維生素D 輔助多西他賽化療方案治療前列腺癌的療效評(píng)價(jià)

李靜，廖曉鳳，吳建魏

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院/廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510120）

0 引言

前 列 腺 癌 （Prostate cancer，PCa）是 發(fā) 病 率 較 高的男科上皮性異質(zhì)性腫瘤，，根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)，2018 年全球估計(jì)有1,276,106 例新發(fā)的前列腺癌病例和358,989 例前列腺癌死亡歸因的病例（PMID：30207593），近年來(lái)，隨著人們生活與工作壓力不斷增加以及我國(guó)老齡化趨勢(shì)不斷加強(qiáng)，前列腺癌臨床發(fā)病率日益升高，患者發(fā)病早期臨床癥狀缺乏典型性，早期診斷難度較大，若不能及時(shí)給予患者針對(duì)性治療，病情進(jìn)展為激素非依賴性前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，極大地影響患者的預(yù)后[1]。前列腺癌的治療方案有根治性手術(shù)、內(nèi)分泌治療、放療和化療。其中，化療在前列腺癌治療作用越來(lái)越得到重視，目前為止，多西他賽是作為晚期前列腺癌患者一線的治療藥物，（加上多西他賽治療效果不佳的文獻(xiàn)引用，以及維生素D 輔助治療前列腺癌（或者其他腫瘤）有良好效果的文獻(xiàn)引用，從此引出添加維生素D 輔助化療的意義）。本次研究通過(guò)匯總和分析臨床已發(fā)表的前列腺癌患者采用維生素D 與多西他賽輔助化療等相關(guān)研究，分析維生素D 輔助多西他賽化療對(duì)患者治療效果及安全性所產(chǎn)生的影響，如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料，聯(lián)合應(yīng)用手工檢索與計(jì)算機(jī)檢索，檢索時(shí)間截止至2019 年10 月。于萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、知網(wǎng)、中國(guó)萬(wàn)文數(shù)據(jù)庫(kù)以及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行中文文獻(xiàn)檢索，于Wiley、Blackwell、Springer、OVID、Elsiver 等進(jìn)行英文文獻(xiàn)檢索。中文檢索詞包括前列腺癌、前列腺腫瘤、前列腺、多西他賽、維生素D3、25-羥基維生素D、25-OH 維生素、25-羥基維生素、骨化二醇、骨化三醇、膽鈣化醇、麥角鈣化醇、維生素D。

1.2 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：均設(shè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；文獻(xiàn)中包含不良反應(yīng)、PSA 應(yīng)答率以及前列腺癌死亡率等；患者病情均經(jīng)明確診斷；隨機(jī)接受維生素D 治療或者安慰劑治療；安慰劑及維生素D 給藥途徑、療程以及用藥劑量不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：信息較少文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)有誤；重復(fù)報(bào)道。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估。應(yīng)用Cochrane Collaboration 風(fēng)險(xiǎn)偏依評(píng)估工具評(píng)估臨床試驗(yàn)質(zhì)量，主要從選擇性報(bào)告研究結(jié)果、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、結(jié)局評(píng)價(jià)盲法、分配隱藏及隨機(jī)序列生成等領(lǐng)域?qū)ρ芯抠|(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。由2 位醫(yī)生評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，高風(fēng)險(xiǎn)偏依：≤2 個(gè)領(lǐng)域；低風(fēng)險(xiǎn)偏依：≥3 個(gè)領(lǐng)域。

