藥食同源中藥安全性研究進(jìn)展

石鎮(zhèn)港 姜德建

〔摘要〕 “藥食同源”是指既是食品又是中藥材的物質(zhì)。隨著藥食同源中藥材廣泛的應(yīng)用，一部分中藥材的潛在毒副作用也隨之出現(xiàn)?；诖耍瑢χ腥A人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會公布的藥食同源中藥材進(jìn)行安全性、不良反應(yīng)等文獻(xiàn)報道系統(tǒng)性篩查，對其中出現(xiàn)過不良反應(yīng)報道的中藥及其毒性成分進(jìn)行進(jìn)一步的文獻(xiàn)檢索，并按其毒性成分已知與否分類綜述，以期對其用于食療、保健以及安全性深入研究提供參考。

〔關(guān)鍵詞〕 藥食同源;毒副作用;安全性

〔中圖分類號〕R28;R285.5;R965.3 ? ? ? 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2020.06.026

〔Abstract〕 "Homology of medicine and food" means substances that are both food and Chinese medicinal materials. With the wide use of homology of medicine and food， the potential toxic and side effects of some medicinal materials also appear. So， in order to provide references for its in-depth research on diet therapy， health care and safety， the literature reports on the safety and adverse reactions of homology of medicine and food which were published by the National Health Commission of the People's Republic of China were systematically screened. Further literature retrieval was carried out on Chinese medicinal materials and their toxic components which had been reported as adverse reactions and the toxic components were classified according to whether its toxic components were known or not.

〔Keywords〕 homology of medicine and food; toxic side effects; safety

隨著國民生活質(zhì)量的不斷提高，越來越多的中藥材被納入“可用于保健食品的物品名單”，藥食同源類中藥廣泛應(yīng)用于生活中的各個方面，如：食品調(diào)料、保健品、茶飲類制品等，但隨之而來的是許多報道[1-2]指出部分中藥可能引發(fā)各種不良反應(yīng)。現(xiàn)階段，臨床合理安全用藥管理中，對毒性明顯的藥物高度重視，相反對于毒性不明顯或具有潛在毒性的藥物卻沒有給予足夠的重視。因此，本文對中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會公布的藥食同源目錄[3-6]中中藥材（見表1）進(jìn)行安全性、不良反應(yīng)等文獻(xiàn)報道系統(tǒng)性篩查，對其中有不良反應(yīng)報道的中藥材進(jìn)行進(jìn)一步的文獻(xiàn)檢索并綜述，希望能夠為其安全性深入研究提供參考。

