去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者疲乏、疼痛及生活質(zhì)量的縱向分析

李萍，吳春燕，金珍珍，胡穎穎，李海燕，盧中秋

近年來(lái)，我國(guó)前列腺癌發(fā)病率已居于泌尿系統(tǒng)腫瘤前列，并且前列腺癌患者就診時(shí)多數(shù)已發(fā)生轉(zhuǎn)移[1]。去勢(shì)治療可降低或阻斷激素對(duì)腫瘤的作用，抑制腫瘤生長(zhǎng)。雖然大約90%的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者最初會(huì)對(duì)雄激素剝奪(去勢(shì))治療反應(yīng)良好[2]，但在經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的去勢(shì)治療后，20%患者會(huì)在5年內(nèi)發(fā)展為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer，mCRPC)[3]。mCRPC的特征是癥狀惡化，疼痛加劇，健康相關(guān)生活質(zhì)量進(jìn)行性下降[4]。在2010年之前，mCRPC患者的中位生存期僅為7～15個(gè)月，隨著多西他賽、阿比特龍和恩雜盧胺等藥物陸續(xù)出現(xiàn)，有效阻礙了疾病進(jìn)展，患者生存時(shí)間延長(zhǎng)[5]。有關(guān)此類患者在延長(zhǎng)生存時(shí)間內(nèi)生活質(zhì)量的報(bào)道較少[6]，亟需關(guān)注這部分人群。我們對(duì)127例mCRPC患者進(jìn)行生活質(zhì)量的縱向研究，旨在了解其癌癥晚期的生活質(zhì)量變化，為逐步完善對(duì)前列腺癌患者的全程管理提供參考。報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 采用便利抽樣法納入2017年2月至2019年4月在溫州市某三甲醫(yī)院泌尿外科門診就診的mCRPC患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；病理檢查確診為前列腺癌；睪酮水平處于去勢(shì)水平；前列腺特異性抗原(Prostate-specific Antigen，PSA)或放射進(jìn)展符合mCRPC診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體力狀態(tài)評(píng)分[8]≤2分；確診mCRPC<3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重認(rèn)知障礙，無(wú)法完成答卷；出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移；精神病病史或家族史。研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1調(diào)查工具 ①一般資料。由研究者自行設(shè)計(jì)，包括患者的年齡、PSA水平、既往去勢(shì)治療維持時(shí)間、治療方式、轉(zhuǎn)移部位和ECOG評(píng)分等人口學(xué)特征及臨床資料。②中文版簡(jiǎn)明疲乏量表(Chinese Version of the Brief Fatigue Inventory，BFI-C)[9]。BFI-C包括3個(gè)嚴(yán)重程度項(xiàng)目和6個(gè)疲乏干擾項(xiàng)目(一般活動(dòng)、情緒、行走能力、正常工作、與他人的關(guān)系和生活享受的中斷)。采用0～10分制數(shù)字評(píng)分，最終疲乏評(píng)分為各項(xiàng)評(píng)分的均值。分值越高，疲乏程度越重。Cronbach′s α系數(shù)為0.92。③中文版簡(jiǎn)明疼痛量表(Chinese Version of the Brief Pain Inventory，BPI-C)[10]。評(píng)估內(nèi)容包括現(xiàn)在的疼痛程度和過(guò)去24 h內(nèi)的疼痛(最重的程度、最輕的程度、平均的程度、如有處置疼痛緩解的百分比和受疼痛影響的程度)。采用0～10評(píng)分，最終疼痛評(píng)分為各項(xiàng)評(píng)分的均值。分值越高，疼痛程度越重。④前列腺癌生活質(zhì)量測(cè)定量表(Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate， FACT-P)[11]。本研究采用FACT-P 4.0版本，該版本包括39個(gè)問題，由4個(gè)生活質(zhì)量領(lǐng)域(身體、功能、情感和社會(huì)幸福感組成)，另外還包括12項(xiàng)前列腺癌特異評(píng)分項(xiàng)。得分越高表示生活質(zhì)量越好。Cronbach′s α系數(shù)為0.70。

1.2.2調(diào)查方法 由研究者用統(tǒng)一指導(dǎo)語(yǔ)介紹研究的內(nèi)容，患者同意入組后簽署知情同意書。入組時(shí)進(jìn)行一般調(diào)查問卷、BFI-C、BPI-C、和FACT-P采集。調(diào)查問卷采用無(wú)記名方式，以保護(hù)患者隱私。對(duì)于年齡較大有閱讀困難的患者，由調(diào)查者對(duì)量表進(jìn)行客觀轉(zhuǎn)述，以保障調(diào)查的有效性?；颊呙吭碌介T診隨訪時(shí)，分別進(jìn)行入組后2個(gè)月、4個(gè)月和6個(gè)月BFI-C、BPI-C和FACT-P問卷調(diào)查。

