乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南(2020)

中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)母嬰傳播是我國慢性乙型肝炎(乙肝)的主要原因，預(yù)防HBV母嬰傳播是控制慢性乙肝的關(guān)鍵。診斷HBV感染的主要依據(jù)是HBsAg陽性。所有孕婦均需在產(chǎn)前檢測HBsAg和其他乙肝血清學(xué)指標(biāo)，目前，我國育齡期婦女HBsAg的總體陽性率為5%～6%。HBsAg陽性孕婦的新生兒是HBV感染的高危人群，務(wù)必在出生后12 h內(nèi)(越快越好)肌內(nèi)注射乙肝免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin, HBIG)和乙肝疫苗，即聯(lián)合免疫預(yù)防接種。而HBsAg陰性孕婦的新生兒通常僅需接種乙肝疫苗。

中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組于2013年發(fā)表了《乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南(第1版)》[1]，對促進(jìn)我國HBV母嬰傳播預(yù)防措施的落實(shí)，減少母嬰傳播發(fā)揮了重要作用。近年來，在預(yù)防HBV母嬰傳播方面取得了較多進(jìn)展，中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組和圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會組織相關(guān)專家，以妊娠前、妊娠期、分娩和分娩后這一臨床時(shí)間順序?yàn)橹骶€，在第1版指南的基礎(chǔ)上進(jìn)行了修訂，形成了本指南。

1 HBV感染的臨床診斷

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 孕婦HBsAg陽性，診斷為HBV感染。

1.2 相關(guān)名詞含義 (1)慢性HBV感染：即HBsAg陽性持續(xù)>6個(gè)月，肝功能正常，既往稱慢性HBV攜帶。(2)慢性乙肝：即HBsAg陽性，肝功能異常且排除其他原因。慢性HBV感染與慢性乙肝為動態(tài)性疾病，慢性HBV感染者出現(xiàn)肝功能異常時(shí)，即使無臨床表現(xiàn)，也已轉(zhuǎn)為慢性乙肝。因此，慢性HBV感染者每6～12個(gè)月需復(fù)查病毒學(xué)指標(biāo)、肝功能、AFP和肝臟B超等。

1.3 乙肝血清學(xué)指標(biāo)的臨床意義 乙肝血清學(xué)指標(biāo)包括HBsAg和乙肝表面抗體(抗-HBs)、HBeAg和乙肝e抗體(抗-HBe)及乙肝核心抗體(抗-HBc)，俗稱“乙肝兩對半”，可判斷有無HBV感染和有無免疫力，其診斷意義見文末附表。HBsAg陽性即為HBV感染，HBeAg陽性說明病毒水平高；抗-HBs是中和抗體，陽性[≥10 IU/L(即mIU/ml)]即具有保護(hù)力。國產(chǎn)定性試劑檢測即使抗-HBs弱陽性，其定量幾乎都≥10 IU/L(即mIU/ml)。孕婦抗-HBs陽性，因母體IgG抗體能主動通過胎盤，故新生兒出生時(shí)抗-HBs也陽性。

1.4 HBV DNA定量檢測 熒光實(shí)時(shí)定量PCR技術(shù)檢測外周血HBV DNA水平，即病毒水平，可反映病毒復(fù)制是否活躍。通常認(rèn)為HBV DNA>2×105IU/ml，病毒復(fù)制活躍，稱高病毒水平，也稱高病毒載量。孕婦HBsAg陽性，就存在病毒復(fù)制，有傳染性。部分HBsAg陽性者HBV DNA水平低于檢測下限，是因?yàn)闄z測方法不夠靈敏，不能檢測到低水平的病毒，而不是沒有病毒，不是真正“陰性”。

1.5 乙肝血清學(xué)指標(biāo)與HBV DNA水平的關(guān)系 HBsAg陽性和(或)HBeAg陰性(俗稱“小三陽”)孕婦，病毒復(fù)制不活躍，HBV DNA中位水平<103IU/ml，>2×105IU/ml的比例約1%；HBsAg和HBeAg雙陽性(俗稱“大三陽”)孕婦，病毒復(fù)制活躍，中位HBV DNA的水平為107～108IU/ml，>2×105IU/ml者的比例約90%[2-3]。因此，HBeAg陽性者傳染性強(qiáng)，易發(fā)生母嬰傳播。無條件行定量檢測HBV DNA時(shí)，如HBeAg陽性，則可視為高病毒水平。

1.6 臍帶血或新生兒檢測 即使臍帶血或新生兒外周血HBsAg陽性和(或)HBV DNA陽性，僅能確定暴露于病毒，而不能確診宮內(nèi)感染或母嬰傳播[4-5]，兩者均陰性也不能排除母嬰傳播[4]。不建議檢測臍帶血或新生兒外周血乙肝血清學(xué)指標(biāo)。