1 已知部分疑似內(nèi)源毒性物質(zhì)的中藥品種

1.1 ?決明子

決明子是豆科植物決明（Cassia obtusifolia L.）或小決明（Cassia tora L.）的干燥成熟種子，常見食用方式為代茶飲、煮粥，具有降血脂、降血壓、保肝明目、抑菌、抗氧化和瀉下通便的功效[7]。在急性毒性實驗研究中，一次性給予高劑量決明子醇提物（26.84～79.80 g/kg）、水提物（23.53～57.45 g/kg）會致使昆明種小鼠出現(xiàn)不同程度的肝、腎損傷[8]。對不同提取工藝的炒決明子提取物毒性研究表明，予以昆明種小鼠炒決明子醇提物（以生藥計158.00 g/kg）、水提物（以生藥計38.08 g/kg）后，小鼠出現(xiàn)BUN、CRE、ALT指標(biāo)上升，并有間歇性扭體反應(yīng)、大便溏薄、呼吸頻率減慢、呼吸困難、精神萎靡不振、俯臥昏睡等急性毒性癥狀表現(xiàn)[9]。在亞慢性毒性實驗中[10]，研究人員予以Wistar大鼠決明子水煎液（以生藥計0.315、1.575、3.150、6.300 g/kg）90 d后，發(fā)現(xiàn)各給藥組大鼠均出現(xiàn)不同程度的肝細(xì)胞腫脹、空泡化、壞死、炎性細(xì)胞聚集;各給藥組腎小管上皮細(xì)胞同樣出現(xiàn)不同程度的細(xì)胞腫脹變形、炎性細(xì)胞聚集等現(xiàn)象。在研究決明子醇提物的亞慢性毒性研究中發(fā)現(xiàn)：長期食用混有較高劑量決明子醇提物（25 g/kg）飼料會對雄性實驗動物的生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響，在病理組織檢查中可見曲精小管萎縮，部分曲精小管內(nèi)無精子、精細(xì)胞存在[11]。1961年Lerman[12]首次提出平面芳香稠環(huán)結(jié)構(gòu)分子以嵌插方式與DNA結(jié)合，而蒽醌類化合物由于其平面剛性結(jié)構(gòu)，可更易與DNA堿基相嵌合，從而影響基因的復(fù)制或表達(dá)，表現(xiàn)出細(xì)胞毒性[13]。蒽醌類化合物是決明子的主要成分，Qin對肝微粒體、大黃素（圖1）體內(nèi)氧化代謝途徑及其羥基代謝產(chǎn)物的研究提示了蒽醌類物質(zhì)的潛在肝毒性機(jī)制[14];羥基蒽醌類化合物會因其特殊的結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出明顯的生殖毒性[13];提示蒽醌類化合物可能是決明子產(chǎn)生毒性的基礎(chǔ)物質(zhì)。

1.2 ?梔子

梔子（Gardenia jasminoides Ellis.）是茜草科植物梔子的干燥成熟果實，性寒，可化燥傷陰，傷及脾胃;歸心、肺、三焦經(jīng)，常見食用方式為代茶飲、煮粥、煮湯，常用于瀉火除煩、清熱利尿、涼血解毒等[15]。有研究表明[16]，給予大鼠梔子水煎物（以生藥計3.0 g/kg）后第1天動物出現(xiàn)大便溏稀、發(fā)黑現(xiàn)象;第4天動物普遍出現(xiàn)嗜睡、活動率降低、精神不振等癥狀;第6天出現(xiàn)動物死亡現(xiàn)象，大體解剖可見嚴(yán)重腸胃脹氣，鏡檢可見胃黏膜明顯損傷、壞死、出血等現(xiàn)象。梔子苷（圖2）是梔子的主要有效成分之一，在研究梔子肝腎毒性實驗中[17-18]，予以大鼠大劑量梔子苷（0.28 g/kg）后出現(xiàn)動物背部脫毛、動物死亡現(xiàn)象，且病理學(xué)切片以及鏡檢結(jié)果均提示予以大劑量梔子苷后動物肝臟、腎臟出現(xiàn)損傷。此外，梔子苷在體內(nèi)的水解產(chǎn)物京尼平以及京尼平與甘氨酸的結(jié)合產(chǎn)物梔子藍(lán)是其產(chǎn)生毒性的重要物質(zhì)[19]。表明梔子苷可能是梔子肝、腎毒性的基礎(chǔ)物質(zhì)。

