吲哚布芬與阿司匹林治療急性冠脈綜合征的療效比較

劉 怡，姜紅菊

現(xiàn)代社會(huì)，生活水平改善及老齡化加劇，冠心病的發(fā)病率逐年提高，其中急性冠脈綜合征（Acute coronary syndromes）的患者占多數(shù)，急性冠脈綜合征作為臨床致死率較高的疾病，其中抗血小板聚集治療是其重要且不可或缺的部分，阿司匹林作為臨床使用多年的抗血小板聚集藥物，對(duì)抗血小板聚集的治療效果為臨床所證實(shí)，但是根據(jù)臨床醫(yī)師長(zhǎng)期使用經(jīng)驗(yàn)以及臨床效果其不良反應(yīng)的產(chǎn)生受到更多關(guān)注，所以對(duì)于ACS患者治療方面抗聚集治療以及預(yù)防其不良反應(yīng)的發(fā)生應(yīng)同時(shí)兼顧。吲哚布芬作為一種抗血小板藥物，療效機(jī)制與阿司匹林類似，主要是通過減少環(huán)氧化酶的活性（COX）降低花生四烯酸轉(zhuǎn)化為血栓烷素（TXA2）和前列腺素（PG），因?yàn)槠渲蠺XA2是作為媒介來導(dǎo)致血小板聚集形成血栓的重要因素［1］。近年來吲哚布芬被廣泛應(yīng)用到臨床中，該次研究主要是進(jìn)一步比較吲哚布芬與阿司匹林對(duì)于治療ACS患者療效以及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料選取筆者所在醫(yī)院2018年9月—2019年9月收治的急性冠脈綜合征患者90例 （其中STEMI患者30例，NSTEMI患者21例，不穩(wěn)定型心絞痛患者39例），采取隨機(jī)法將患者分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，各45例。對(duì)照組男19例，女26例；年齡 56～78 歲，平均（72±5．1）歲；試驗(yàn)組男 30 例，女15 例；年齡 65～80 歲，平均（73．7±4．9）歲。

1.2納入以及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)2019年所發(fā)布的急性冠脈綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者均已簽署知情同意書，該研究獲得所在醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心、腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病、免疫缺陷疾病、曾有過重大外傷史且內(nèi)臟臟器占位病變、其他臟器及其系統(tǒng)衰竭等患者，消化道疾病包括潰瘍及出血，以及參加該研究之前服用過抗血小板聚集率的藥物等。

1.3治療方法所選患者根據(jù)急性冠脈綜合征治療指南給予常規(guī)治療，包括合用他汀類、β受體阻斷劑、抗凝類、硝酸酯類、ACEI或ARB等藥物，出院后長(zhǎng)期口服雙抗藥物。但試驗(yàn)組給予吲哚布芬100 mg/次，2 次/d，波立維 75 mg/d，對(duì)照組給予雙抗藥物阿司匹林100 mg/d，1次/d，波立維 75 mg/d，觀察治療6個(gè)月，觀察其癥狀改善具體指標(biāo)、不良反應(yīng)發(fā)生等。

1.4療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（1）臨床療效可以系統(tǒng)分為顯效、有效、無效及惡化四個(gè)等級(jí)。顯效：同等勞累程度不引起心絞痛或者心絞痛發(fā)作率降低80%以上，硝酸甘油消耗量減少80%以上；有效：心絞痛發(fā)作次數(shù)以及硝酸甘油消耗量均降低50%～80%；無效：心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油消耗量均降低＜50%；加重：心絞痛的發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時(shí)間加重，硝酸甘油消耗量增加?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。（2）患者治療前后抽取靜脈血測(cè)定血小板聚集率變化，治療療效的觀察判定。（3）觀察治療期間以及隨訪問詢中對(duì)照組以及試驗(yàn)組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)（胃痛、惡心、嘔吐、反酸、脹氣、柏油便等）發(fā)生頻率。（4）根據(jù)TIMI出血判定大出血小出血發(fā)生概率，主要出血：顱內(nèi)出血或臨床可見出血（包含影像學(xué)診斷），伴血紅蛋白濃度下降≧5 g/dL，小出血：臨床可見出血（包含影像學(xué)診斷），伴血紅蛋白下降3～5 g/dL；輕微出血：臨床可見出血（包括影像學(xué)診斷），血紅蛋白濃度下降3 g/dL。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 23．0進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用χ2檢驗(yàn)，各組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0．05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者療效比較對(duì)照組應(yīng)用阿司匹林加波立維治療后療效達(dá)到88%，試驗(yàn)組應(yīng)用吲哚布芬加波立維治療后療效達(dá)到93．3%，結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 兩組患者療效比較［例（%）］