2 HBV母嬰傳播

HBV母嬰傳播，指母體病毒進(jìn)入子代，且在其體內(nèi)復(fù)制繁殖，造成慢性HBV感染。HBV本身不直接致病，不引起胎盤損傷，通常不能通過胎盤，真正的宮內(nèi)感染非常罕見，母嬰傳播預(yù)防失敗并不說明是宮內(nèi)感染[6]。

(1)母嬰傳播的主要危險(xiǎn)因素：孕婦高病毒水平，即HBV DNA水平>2×105IU/ml或HBeAg陽性。

(2)母嬰傳播的時(shí)機(jī)：通常發(fā)生在分娩過程和產(chǎn)后，宮內(nèi)感染非常罕見。產(chǎn)程中(包括剖宮產(chǎn)術(shù)中)，胎兒或新生兒暴露于母體的血液和其他體液中，病毒可進(jìn)入新生兒體內(nèi)；新生兒出生后與母親密切接觸，也可發(fā)生傳播。

(3)HBsAg陽性父親的精液中可存在病毒，但精子細(xì)胞中無病毒，精液中的病毒也不能感染卵母細(xì)胞，HBV不能感染受精卵而引起子代感染。

3 慢性HBV感染婦女的妊娠時(shí)機(jī)

慢性HBV感染婦女計(jì)劃妊娠前，最好由感染科或肝病科醫(yī)師評估其肝臟的功能和全身狀況，明確是否存在肝纖維化或肝硬化(表1)。

(1)無乏力、食欲減退等肝炎臨床表現(xiàn)、肝功能正常、無肝纖維化或肝硬化者可正常妊娠。

(2)肝炎活動時(shí)，即有臨床表現(xiàn)和(或)肝功能異常者，需暫時(shí)避孕，首先采取休息等治療，暫不用抗病毒藥物，臨床表現(xiàn)消失，肝功能正常且穩(wěn)定3個(gè)月后再妊娠。上述治療3個(gè)月無效，需要抗病毒治療，待肝功能正常后再妊娠。

(3)有生育需求但因乙肝活動需要抗病毒治療的藥物選擇：有生育需求的慢性乙肝婦女，有抗病毒治療適應(yīng)證時(shí)，首選不易產(chǎn)生耐藥的替諾福韋酯(妊娠B類藥)，待肝功能正常后再妊娠，同時(shí)繼續(xù)服藥。該藥用于預(yù)防HIV母嬰傳播時(shí)，不增加新生兒出生缺陷[7]。盡管如此，在使用任何抗病毒藥物期間妊娠，必須充分告知藥物的各種風(fēng)險(xiǎn)。

有生育需求的婦女應(yīng)避免使用恩替卡韋和阿德福韋酯，因其對胎兒存在潛在的嚴(yán)重不良影響或致畸作用；對已經(jīng)使用恩替卡韋或阿德福韋酯者，建議在妊娠前換為替諾福韋酯?？共《舅幬镄枰L期使用，不建議使用易產(chǎn)生耐藥的拉米夫定和替比夫定；已使用拉米夫定或替比夫定者，最好換為替諾福韋酯。使用干擾素治療療程有限，停藥后可妊娠，但使用干擾素期間，禁忌妊娠，必須采取避孕措施。

4 慢性HBV感染者妊娠期的管理

4.1 妊娠期隨訪 慢性HBV感染婦女妊娠后，須定期復(fù)查肝功能，尤其在妊娠早期和妊娠晚期。首次檢測肝功能正常者，無肝炎癥狀時(shí)，每2～3個(gè)月復(fù)查1次。如丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平升高但不超過正常值2倍(<100 U/L)、無癥狀、無膽紅素升高者，無需治療，但需休息，間隔1～2周復(fù)查。如ALT水平升高超過正常值2倍(≥100 U/L)，但無膽紅素升高、無癥狀者，無需治療，但需休息，間隔3～5 d復(fù)查；如ALT水平升高超過正常值2倍(≥100 U/L)，且有肝炎癥狀或膽紅素升高，需請感染科或肝病科醫(yī)師會診，必要時(shí)(ALT水平>400 U/L)住院治療。絕大部分HBsAg陽性孕婦肝功能異常程度較輕，經(jīng)休息等保守治療后能好轉(zhuǎn)或完全恢復(fù)。如保守治療后肝功能異常繼續(xù)加重，或出現(xiàn)明顯臨床表現(xiàn)，應(yīng)考慮使用抗病毒治療，首選替諾福韋酯，以預(yù)防由妊娠誘發(fā)的重型肝炎。

表1 HBV感染婦女常見情況的妊娠建議a

HBsAg陽性孕婦肝功能異常者，分娩后絕大多數(shù)可恢復(fù)正常[8]。因此，不需要對肝功能異常者進(jìn)行常規(guī)抗病毒治療，抗病毒治療應(yīng)掌握適應(yīng)證。