1.3 ?薄荷

薄荷（Mentha haplocalyx Briq.）為唇形科植物薄荷的全草或葉，常見食用方式為代茶飲、煮粥、煮湯等，薄荷主要有效成分為揮發(fā)油，薄荷醇（圖3）占揮發(fā)油含量的77%～78%，其次為薄荷酮、乙酸薄荷脂等[20]。有急性毒性研究表明[21]，薄荷揮發(fā)油對小鼠LD50為1.49 mL/（kg·d），急性毒性實驗給藥后小鼠出現(xiàn)行動遲緩、翻正反射消失、呼吸急促、嘔吐甚至死亡，解剖死亡小鼠可見肝臟出現(xiàn)不同程度的顏色變化，觸摸可感覺肝臟表明光滑度下降。在薄荷不同組分“時-毒”關(guān)系比較研究中發(fā)現(xiàn)[22]，給予薄荷揮發(fā)油（0.49 mL/kg）后，小鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）于給藥12 h達(dá)到高峰期，給藥4 h后解剖可見肝臟腫脹;薄荷水提組（32.0 g/kg）則是8 h后ALT、AST達(dá)到高峰期，2 h后解剖可見肝臟腫脹;“量-毒”關(guān)系研究表明，薄荷揮發(fā)油和水提組分對肝臟損傷程度與給藥劑量呈正相關(guān)。另有報道表明[23]，薄荷醇也具有許多不良反應(yīng)，如口腔和鼻腔過敏反應(yīng)、支氣管痙攣、哮喘、紫斑、蕁麻疹、接觸性皮炎以及過敏性休克等，此外，薄荷醇還能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等，主要表現(xiàn)為精神錯亂、肺損傷、哮喘、消化道刺激，提示薄荷揮發(fā)油可能是其肝、腎毒性以及其他副作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。

1.4 ?白芷

白芷（Angelica dahurica（Fisch. ex Hoffm.）Benth. et Hook. f.）是傘形科（Umbelliferae）植物白芷的干燥根，常見食用方式為代茶飲、煮湯等，主要有效成分為香豆素類，如歐前胡素和異歐前胡素（圖4），其次為揮發(fā)油、白芷酸等[24]。光毒性是指皮膚在一次性接觸某種化學(xué)物質(zhì)后暴露于紫外線照射下所引起紅斑、水腫等的一種皮膚急性反應(yīng)[25]。有研究表明[26]，白芷香豆素中歐前胡素和異歐前胡素就具有明顯的光毒性活性，這兩種成分也是化妝品等外用品中的禁用品，但口服白芷正常劑量無明顯毒性?！抖舅幈静荨飞咸峒癧27]，大量服用白芷（30～80 g）可引起強(qiáng)直性間歇性痙攣、驚厥，繼而全身麻痹，甚至呼吸中樞麻痹致死;長期接觸生白芷者也可能出現(xiàn)四肢等暴露部位出現(xiàn)紅斑、浮腫、丘疹等中毒癥狀。

1.5 ?紫蘇

紫蘇（Perilla frutescens （L.） Britt.）是我國一種重要的經(jīng)濟(jì)作物，其葉與種子是常見的調(diào)味料，其常見食用方式為代茶飲、炒食等。許多體內(nèi)和體外研究已經(jīng)證明紫蘇可以抑制IgE介導(dǎo)的反應(yīng)[28-30]，但在Jeong YY等[31]的報道中卻顯示出紫蘇子誘導(dǎo)過敏的病例。在日本，過敏性接觸性皮炎已成為長期與紫蘇接觸人群的一種職業(yè)病[32]。關(guān)于紫蘇及紫蘇籽的毒性研究報道較少，文莉[33]研究了紫蘇揮發(fā)油的急性毒性，以一次性灌胃給藥方式觀察小鼠死亡率，LD50為以生藥量計3.10 g/kg。在研究紫蘇醇的細(xì)胞毒性研究中，Boon等[34]研究人員觀察到，紫蘇醇的活性代謝物紫蘇醛（圖5）體外200 μmmol/L便可引起PC12細(xì)胞凋亡，而代謝物紫蘇酸（圖5B）體外對細(xì)胞凋亡作用相對紫蘇醇、紫蘇醛則較低。

