Dickkopf1在慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨代謝異常中的研究進(jìn)展

李雅琪 譚會(huì)斌

慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨代謝異常是長期腎功能不全患者常見并發(fā)癥，可加患者全因死亡率和心血管死亡率。Wnt信號通路在CKD-MBD中的作用受到廣泛關(guān)注。研究表明，Wnt通路是骨生物學(xué)中一個(gè)重要通路，作為Wnt拮抗劑，DKK1在骨病中的含量增加[1]。但目前對于DKK1與CKD-MBD的研究在國內(nèi)外較少。本文就兩者當(dāng)前的研究進(jìn)展做一綜述。

1 Dickkopf1的概述

1.1 Dickkopf1的發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)

DKK1由Andrei Glinka等1988年在研究Xenopus胚胎頭部發(fā)育誘導(dǎo)機(jī)制中首次發(fā)現(xiàn)[2]。人類DKK1基因位于10q11.2，編碼DKK1蛋白。DKK1蛋白長約266個(gè)氨基酸，相對分子質(zhì)量為28.7kDa。DKK1蛋白主要由N端的信號序列、兩個(gè)富半胱氨酸區(qū)域以及C端的N-糖基化位點(diǎn)構(gòu)成。

1.2 Wnt/βcatenin信號通路

βcatenin是決定Wnt/βcatenin信號通路生物活性的關(guān)鍵部分。Wnt蛋白通過與膜受體Frizzled和共同受體低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白LRP5/6結(jié)合，阻止βcatenin磷酸化，促使活化的βcatenin持續(xù)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)激活靶基因，參與調(diào)節(jié)骨形成[3]。

1.3 Dickkopf1的作用機(jī)制

Dkk1是Wnt/βcatenin通路的可溶性抑制劑。一方面可與LRP5/6結(jié)合阻斷信號級聯(lián)，另一方面與脂蛋白受體相關(guān)蛋白LRP4以及含Kringle結(jié)構(gòu)域的Kremen受體蛋白結(jié)合，進(jìn)一步阻斷Wnt/βcatenin通路[4-5]。DKK1可顯著降低成骨細(xì)胞數(shù)量，抑制骨形成，促進(jìn)破骨細(xì)胞作用，導(dǎo)致骨吸收[6]。相關(guān)研究表明DKk1可能成為抑制血管鈣化和骨病的生物標(biāo)記之一[7]。

2 Dickkopf1與CKD_MBD

2.1 慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨代謝異常

慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨代謝異常是由于慢性腎功能不全導(dǎo)致的一組臨床癥候群，包括：⑴鈣磷、PTH或維生素D代謝異常;⑵骨轉(zhuǎn)化、礦化、骨量、骨線性生長及骨強(qiáng)度異常;⑶血管或其他軟組織鈣化。激活的經(jīng)典Wnt通路是CKD-MBD發(fā)生發(fā)展的重要信號通路，Wnt抑制劑DKK1同時(shí)作為骨-血管壁紊亂的新成員，與CKD-MBD顯著相關(guān)。

2.2 Dickkopf1與鈣磷代謝紊亂

隨著GFR進(jìn)行性下降，尿磷排出減少，血磷升高又使血鈣降低，再加上1-α羥化酶生成減少，使iPTH釋放，動(dòng)員骨鈣入血，以糾正低鈣，最終形成惡性循環(huán)，引發(fā)系統(tǒng)性礦物質(zhì)代謝紊亂。Shunsuke等調(diào)查了74例腹膜透析患者DKK1水平與血清礦物標(biāo)志物的代謝及相關(guān)性，多量線性回歸分析表明，血清DKK1是顯著相關(guān)的CKD-MBD血清生物學(xué)標(biāo)記[8]。

2.3 Dickkopf1在骨代謝紊亂的發(fā)病機(jī)制

骨是一種高度動(dòng)態(tài)的器官，有成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞等多種細(xì)胞共同維持骨重塑和骨吸收之間的平衡。礦物質(zhì)代謝異?？梢鸸遣±韺W(xué)改變，使骨折發(fā)生率顯著增加。Thor Ueland等在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女當(dāng)中發(fā)現(xiàn)基質(zhì)DKK1與骨量和骨密度呈正相關(guān)。Thambiah等雖在相關(guān)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)CKD患者DKK1水平升高，但同時(shí)得出與股骨頸密度呈負(fù)相關(guān)[9]。綜上研究結(jié)果，鑒于骨生物學(xué)的復(fù)雜性，還需要更多的研究來證實(shí)。

2.4 Dickkopf1與CKD患者血管鈣化的相關(guān)性

血管鈣化是CKD-MBD患者心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。血管鈣化在CKD3、CKD4期患者發(fā)生率分別為25%和35%，進(jìn)入透析后則超過了50%[11]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，血管鈣化只是簡單的鈣磷結(jié)晶被動(dòng)沉積過程。而CKD患者血管鈣化還類似于骨病的病理生理過程。Wnt通路調(diào)節(jié)鈣化及鈣化防御[12]，CKD患者DKK1的產(chǎn)生和循環(huán)水平的增加與血管平滑肌細(xì)胞的骨轉(zhuǎn)化分化、血管鈣化有關(guān)。Fang等在CKD小鼠模型中證實(shí)了循環(huán)中DKK1水平升高，表明DKK1極有可能參與骨-血管軸[13]。Thanbiah等觀察到血清DKK1濃度與血管鈣化的替代指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)，并推測DKK1與CKD的血管完整性及動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)[9]。因此，利用DKK1作為血清學(xué)指標(biāo)來評估CKD-MBD患者的血管鈣化尤其值得進(jìn)一步研究。

3 小結(jié)與展望

DKK1參與了腎臟、血管系統(tǒng)和骨骼之間的相互作用，在CKD-MBD的發(fā)生發(fā)展過程中起到了重要作用。我們大膽推測DKK1可作為一種新的標(biāo)記物，為慢性腎臟病的早期診斷、治療及預(yù)后評估帶來新前景。

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