4.2 侵入性產(chǎn)前診斷和胎兒宮內(nèi)手術(shù)是否增加母嬰傳播有待研究 妊娠期侵入性產(chǎn)前診斷包括絨毛穿刺取樣術(shù)、羊膜腔穿刺術(shù)和臍靜脈穿刺術(shù)。根據(jù)現(xiàn)有報(bào)道[9-12]，對HBsAg陽性和HBeAg陰性孕婦行羊膜腔穿刺術(shù)不增加母嬰傳播的概率，且各項(xiàng)研究的結(jié)果一致。因此，對HBeAg陰性孕婦，有行羊膜腔穿刺術(shù)指征時(shí)，不必?fù)?dān)心HBV母嬰傳播。對孕婦HBeAg陽性或高病毒水平，羊膜腔穿刺術(shù)是否增加HBV母嬰傳播，由于研究納入的病例數(shù)量較少，且報(bào)道的結(jié)果不一[9-12]，是否增加HBV母嬰傳播，尚不能提出明確建議，有待進(jìn)一步研究。如果確實(shí)有羊膜腔穿刺術(shù)的指征，權(quán)衡利弊后再決定。

妊娠期行絨毛穿刺取樣術(shù)、臍靜脈穿刺術(shù)和胎兒宮內(nèi)治療，是否引起胎兒HBV宮內(nèi)感染，尚未檢索到相關(guān)報(bào)道。但這些檢查或治療，均能將母體血液成分帶入胎兒體內(nèi)，理論上可引起胎兒宮內(nèi)感染。因此，HBsAg陽性孕婦，如果確實(shí)有侵入性產(chǎn)前診斷或?qū)m內(nèi)治療的適應(yīng)證，需權(quán)衡利弊后再決定。如果實(shí)施了侵入性產(chǎn)前診斷或胎兒宮內(nèi)治療，盡可能隨訪其子代，觀察有無感染，同時(shí)積累證據(jù)。

4.3 妊娠晚期使用HBIG不能減少母嬰傳播 因母體內(nèi)存在大量HBsAg，絕對濃度可高達(dá)5～200 mg/L(即μg/ml)。孕婦使用HBIG，其中的抗-HBs進(jìn)入母體后迅速與HBsAg結(jié)合形成免疫復(fù)合物，因此抗-HBs既不能進(jìn)入胎兒，也不能降低母體的病毒水平，不能減少母嬰傳播。因此，妊娠晚期不應(yīng)該使用HBIG[1]。

4.4 妊娠晚期使用抗病毒藥物預(yù)防母嬰傳播

4.4.1 妊娠晚期使用抗病毒藥物預(yù)防的HBV DNA的閾值 多項(xiàng)前瞻性臨床研究[13-19]表明，對HBV DNA水平>106IU/ml或HBeAg陽性孕婦妊娠晚期(妊娠28～32周)開始服用抗病毒藥物，使孕婦分娩時(shí)病毒水平降低，同時(shí)新生兒正規(guī)免疫接種預(yù)防，幾乎可完全阻斷HBV母嬰傳播。目前尚無引起母嬰傳播的母體病毒水平的確切閾值，在查閱國內(nèi)外相關(guān)資料[3,6,13-26]的基礎(chǔ)上，結(jié)合國產(chǎn)試劑檢測結(jié)果綜合考慮，本指南推薦以HBV DNA水平>2×105IU/ml為口服抗病毒藥物預(yù)防母嬰傳播的閾值。

研究[3,6,9,25-26]證明，HBV DNA水平≤106IU/ml的孕婦的新生兒經(jīng)及時(shí)、正規(guī)的免疫預(yù)防后，幾乎不發(fā)生母嬰傳播。因此，將HBV DNA>2×105IU/ml作為口服抗病毒藥物預(yù)防母嬰傳播的閾值是保守的，對HBV DNA≤2×105IU/ml孕婦無需口服抗病毒藥物。HBV DNA水平≤2×105IU/ml孕婦的新生兒發(fā)生母嬰傳播，絕大部分是因?yàn)闆]有及時(shí)行正規(guī)免疫預(yù)防。因此，即使孕婦口服抗病毒藥物，新生兒及時(shí)接受正規(guī)的免疫預(yù)防仍然是關(guān)鍵。

對不常規(guī)開展HBV DNA定量檢測的地區(qū)，建議以HBeAg陽性作為口服抗病毒藥物的指征，以預(yù)防母嬰傳播。因HBeAg陽性孕婦中，HBV DNA>2×105IU/ml的比例約90%[2-3]。HBeAg陰性孕婦的中位HBV DNA水平<103IU/ml[2-3]，新生兒經(jīng)正規(guī)預(yù)防后，幾乎無感染[3-5,9,25-28]，因此，HBeAg陰性孕婦，無需常規(guī)定量檢測HBV DNA，也無需服用抗病毒藥物。