1.6 ?肉豆蔻

肉豆蔻（Myristica fragrans Houtt.）是一種常見的香料，常見食用方式為代茶飲、炒食，味辛、性溫，歸脾、胃、大腸經(jīng)，常用于脾胃虛寒、久泄不止、脘腹脹痛、食少嘔吐[35]。有報道表明大劑量（25～28 g）食用或藥用肉豆蔻會出現(xiàn)心動過速、惡心、嘔吐、激動和幻覺等毒副作用，10位受試者一次性服用400 mg肉豆蔻醚后，2名受試者出現(xiàn)欣快感，2名受試者出現(xiàn)焦慮、震顫、惡心、心動過速等反應(yīng)[36-38]。其導(dǎo)致毒副作用的主要物質(zhì)肉豆蔻醚（圖6）是肉豆蔻揮發(fā)油中主要成分，肉豆蔻醚的代謝產(chǎn)物3-甲氧基-4，5亞甲二氧基苯丙胺（3-methoxy-4，5methylenedioxyamphetamine，MMDA）則是一種具有致幻作用的擬交感神經(jīng)物質(zhì)[29]。肉豆蔻中毒癥狀通常在攝入后3～6 h表現(xiàn)，并在24～36 h后消退[39-40]。

1.7 ?白果

白果為銀杏科植物銀杏（Ginkgo biloba L.）的干燥成熟種子，自古以來就是一種藥食兩用的藥材，常見食用方式為代茶飲等，然而國內(nèi)外因食用白果導(dǎo)致食物中毒的報道也時有出現(xiàn)。一名36歲的日本女性在食用經(jīng)微波爐烹飪70～80個白果后4 h 出現(xiàn)頻繁的嘔吐和全身抽搐[41]。HPLC分析顯示5名白果中毒患者的血清4'-O-甲基吡哆醇（MPN，也稱銀杏毒素，見圖7）水平在240～1 280 ng/mL之間[42]。一名2歲的日本女孩在攝入50～60個烤白果后7 h 出現(xiàn)嘔吐、腹瀉和煩躁，并且在非熱性驚厥后立即抽取血清中的MPN濃度為360 ng/mL（攝入后約9 h）[43]。另一名2歲大的日本男孩在吃了大約50個白果后4 h出現(xiàn)嘔吐和無熱驚厥，入院后12 h內(nèi)其血清中MPN濃度為37～157 ng/mL，入院后18 h尿液中MPN濃度為397 ng/mL[44]。瑞士一名23個月大的男孩在食用未知量的白果后經(jīng)歷了兩次無發(fā)熱強(qiáng)直性癲癇發(fā)作，并通過測量血液和尿液中的MPN水平證實了中毒[45]。在對動物的急性毒性試驗中也證實了白果急性中毒的主要物質(zhì)為MPN[46]。其致使中毒的機(jī)制與MPN通過吡哆醛激酶抑制維生素B6的酶促活化導(dǎo)致維生素B6缺乏和γ-氨基丁酸（GABA）合成減少有關(guān)[47]。

1.8 ?魚腥草

魚腥草為三白草科植物蕺菜（Houttuynia cordata Thunb.）的新鮮全草或干燥地上部分，又名側(cè)耳根、岑草等，味辛，微寒，歸肺經(jīng)，常見食用方式為炒食、代茶飲等，具有清熱解毒、消腫療瘡、利尿除濕等功效[48]?！抖舅幈静荨贩Q魚腥草毒性較低，但其也記載小鼠魚腥草素灌胃的半數(shù)致死量為（1.6±0.081） g/kg;犬靜脈滴注38～47 mg/kg，無動物死亡，靜脈滴注劑量增加至61～64 mg/kg時，則出現(xiàn)動物死亡現(xiàn)象，解剖后可見肺臟有嚴(yán)重的出血與血栓。犬灌胃給予每日80～160 mg/kg，連續(xù)30 d，動物出現(xiàn)大量流涎現(xiàn)象，早期常出現(xiàn)嘔吐癥狀[27]。臨床上魚腥草注射液引起過敏反應(yīng)的報道也時有發(fā)生[49]，多在肌注后幾分鐘內(nèi)出現(xiàn)過敏現(xiàn)象，嚴(yán)重時可發(fā)生過敏性休克。近年來對魚腥草的成分研究[50]中發(fā)現(xiàn)其含有馬兜鈴內(nèi)酰胺II（圖8），而此類物質(zhì)以及馬兜鈴酸具備一定的腎臟毒性，食用可能會致腎病或腎臟惡性腫瘤[51-52]，盡管馬兜鈴酸與馬兜鈴內(nèi)酰胺I均被證實對腎臟具有損傷作用，但對馬兜鈴內(nèi)酰胺II的腎毒性研究仍然缺乏。