2.2兩組患者血小板聚集率比較通過治療，對(duì)照組與試驗(yàn)組血小板聚集率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 兩組患者血小板聚集率比較（±s）

表2 兩組患者血小板聚集率比較（±s）

組別 n 治療前 治療后0．5 濃度 0．5 濃度 1．0 濃度對(duì)照組 30 56．2±2．3 25．6±2．11 45．63±1．89試驗(yàn)組 30 55．13±2．19 24．6±1．98 45．37±2．29 t 值 - 0．66 0．98 0．44 P 值 - ＞0．05 ＞0．05 ＞0．05 1．0 濃度76．4±2．02 75．83±1．92 1．54＞0．05

2.3上消化道不良反應(yīng)發(fā)生率治療過程中，對(duì)照組上消化道不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于試驗(yàn)組（P＜0．05）。 見表 3。

觀察治療6個(gè)月，調(diào)查結(jié)果顯示對(duì)照組患者出現(xiàn)柏油樣便為1例，試驗(yàn)組則沒有出現(xiàn)。通過以上數(shù)據(jù)總結(jié)，試驗(yàn)組出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)出現(xiàn)率明顯小于對(duì)照組。

表3 兩組上消化道不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2.4兩組出血事件發(fā)生率比較治療過程中，對(duì)照組中判定主要出血的為1例，小出血為4例，輕微出血為1例，出血事件發(fā)生概率為20%；試驗(yàn)組中判定主要出血為0例，小出血為2例，輕微出血為2例，出血事件發(fā)生概率為13．3%，兩組比較，試驗(yàn)組出現(xiàn)出血事件的概率小于對(duì)照組。

2.5兩組心血管不良事件發(fā)生率比較通過觀察治療6個(gè)月，對(duì)照組發(fā)生心絞痛8例，猝死3例，繼發(fā)性心力衰竭患者1例，心血管不良事件發(fā)生率為26．7%；試驗(yàn)組再發(fā)心絞痛患者8例，再發(fā)心肌梗死患者3例，繼發(fā)型心力衰竭患者3例，總體心血管不良事件發(fā)生率31．3%；兩組比較無明顯差異（P＞0．05）。

3 討論

抗血小板聚集治療作為心血管、腦血管、血液透析等多種疾病一二級(jí)預(yù)防和治療不可缺少的部分，已經(jīng)用于多種心腦血管性疾病的防治。急性冠脈綜合征作為心血管疾病的一種，抗栓更是預(yù)防和治療的必要措施。然而在抗血小板治療方面，藥物不斷發(fā)展，各種產(chǎn)品療效不斷提高且不良反應(yīng)也不斷降低，但仍存在“藥物抵抗”“高不良反應(yīng)發(fā)生率”“高出血率”等問題。阿司匹林作為最早應(yīng)用于抗栓治療的抗血小板藥物，也是目前冠心病二級(jí)預(yù)防中最為常用的抗血小板藥物。