4.4.2 抗病毒藥物的選擇 替諾福韋酯、替比夫定和拉米夫定任何1種均能有效降低孕婦的病毒水平，無需聯(lián)合用藥。因替諾福韋酯不易產(chǎn)生耐藥，建議首選。孕婦有腎損害或骨質(zhì)疏松時(shí)，可選用替比夫定或拉米夫定。

4.4.3 抗病毒藥物開始服用的時(shí)機(jī) 研究[13-19]顯示，妊娠28～32周開始服用抗病毒藥物，同時(shí)新生兒聯(lián)合免疫預(yù)防，幾乎能完全阻斷母嬰傳播。因此，本指南推薦高病毒載量孕婦從妊娠28～32周開始服用抗病毒藥物；但不推薦在妊娠28周前開始用藥，更無需從妊娠24周開始服藥。

從經(jīng)濟(jì)和安全的角度出發(fā)，在確保不發(fā)生母嬰傳播的前提下，妊娠期使用抗病毒藥物的時(shí)間越短越好。孕婦HBV DNA水平≤106IU/ml，新生兒免疫預(yù)防后幾乎無母嬰傳播。因此，可研究使孕婦病毒水平降至≤106IU/ml所需用抗病毒藥物的最短時(shí)間，在此基礎(chǔ)上探索合適的服用抗病毒藥物的開始時(shí)間。研究[16-17]顯示，妊娠30～32周開始服用抗病毒藥物，其子代幾乎無母嬰傳播。在妊娠28～32周開始服用抗病毒藥物的研究中，部分孕婦是從妊娠32周才開始用藥[13,15,19]，其子代幾乎未發(fā)生母嬰傳播，因此值得研究妊娠32～33周開始服藥的預(yù)防效果。

4.4.4 抗病毒藥物的停藥時(shí)間 以預(yù)防母嬰傳播為目的的妊娠期抗病毒藥物治療，本指南建議分娩當(dāng)日停藥，同時(shí)孕婦于產(chǎn)后每2～3個(gè)月復(fù)查1次肝功能，至產(chǎn)后6個(gè)月，觀察產(chǎn)后立即停藥是否引起明顯肝損害。既往研究[13-19]中絕大部分在產(chǎn)后4～12周停藥，沒有誘發(fā)肝臟嚴(yán)重?fù)p害和重型肝炎。部分孕婦停藥后的肝功能異常，與停藥并無因果關(guān)系，因沒有服用抗病毒藥物的孕婦產(chǎn)后也可發(fā)生肝功能異常[8,13]。已有研究[16,18]顯示，孕婦產(chǎn)后立即停藥對母嬰均未產(chǎn)生不良影響。

4.4.5 藥物對子代的安全性 替諾福韋酯或拉米夫定均可通過胎盤，替比夫定尚未見相關(guān)報(bào)道。通常認(rèn)為，宮內(nèi)暴露于這些藥物，不增加胎兒或新生兒的不良事件發(fā)生率。但妊娠期服用這些抗病毒藥物，早產(chǎn)、低出生體重、嚴(yán)重出生缺陷(先天性巨結(jié)腸、先天性膽道閉鎖、缺耳)、腦癱、肌肉運(yùn)動系統(tǒng)發(fā)育障礙、死胎等不良事件的發(fā)生概率高于對照組[13-14,17,28-33]，盡管差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但提示抗病毒藥物對胎兒的安全性需要進(jìn)一步研究。因此，服用抗病毒藥物的孕婦，必須密切觀察妊娠和分娩結(jié)局，并隨訪其子代至少至1歲，觀察有無嚴(yán)重不良事件。藥物對兒童的遠(yuǎn)期影響也值得觀察[34-35]。

4.4.6 停藥后肝功能異常的處理 高病毒水平或HBeAg陽性孕婦絕大多數(shù)處于免疫耐受期，妊娠晚期服用抗病毒藥物的目的是為了預(yù)防HBV母嬰傳播。妊娠期服藥者產(chǎn)后停藥，病毒量通常將恢復(fù)到原來水平[13,16,18]，約20%可出現(xiàn)肝功能異常(ALT>40 U/L)[13]，而妊娠期未服用抗病毒藥物的孕婦，20%～25%產(chǎn)后也出現(xiàn)肝功能異常[8,13]?？傮w上，這些肝損害較輕的孕婦，經(jīng)休息等保守治療即可恢復(fù)正常[8,13]。因此，停藥后出現(xiàn)肝功能異常時(shí)，如果無重型肝炎傾向，應(yīng)首先考慮休息等保守治療，抗病毒藥物治療應(yīng)嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證[21-22]。