1.4 收集并分析數(shù)據(jù)。根據(jù)樣本血清PSA 應(yīng)答及樣本量大小患者數(shù)量計(jì)算PSA 事件率，通過(guò)對(duì)照組及試驗(yàn)組有效率進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)比計(jì)算，應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)比自然對(duì)數(shù)與SE 實(shí)施薈萃分析。采用DerSimonian-Laird 隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)效應(yīng)估計(jì)值進(jìn)行薈萃分析。應(yīng)用Cochran I2 及Q 檢驗(yàn)對(duì)研究之間統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性進(jìn)行評(píng)估，通過(guò)STATA12.0 軟件對(duì)納入文獻(xiàn)實(shí)施Meta 分析[2-3]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理及分析。應(yīng)用STATA 12.0 軟件對(duì)納入文獻(xiàn)實(shí)施Meta 分析，若I2 ≥50%，P ≤0.01 則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，若I2 ≤50%，P ≥0.01 則應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，應(yīng)用Begg’s 檢驗(yàn)及Egger’s 檢驗(yàn)對(duì)評(píng)估發(fā)表性偏倚，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P ≤0.05。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及RCT 資料分析。共計(jì)檢索675 篇相關(guān)論文，對(duì)摘要及標(biāo)題進(jìn)行篩選后共計(jì)選擇可能相關(guān)論文31 篇，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的論文共計(jì)13 篇，其中包含了選擇前瞻性對(duì)照實(shí)驗(yàn)3 篇項(xiàng)目，對(duì)照組患者均采用多西他賽聯(lián)合安慰劑治療，試驗(yàn)組患者應(yīng)用多西他賽聯(lián)合維生素D 治療，見(jiàn)表1。

表1 檢索結(jié)果分析

2.2 風(fēng)險(xiǎn)偏倚分析。所有研究風(fēng)險(xiǎn)偏倚均較低，見(jiàn)表2。

表2 風(fēng)險(xiǎn)偏倚分析

2.3 Meta 分析。應(yīng)用安慰劑治療的患者及采用維生素D 補(bǔ)充治療的患者PSA 應(yīng)答率差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05，見(jiàn)表3。

表3 Meta 分析

3 討論

前列腺癌為是發(fā)達(dá)國(guó)家男性多發(fā)性惡性發(fā)病率較高的異質(zhì)性腫瘤，患者病死率較高，隨著我國(guó)老齡化趨勢(shì)不斷加強(qiáng)，前列腺癌發(fā)病率逐年攀升，該病可能與性激素、遺傳以及環(huán)境等存在關(guān)聯(lián)。前列腺癌發(fā)病早期臨床癥狀與前列腺增生較為相似，容易出現(xiàn)誤診現(xiàn)象，無(wú)法得到患者充分的重視并導(dǎo)致病情遷延，一旦病情進(jìn)展為晚期，患者喪失手術(shù)根治機(jī)會(huì)，死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[5]。

多西他賽能夠?qū)ξ⒀芙饩郛a(chǎn)生抑制作用，使微管蛋白聚合作用得到加強(qiáng)，有助于使腫瘤細(xì)胞增殖效應(yīng)獲得破壞，非功能性微管蛋白聚合作用不但能夠使腫瘤細(xì)胞有絲分裂得到有效抑制，還可充分發(fā)揮Bcl2 磷酸化作用并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。維生素D 為常用補(bǔ)鈣藥物，應(yīng)用安全性較高。多西他賽與維生素D 聯(lián)合治療可能有助于抑制前列腺微環(huán)境中促雄性激素釋放，此外，活性維生素D 及其受體與靶細(xì)胞結(jié)合后能夠?qū)21、p27 及Myc 基因表達(dá)產(chǎn)物得到上調(diào)，可對(duì)細(xì)胞周期依賴型激酶發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)揮抑制作用，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。維生素D 還能夠降低β4 與α6 粘合素表達(dá)，從而可使前列腺細(xì)胞黏附與遷移能力得到有效降低[6]。

此次研究結(jié)果表明所有研究風(fēng)險(xiǎn)偏倚均較低，應(yīng)用安慰劑治療的患者及采用維生素D 補(bǔ)充治療的患者PSA 應(yīng)答率差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P ≥0.05。經(jīng)分析可知，維生素D與多西他賽輔助化療對(duì)患者治療沒(méi)有明顯幫助，因此，患者治療過(guò)程中無(wú)需采用維生素D 輔助化療。