2 毒性物質(zhì)未知的中藥品種

2.1 ?夏枯草

夏枯草為唇形科植物夏枯草（Prunella vulgaris L.）的干燥果穗，常見食用方式為代茶飲、炒食等，主要化學(xué)成分為三萜皂苷，其苷元是齊墩果酸，花穗含飛燕草素和矢車菊素的花色苷等。夏枯草臨床僅見過敏不良反應(yīng)的報道，一般在服藥后幾分鐘至1小時內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為胃部不適、惡心、嘔吐、暈眩、心悸怔忡、腹痛腹瀉等癥狀[53]。夏枯草含鉀量高，不宜與保鉀利尿藥合用，以免出現(xiàn)高鉀血癥等副作用。

2.2 ?人參

人參（Panax ginseng C. A. Mey.）是常用的補益類中藥，常見食用方式為代茶飲、泡酒、生食等。隨著人參類制劑的濫用，臨床上出現(xiàn)了許多不良反應(yīng)報道[54]，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為嘔吐、腹脹、腹痛、呼吸急促、氣喘、面色潮紅、心率失常、嗜睡、過敏反應(yīng)、性早熟現(xiàn)象等?？诜?%人參酊100 mL會致使輕度的不安與興奮，服用超過200 mL的人參酊或人參粉則會出現(xiàn)中毒癥狀，如：失眠、抑郁、頭痛、心悸、血壓升高、體重減輕等[27]。

2.3 ?西紅花

西紅花為鳶尾科植物番紅花（Crocus sativus L.）的干燥柱頭，是一種名貴傳統(tǒng)中藥，常見食用方式為代茶飲、泡酒等，常用于冠心病、肝炎、肝硬化等。有文獻(xiàn)報道[55]，一名47歲女性每日以西紅花0.2 g代茶飲，一個月后血脂檢測發(fā)現(xiàn)ALT、AST、γ谷?；D(zhuǎn)移酶水平升高，停用西紅花一個月后再次檢查，肝功能各指標(biāo)恢復(fù)正常;一名52歲女性以西紅花（0.2～0.3 g）與少量葛根配伍代茶飲，10個月后出現(xiàn)身體不適，肝功能指標(biāo)異常升高，停用西紅花、葛根后對癥治療，狀況好轉(zhuǎn)，兩個月后復(fù)查，各項肝功能指標(biāo)均恢復(fù)正常[55]，提示西紅花可能在一定程度上影響肝功能。在對西紅花的肝毒性研究中，以西紅花80、40、20 mg/mL濃度，每日灌胃給予大鼠0.1 mL/kg的劑量，連續(xù)6周，結(jié)果顯示，西紅花高劑量組的肝組織病理出現(xiàn)肝細(xì)胞排列紊亂、條索狀結(jié)構(gòu)消失等病理學(xué)改變[56]，提示高濃度的西紅花或其體內(nèi)代謝產(chǎn)物會引起肝臟損傷。

3 結(jié)語

綜上所述，藥食同源并不意味著可以無節(jié)制地食用或濫用中藥。同一種藥材產(chǎn)地不同，其成分也會有所不同，且不同人群存在差異，不當(dāng)?shù)厥褂每赡墚a(chǎn)生不良反應(yīng)。因此，有必要對藥食同源類中藥其用量、產(chǎn)地、用法、禁忌以及安全性進(jìn)行相關(guān)性研究，為改變大眾“藥食同源意味著無毒”的錯誤觀念以及食療和保健研究提供參考，更好地發(fā)揮我國藥食同源中藥的保健作用。

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