5 行剖宮產(chǎn)術(shù)分娩不能減少母嬰傳播

盡管有研究[36]提出，對高病毒水平孕婦選擇行剖宮產(chǎn)術(shù)能減少母嬰傳播；但更多研究[37-38]顯示，行剖宮產(chǎn)術(shù)分娩和自然分娩的新生兒HBV感染率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明，行剖宮產(chǎn)術(shù)并不降低HBV母嬰傳播率。因此，本指南不推薦以預(yù)防HBV母嬰傳播為目的而選擇剖宮產(chǎn)術(shù)。

6 HBV母嬰傳播的免疫預(yù)防

HBsAg陽性孕婦，分娩過程中其新生兒已經(jīng)暴露于病毒，出生后必須盡快注射HBIG和乙肝疫苗，這是預(yù)防母嬰傳播的關(guān)鍵，即使孕婦妊娠期接受了抗病毒預(yù)防治療。HBIG的有效成分是抗-HBs，注射后15～30 min后即開始發(fā)揮作用，我國對HBsAg陽性孕婦的新生兒提供1針免費(fèi)的HBIG(100 IU)。

制備HBIG的原料為合格獻(xiàn)血員的血液，其生產(chǎn)工藝與普通免疫球蛋白相同，幾乎無副作用。雖然理論上可能存在過敏，但新生兒首次使用，幾乎不產(chǎn)生不良事件，因此無使用禁忌證，即使新生兒(包括早產(chǎn)兒)需要搶救，也可以使用。

乙肝疫苗是將HBsAg吸附于氫氧化鋁凝膠，為均勻的乳白色混懸液制劑。乙肝疫苗的安全性極高，除引起局部輕微紅腫外，幾乎無其他嚴(yán)重副作用，過敏的發(fā)生率為1/(50萬～60萬)，這與個(gè)體的特殊體質(zhì)有關(guān)。新生兒(包括早產(chǎn)兒)存在窒息、吸入性肺炎等嚴(yán)重不良狀況需要搶救時(shí)，應(yīng)暫停接種乙肝疫苗，待身體狀況穩(wěn)定后1周可開始接種。接種第2針或第3針疫苗時(shí)，如存在發(fā)熱、呼吸道(咳嗽)或消化道(腹瀉)感染、其他全身性感染、不明原因煩躁、哭鬧、拒奶、睡眠不佳等，需延期接種，待身體恢復(fù)后1周可接種。新生兒黃疸，但無發(fā)熱、咳嗽或腹瀉等感染情況，能正常喝奶、睡眠，無煩躁、哭鬧等，可接種乙肝疫苗。我國國產(chǎn)乙肝疫苗的效果和安全性與進(jìn)口疫苗完全相同。

自2000年后，我國均使用重組乙肝疫苗。新生兒和兒童使用的絕大多數(shù)疫苗含10 μg重組酵母HBsAg，少數(shù)是哺乳動物細(xì)胞HBsAg，刺激機(jī)體主動產(chǎn)生抗-HBs，按“0、1、6月”方案接種3針。接種第1針疫苗后，大部分嬰兒抗-HBs仍為陰性或低于檢測下限，接種第2針后1周左右抗-HBs陽性，即接種第1針疫苗后35～40 d可保護(hù)機(jī)體免受HBV感染；接種第3針疫苗是為了延長保護(hù)期限，可達(dá)30年以上[39-40]。普通新生兒全程接種3針疫苗后抗-HBs陽轉(zhuǎn)率高達(dá)97%～100%[41]。人體主動產(chǎn)生抗-HBs后，具有免疫記憶，即使抗-HBs陰轉(zhuǎn)，機(jī)體仍具有免疫力，再次接觸HBV，也不會感染。因此，非高危人群無需加強(qiáng)接種乙肝疫苗[42-43]。

6.1 足月新生兒的免疫預(yù)防 孕婦HBsAg陰性時(shí)，其新生兒按“0、1、6月”方案接種3針疫苗即可，不必使用HBIG。孕婦HBsAg陽性時(shí)，無論HBeAg是陽性還是陰性，其新生兒務(wù)必在出生后12 h內(nèi)肌內(nèi)注射HBIG(越快越好，最好在數(shù)分鐘內(nèi))，同時(shí)在不同部位肌內(nèi)注射第1針乙肝疫苗(越快越好，最好在數(shù)分鐘內(nèi))；并于1月和6月齡分別接種第2針和第3針疫苗。孕婦HBeAg陽性時(shí)，100 IU和200 IU的HBIG對新生兒的保護(hù)作用相同，僅使用100 IU的HBIG即可，無需使用200 IU[41,44]，也無需在新生兒2～4周齡時(shí)注射第2針HBIG，因?yàn)樽⑸?00 IU HBIG的保護(hù)期限至少可以維持42～63 d，此時(shí)已經(jīng)接種了第2針疫苗，體內(nèi)已主動產(chǎn)生抗-HBs抗體(表2)。

