眼所見：肝臟灰白灰褐穿刺組織5條，長0.5～2.2 cm，直徑0.1 cm。光鏡所見：黏液樣間質(zhì)可見呈條索樣排列的上皮樣細(xì)胞增生，胞質(zhì)偏酸，胞質(zhì)可見空泡，可見大片壞死。免疫組化染色結(jié)果顯示：CD31(+)，CD34(+)，F(xiàn)8(灶狀+)，Ki-67(+<1%)，CK(灶狀+)，Vimentin(+)，SMA(灶狀+)。病理學(xué)診斷：結(jié)合組織形態(tài)及免疫組化染色結(jié)果，病變符合HEHE(圖3)?；颊咭騻€(gè)人原因拒絕治療并出院，囑其密切隨訪觀察。1個(gè)月后電話隨訪，患者已于家中死亡。

2 討論

HEHE是一種可累及單個(gè)或多個(gè)器官的介于中惡性之間的血管源性腫瘤，呈慢性進(jìn)行性發(fā)展過程，世界衛(wèi)生組織將其歸類為惡性腫瘤[3]。平均發(fā)病年齡42.5～47.0歲，女性較多見。其病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與口服避孕藥、孕激素失調(diào)、肝創(chuàng)傷、慢性病毒性肝炎、酗酒、肝移植后長期使用免疫抑制劑或長期接觸氯乙烯、石棉、二氧化釷等有關(guān)[4]。

大多數(shù)HEHE患者無特異性臨床癥狀，最常見的癥狀包括右上象限疼痛、肝腫大和體質(zhì)量減輕，偶見發(fā)熱、黃疸，也可出現(xiàn)類布加綜合征癥狀、門靜脈高壓癥和肝功能衰竭[5-6]，少數(shù)僅在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，更有罕見者表現(xiàn)為缺血性中風(fēng)。約1/3的患者會(huì)出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移，肝外部位包括肺、局部淋巴結(jié)、腹膜、骨、脾和膈肌，轉(zhuǎn)移的患者可因肝、肺衰竭而死亡。本報(bào)道中，患者出現(xiàn)大量頑固性腹水，考慮腫瘤壓迫導(dǎo)致出現(xiàn)門靜脈高壓癥及類布加綜合征癥狀，確診時(shí)已廣泛轉(zhuǎn)移至肺、腸、腹膜和胸骨。HEHE患者實(shí)驗(yàn)室檢查AFP、癌胚抗原和CA19-9等腫瘤標(biāo)志物多數(shù)呈陰性，這與本病例中的患者相似。

HEHE患者影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)由強(qiáng)烈的纖維增生引起的“包膜回縮征”、肝內(nèi)靜脈主干和分支終止于腫瘤的邊緣形成的“棒棒糖征”及由中央凝固性壞死引起的“暈環(huán)征”[7]，但僅有少數(shù)患者呈現(xiàn)上述典型表現(xiàn)，故僅憑影像學(xué)檢查極易誤診。HEHE診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是肝組織病理學(xué)染色，腫瘤組織由纖維化少細(xì)胞區(qū)和富細(xì)胞區(qū)相間構(gòu)成，胞質(zhì)內(nèi)空泡為空白狀腔隙，內(nèi)可見單個(gè)、數(shù)個(gè)紅細(xì)胞為該病特征性表現(xiàn)，CD31對診斷HEHE的敏感性及特異性均具有極高價(jià)值，CD34、Friend白血病病毒綜合因子-1、凝血因子8受體、血管內(nèi)皮生長因子等血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物也有較好的輔助診斷作用。在本例中，典型的腫瘤結(jié)構(gòu)和CD31、CD34等內(nèi)膜細(xì)胞標(biāo)志物的免疫組織化學(xué)染色陽性均支持了HEHE的診斷。

目前，HEHE尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，眾多研究表明肝移植或肝切除等手術(shù)治療是該病首選治療方案，可以提高總體生存率和無病生存率。單結(jié)節(jié)型患者首選肝切除術(shù)，術(shù)后5年生存率高達(dá)86%[8]。對于肝內(nèi)多發(fā)病灶或已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移的HEHE患者，肝移植治療也可以起到治療作用，移植術(shù)后5年生存率可達(dá)64%～83%[9-10]。國內(nèi)目前僅有5例肝移植治療HEHE的個(gè)案報(bào)道，2例在1年內(nèi)死亡，1例最長隨訪2年內(nèi)無復(fù)發(fā)，但因病例數(shù)少，隨訪期較短，尚無法對長期存活率進(jìn)行判斷。此外HEHE患者還可使用放療、化療、免疫治療和抗血管治療。較常用的化療藥物有阿霉素和其脂質(zhì)體復(fù)合物，但HEHE對放化療敏感性差，其放化療的治療效果不理想，不過可以作為暫時(shí)性干預(yù)措施為肝移植手術(shù)贏得時(shí)間。由于HEHE起源于血管內(nèi)皮細(xì)胞，使用抗血管內(nèi)皮生長因子可作為治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HEHE的一種輔助治療手段。沙利度胺[11]或來那度胺[12]通過阻斷惡性血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖來治療轉(zhuǎn)移性HEHE，可明顯延長患者的生存期。索拉非尼[13-14]具有抗血管生成和抗增殖的雙重抗腫瘤活性，且安全性良好，可能比其他抗血管生成藥物更具優(yōu)勢。此外，國外學(xué)者利用IFNα[15]和非甾體類抗炎藥塞來昔布[16]抑制血管生成的特性而治療HEHE，也具有一定效果。

HEHE的預(yù)后因素尚不清楚，Grotz等[8]預(yù)測了兩個(gè)有利于總體生存率和無病生存率的重要因素：最大腫瘤直徑≤10 cm、結(jié)節(jié)數(shù)量≤10個(gè)，此外癥狀越明顯、年齡越大、血清CA19-9越高者預(yù)后越差[17]。表現(xiàn)為快速進(jìn)展型者生存期可為幾個(gè)月，表現(xiàn)為生長緩慢型者生存期可長達(dá)數(shù)年。雖然該病相較于其他肝臟惡性腫瘤的預(yù)后要好，但肝移植術(shù)后仍有31.5%～40.9%的患者死于腫瘤復(fù)發(fā)[9]，不采取任何治療措施的HEHE患者超過50%死于腫瘤的進(jìn)展，5年生存率僅為5%[5]，多器官的EHE患者尤其是同時(shí)累及肝和肺者預(yù)后較差，生存期更短[18]。

本例患者為中年男性，既往無肝臟基礎(chǔ)疾病，缺乏臨床癥狀，因出現(xiàn)胸痛就醫(yī)，影像學(xué)檢查將肝臟病變誤診為肝結(jié)核，后因抗結(jié)核治療欠佳，出現(xiàn)頑固性腹水而行肝組織病理檢查，從而確診該病，患者拒絕任何治療，出院1個(gè)月后死亡。由此可見，該病隱匿性較強(qiáng)，誤診率高，疾病突然加重和惡化時(shí)提示預(yù)后較差，因此對于無肝臟基礎(chǔ)疾病，發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變且影像學(xué)不典型者，應(yīng)盡早行病理組織學(xué)檢查進(jìn)一步明確。