其中SYMPHONY大樣本研究數(shù)據(jù)表明，服用阿司匹林的患者中，5．4%出現(xiàn)惡心、1．7%出現(xiàn)嘔吐、2．6%出現(xiàn)消化不良或不適、2．2%出現(xiàn)腹部疼痛；即使是缺血風(fēng)險(xiǎn)比較高危的ACS患者，長(zhǎng)期密切隨訪中仍有約9%的患者由于出血、不能耐受等各種原因停用阿司匹林［2］。Latib等觀察了127例不能耐受阿司匹林的PCI術(shù)后患者，發(fā)現(xiàn)吲哚布芬是替代阿司匹林的最常用的方案，研究中64．6%的患者使用明咪布芬替代阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合使用［3］；一個(gè)小樣本研究觀察了43例對(duì)阿司匹林過敏但又接受支架術(shù)的ACS患者，結(jié)果表明PCI術(shù)后患者吲哚布芬（100mgbid）聯(lián)合氯吡格雷療效優(yōu)于單用氯吡格雷。吲哚布芬也是血小板cox抑制劑，不同于阿司匹林，它是可逆性的抑制COX-1的活性，從而抑制TXA2途徑對(duì)血小板的活化。2008年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)院 （Americean Colegeof chest Physician，AcCcP）指出吲哚布芬是有效的血小板環(huán)氧化酶1（cyclooxygenase-1，Cox-1）抑制劑，無論是生化有效性還是臨床有效性方面都有與標(biāo)準(zhǔn)用量的阿司匹林具有可比性；單次口服200 mg，2 h對(duì)TXA2生成抑制可達(dá)95%以上［4］。血小板COX抑制劑的不良反應(yīng)多是源于對(duì)血小板以外的COX的抑制，因?yàn)檫@樣會(huì)導(dǎo)致前列腺素生成減少。在健康志愿者研究中，分別給予吲哚布芬（200 mg，2次/d）與阿司匹林（300 mg，1次/d）1周，兩組對(duì)血小板抑制程度無明顯差異，但是對(duì)前列腺環(huán)素生成的影響吲哚布芬組明顯低于阿司匹林組（P＜0．001），這提示吲哚布芬對(duì)血小板的選擇性較高、胃腸道的耐受性較好［5］。內(nèi)鏡研究進(jìn)一步證實(shí)，與阿司匹林比較，吲哚布芬對(duì)胃腸道的損傷顯著減少［6］。

國(guó)內(nèi)黃永秋等［7］研究96例不穩(wěn)定心絞痛患者，其治療組給予吲哚布芬治療，對(duì)照組給予阿司匹林治療，常規(guī)一般治療，治療1個(gè)月后，治療組心絞痛的發(fā)生率明顯小于對(duì)照組，其不良反應(yīng)發(fā)生率明顯小于對(duì)照組。而劉一辰等［8］在研究PCI術(shù)后伴有消化道出血的患者長(zhǎng)期抗栓藥物選擇方面，根據(jù)臨床效果最終接納吲哚布芬合用波立維長(zhǎng)期治療，且臨床效果明顯。針對(duì)消化道不良反應(yīng)羅紅雷等［9］在處理冠心病患者服用阿司匹林致胃炎伴糜爛中，將阿司匹林換用成吲哚布芬后其對(duì)于消化道癥狀改善有明確效果，同時(shí)抗栓作用也較之前無較大差異。

吲哚布芬是一種全面防止血栓形成的獨(dú)家新藥，能夠抑制血小板黏附、活化、聚集、提高紅細(xì)胞變形能力，抑制中性粒細(xì)胞活化，對(duì)防止動(dòng)脈血栓、混合型血栓、靜脈血栓等疾病有更好的臨床效果?；谝陨侠碚撘罁?jù)及研究結(jié)果，吲哚布芬是替代阿司匹林的潛在選擇之一，然而該研究證明吲哚布芬和阿司匹林在急性冠脈綜合征療效改善、抗血小板聚集作用以及心血管不良事件發(fā)生率三個(gè)方面的差異。對(duì)于消化道不良反應(yīng)以及出血事件的發(fā)生率，試驗(yàn)組均低于對(duì)照組。

吲哚布芬在急性冠脈綜合征治療作用上是肯定的，其抗血小板聚集作用與阿司匹林相當(dāng)，然而其安全性更高，該研究存在如樣本數(shù)量較少、服用藥物時(shí)間較短等不足。仍需更多的研究數(shù)據(jù)來佐證結(jié)論。