采取上述聯(lián)合免疫預(yù)防后，對HBeAg陰性孕婦的新生兒，保護(hù)率幾乎為100%，幾乎不再感染；對HBeAg陽性孕婦的新生兒，保護(hù)率為90%～97%，感染率為3%～10%[6,9,25-28]，如果在新生兒出生后1 h內(nèi)使用聯(lián)合預(yù)防，保護(hù)率可達(dá)97%以上，感染率<3%[13-14]，如果不使用HBIG，僅使用乙肝疫苗，保護(hù)率僅為55%～85%。因此，務(wù)必聯(lián)合使用HBIG和乙肝疫苗，新生兒出生后越快使用越好。

6.2 足月新生兒出生狀況不佳時(shí)的免疫預(yù)防 新生兒身體狀況不佳需要搶救時(shí)，如羊水吸入、窒息等，如果孕婦HBsAg陰性，暫緩接種疫苗，待病情恢復(fù)且穩(wěn)定1周后再開始按“0、1、6月”方案接種。

如果孕婦HBsAg陽性，暫緩接種疫苗，但務(wù)必在新生兒出生后12 h內(nèi)(越快越好，最好在數(shù)分鐘內(nèi))肌內(nèi)注射HBIG。HBIG幾乎無副作用，新生兒搶救不影響HBIG的應(yīng)用。乙肝疫苗待病情恢復(fù)且穩(wěn)定1周后再開始接種。如果第1針疫苗延遲接種≥4周，第2針疫苗也將相應(yīng)延遲，導(dǎo)致嬰兒主動產(chǎn)生免疫力的時(shí)間也延遲，因此，建議新生兒4周齡左右注射第2針HBIG(表2)。

6.3 早產(chǎn)兒的免疫預(yù)防 孕婦HBsAg陰性，早產(chǎn)兒生命體征穩(wěn)定，出生體重≥2000 g時(shí)，按“0、1、6月”方案接種。早產(chǎn)兒生命體征不穩(wěn)定，先處理相關(guān)疾病，待穩(wěn)定1周再按上述方案接種。早產(chǎn)兒出生體重<2000 g，待體重≥2000 g后接種第1針(出院前未達(dá)到2000 g，在出院前接種第1針)，間隔1個(gè)月接種第2針疫苗，再間隔5個(gè)月接種第3針疫苗(表2)。

孕婦HBsAg陽性，早產(chǎn)兒無論身體狀況如何，在12 h內(nèi)(越快越好)必須肌內(nèi)注射HBIG；如果首針疫苗接種延遲≥4周，間隔4周左右需再注射1次HBIG。如早產(chǎn)兒生命體征穩(wěn)定，無需考慮體重，盡快接種第1針乙肝疫苗；如果生命體征不穩(wěn)定，待穩(wěn)定1周左右，盡早接種第1針乙肝疫苗。1個(gè)月后或者體重≥2000 g后，再重新按“0、1、6月”方案全程接種3針乙肝疫苗。

7 孕婦HBsAg陰性而家庭其他成員HBsAg陽性的子代預(yù)防

孕婦HBsAg陰性，但新生兒父親或祖輩HBsAg陽性，因照料新生兒而密切接觸時(shí)，需要注意預(yù)防HBV傳播。如果孕婦抗-HBs陽性，新生兒出生時(shí)就有免疫力，無需特殊處理，正常接種乙肝疫苗即可。

如果孕婦抗-HBs陰性，大部分新生兒在接種第2針乙肝疫苗后1周左右才產(chǎn)生抗體，在此之前對HBV易感。如果家庭成員HBsAg陽性，尤其是HBeAg陽性者，注意與新生兒不要密切接觸。如果HBsAg陽性(尤其HBeAg陽性)者必須與新生兒密切接觸(如照料)，新生兒最好注射1針HBIG。

表2 新生兒的乙肝免疫預(yù)防方案a

8 鼓勵HBV感染孕婦的新生兒母乳喂養(yǎng)

雖然HBsAg陽性孕婦的乳汁存在病毒，但母乳喂養(yǎng)不增加額外的HBV母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)，這與新生兒出生后立即免疫預(yù)防有關(guān)，也可能與母乳能與HBsAg結(jié)合有關(guān)[45-46]。無論孕婦HBeAg陽性還是陰性，都應(yīng)鼓勵新生兒母乳喂養(yǎng)，且在預(yù)防接種前就可以開始哺乳。新生兒出生后12 h內(nèi)已完成免疫預(yù)防，具有免疫力，乳頭皸裂或損傷出血、嬰兒口腔潰瘍或舌系帶剪開造成口腔損傷等，均可哺乳。無需檢測乳汁HBV DNA水平。

孕婦妊娠期抗病毒預(yù)防治療，產(chǎn)后立即停藥者，鼓勵母乳喂養(yǎng)。產(chǎn)后繼續(xù)服藥者，藥物可通過乳汁分泌，雖然藥物說明書建議服藥期間不能哺乳，但研究顯示，嬰兒經(jīng)母乳而吸收的替諾福韋酯和拉米夫定的血藥濃度僅為孕婦血藥濃度的2%～27%，遠(yuǎn)低于妊娠期服藥者的宮內(nèi)暴露濃度[20]；孕婦產(chǎn)后短期服藥且母乳喂養(yǎng)的新生兒，并沒有出現(xiàn)額外的不良反應(yīng)[13,16]。因此，建議產(chǎn)后短期繼續(xù)服藥者(如產(chǎn)后1個(gè)月)堅(jiān)持母乳喂養(yǎng)，而不是放棄母乳喂養(yǎng)。如果產(chǎn)后需要持續(xù)服藥者，母乳喂養(yǎng)對嬰兒是否產(chǎn)生不良影響的研究資料有限，但結(jié)合母乳喂養(yǎng)的益處和嬰兒曾經(jīng)長期宮內(nèi)暴露于藥物未產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響，可考慮母乳喂養(yǎng)，同時(shí)須密切觀察藥物對嬰兒是否存在不良影響。

9 嬰幼兒隨訪

HBsAg陰性孕婦的嬰幼兒，正規(guī)免疫預(yù)防后抗體應(yīng)答率>97%，幾乎不再發(fā)生慢性HBV感染，無需檢查乙肝血清學(xué)指標(biāo)。HBsAg陽性孕婦的嬰幼兒，需隨訪乙肝血清學(xué)指標(biāo)，其目的：(1)免疫預(yù)防是否成功，有無感染HBV；(2)是否需要重新接種乙肝疫苗。

隨訪的適當(dāng)時(shí)間為7～12月齡，即接種第3針乙肝疫苗后1～6個(gè)月；如果未隨訪，12月齡后仍需隨訪。接種第3針乙肝疫苗后1～2個(gè)月，抗-HBs滴度最高，是隨訪的最佳時(shí)機(jī)。隨訪結(jié)果有：(1)HBsAg陰性、抗-HBs陽性，說明預(yù)防成功，無需特別處理。(2)HBsAg陰性、抗-HBs也陰性，說明暫時(shí)沒有感染，但對疫苗無應(yīng)答，盡快再次按“0、1、6月”方案全程接種3針乙肝疫苗，然后再復(fù)查；如果仍然沒有應(yīng)答，通常無需再次接種。(3)HBsAg陽性、抗-HBs陰性，初步說明免疫預(yù)防失??；6個(gè)月后復(fù)查HBsAg仍陽性，可確定預(yù)防失敗，已為慢性感染。妊娠期抗病毒預(yù)防治療孕婦的子代，還需要觀察其生長發(fā)育情況以及是否存在其他情況。

因母體IgG抗體能通過胎盤，嬰兒體內(nèi)的母源性抗-HBc最長可持續(xù)2年。但只要嬰兒HBsAg陰性、抗-HBs陽性，就說明沒有感染，而且具有免疫力。確定免疫預(yù)防成功、抗-HBs陽性后，無需每年隨訪。如果抗-HBs轉(zhuǎn)為陰性，因機(jī)體具有免疫記憶，仍具有免疫力，無需重復(fù)接種乙肝疫苗[42-43]。

10 預(yù)防HBV母嬰傳播的其他推薦建議

(1)妊娠前篩查乙肝血清學(xué)指標(biāo)均陰性，最好在妊娠前接種乙肝疫苗。若在接種期間妊娠，無需特別處理，且可完成全程接種。乙肝疫苗對孕婦和胎兒均無不良影響。

(2)妊娠期沒有篩查HBsAg，分娩時(shí)盡快檢測。如果新生兒娩出后仍無法確定孕婦HBsAg狀態(tài)，最好給新生兒注射HBIG；如有乙肝家族史，強(qiáng)烈建議注射HBIG。

(3)產(chǎn)房備有HBIG和乙肝疫苗，使新生兒出生后能迅速接受免疫預(yù)防。

(4)HBIG為血制品，分娩前預(yù)先完成知情同意簽名，避免延誤使用。

(5)分娩時(shí)新生兒曾“浸泡”在含有病毒的液體中，清理新生兒口腔、鼻道時(shí)，盡可能輕柔操作，避免過度用力，以避免皮膚黏膜損傷而將病毒帶入新生兒體內(nèi)。

(6)新生兒皮膚表面可能存在HBV，任何有損皮膚的處理前，務(wù)必充分消毒。盡可能先注射HBIG，再進(jìn)行其他注射治療等。

(7)HBsAg陽性的不孕婦女，無論HBeAg是否陽性，不影響輔助生殖技術(shù)的實(shí)施效果。

11 預(yù)防HBV母嬰傳播的推薦建議總結(jié)

(1)所有孕婦產(chǎn)前需要篩查乙肝血清學(xué)指標(biāo)：HBsAg陽性即為HBV感染，有傳染性；HBeAg陽性，傳染性強(qiáng)；抗-HBs陽性，有免疫力。

(2)孕婦HBsAg陰性：新生兒按“0、1、6月”方案接種乙肝疫苗，通常不必注射HBIG。

(3)孕婦HBsAg陽性：新生兒出生12 h內(nèi)(越快越好)肌內(nèi)注射1針HBIG(通常無需第2針)，并同時(shí)肌內(nèi)注射第1針乙肝疫苗(越快越好)，1月和6月齡分別接種第2針和第3針疫苗。

(4)孕婦HBeAg陽性或HBV DNA水平>2×105IU/ml：妊娠28～32周開始服用抗病毒藥物，首選替諾福韋酯，密切觀察妊娠和分娩結(jié)局，分娩當(dāng)日停藥。新生兒及時(shí)聯(lián)合免疫預(yù)防，并隨訪子代，觀察有無嚴(yán)重不良事件。孕婦HBeAg陰性或HBV DNA水平≤2×105IU/ml，無需服用抗病毒藥物預(yù)防母嬰傳播。

(5)行剖宮產(chǎn)術(shù)分娩不能減少HBV母嬰傳播。

(6)身體狀況不佳的足月兒和早產(chǎn)兒：母親HBsAg陽性，無論新生兒身體狀況如何，務(wù)必在出生后12 h內(nèi)(越快越好)肌內(nèi)注射1針HBIG，身體穩(wěn)定后盡早接種乙肝疫苗。

(7)家庭其他成員HBsAg陽性：孕婦抗-HBs陽性，無需特殊處理。孕婦抗-HBs陰性，新生兒接種第2針疫苗前，HBsAg陽性(尤其HBeAg陽性)者避免與新生兒密切接觸；如果必須密切接觸，新生兒最好注射HBIG；不密切接觸時(shí)，新生兒不必注射HBIG。

(8)母乳喂養(yǎng)：無論孕婦HBeAg陰性還是陽性，無論新生兒口腔有無損傷，均可母乳喂養(yǎng)。孕婦產(chǎn)后服用抗病毒藥物，建議母乳喂養(yǎng)，同時(shí)觀察對新生兒是否產(chǎn)生不良影響。

(9)新生兒隨訪：僅需隨訪HBsAg陽性孕婦的子代，7～12月齡時(shí)檢測乙肝血清學(xué)指標(biāo)。若HBsAg和抗-HBs都陰性，盡快再次按“0、1、6月”方案接種3針乙肝疫苗。孕婦妊娠期或產(chǎn)后口服抗病毒藥物者，需觀察對嬰兒有無不良影響。

顧問：莊輝(北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院)、董悅(北京大學(xué)第一醫(yī)院)

本指南的執(zhí)筆專家：周乙華(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院)、楊慧霞(北京大學(xué)第一醫(yī)院)、胡婭莉(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院)、劉興會(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院)

參與本指南討論的專家(按姓氏筆劃排列)：丁依玲(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院)、馬潤玫(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、王子蓮(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、王臨虹(中國疾病預(yù)防控制中心慢病中心)、王前(中國疾病預(yù)防控制中心婦幼保健中心)、王瀟滟(中國疾病預(yù)防控制中心婦幼保健中心)、王愛玲(中國疾病預(yù)防控制中心婦幼保健中心)、王富珍(中國疾病預(yù)防控制中心免疫規(guī)劃中心)、王謝桐(山東省立醫(yī)院)、樸梅花(北京大學(xué)第三醫(yī)院)、喬亞萍(中國疾病預(yù)防控制中心婦幼保健中心)、劉志華(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院)、劉喆(北京大學(xué)第一醫(yī)院)、孫路明(上海市第一婦嬰保健院)、李力(陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬大坪醫(yī)院)、李杰(北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院)、李笑天(復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院)、肖梅(湖北省婦幼保健院)、時(shí)春艷(北京大學(xué)第一醫(yī)院)、張衛(wèi)社(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院)、張為遠(yuǎn)(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院)、陳敘(天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院)、陳敦金(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院)、其木格(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院)、趙揚(yáng)玉(北京大學(xué)第三醫(yī)院)、俞惠民(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院)、賀晶(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院)、賈繼東(北京友誼醫(yī)院)、徐友娣(南京第一醫(yī)院)、程蔚蔚(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院)、漆洪波(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、樊尚榮(北京大學(xué)深圳醫(yī)院)、戴毅敏(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院)

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突

附表 乙肝血清學(xué)指標(biāo)檢測及其診斷意義