1.2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。疲乏、疼痛和生活質(zhì)量的變化采用重復(fù)測(cè)量的方差分析，生活質(zhì)量的影響因素分析采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的廣義估計(jì)方程進(jìn)行分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1患者的一般資料 入組患者135例，因無(wú)法完成量表及失訪脫落8例?；颊吣挲g61～86(75.48±5.23)歲；PSA水平4.12～63.45(24.16±14.92)ng/mL；去勢(shì)時(shí)間11～57(36.18±8.33)個(gè)月。治療方式：非新型內(nèi)分泌治療(包括多西他賽化療和抗雄治療等)64例，新型內(nèi)分泌治療(阿比特龍+潑尼松)63例。轉(zhuǎn)移部位：骨轉(zhuǎn)移86例，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移18例，其他部位轉(zhuǎn)移23例。文化程度：小學(xué)以下103例，初中20例，高中以上4例。ECOG評(píng)分：0分31例，1分70例，2分26例。

2.2不同時(shí)間mCRPC患者疲乏、疼痛和生活質(zhì)量變化比較 隨著時(shí)間的推移，mCRPC患者疲乏、疼痛呈現(xiàn)遞增趨勢(shì)，生活質(zhì)量逐步下降，見表1。

2.3患者生活質(zhì)量的影響因素分析 以生活質(zhì)量的縱向數(shù)據(jù)為因變量，以患者的年齡、學(xué)歷、治療方式、轉(zhuǎn)移部位、去勢(shì)時(shí)間、ECOG評(píng)分、PSA水平、疲乏評(píng)分、疼痛評(píng)分為自變量，建立廣義估計(jì)方程，篩選會(huì)對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生影響的指標(biāo)。結(jié)果治療方式(賦值：新型內(nèi)分泌=0，非新型內(nèi)分泌=1)、ECOG評(píng)分(ECOG 2分=0，ECOG 0分=1，ECOG 1分=2)、疼痛、疲乏、年齡會(huì)對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生影響，非新型內(nèi)分泌治療為生活質(zhì)量的危險(xiǎn)因素，隨著ECOG評(píng)分、疲乏、疼痛和年齡增加，患者生活質(zhì)量下降，見表2。

表1 不同時(shí)間mCRPC患者疲乏、疼痛和生活質(zhì)量變化比較(n=127) 分，

表2 mCRPC患者生活質(zhì)量影響的廣義估計(jì)方程模型(n=127)

3 討論

3.1轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的疲乏、疼痛及生活質(zhì)量的縱向分析 晚期前列腺癌的一線治療是采用雄激素阻斷的去勢(shì)方式，而隨著病情的進(jìn)展不免會(huì)發(fā)展為去勢(shì)抵抗?fàn)顟B(tài)。雖然目前被臨床研究證明對(duì)mCRPC治療有效的藥物包括多西他賽和阿比特龍等，但均為添加性藥物，患者的基礎(chǔ)狀態(tài)仍然要繼續(xù)維持雄激素的阻斷。雄激素的阻斷會(huì)帶來(lái)明顯疲勞感和趨向于抑郁癥的心理改變。研究顯示，多西他賽化療會(huì)帶來(lái)明顯的化療疲乏，阿比特龍和恩雜盧胺也會(huì)讓mCRPC患者的疲乏程度加重[6]。本研究中基線時(shí)患者疲乏得分為2.20±1.39，隨著研究的進(jìn)程增到2.80±1.65(P<0.01)。但是由于描述疲乏癥狀有其固有的困難，以及缺乏有效改善方法，使疲乏研究和臨床管理成為具有挑戰(zhàn)性和爭(zhēng)議性的課題。

前列腺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位為中軸骨，如脊柱、肋骨和骨盆等，給患者帶來(lái)轉(zhuǎn)移性的骨痛。目前在國(guó)內(nèi)已上市的針對(duì)骨轉(zhuǎn)移的藥物，只能改善患者的癥狀而無(wú)法延長(zhǎng)生存時(shí)間，從而影響其臨床上的廣泛使用。患者對(duì)鎮(zhèn)痛藥物不良反應(yīng)的擔(dān)憂，也阻礙了鎮(zhèn)痛藥物的使用，進(jìn)而延誤患者疼痛癥狀的改善。本研究發(fā)現(xiàn)，患者的疼痛水平雖然基線時(shí)處于低水平狀態(tài)(1.66±1.20分)，但隨著時(shí)間的推移顯著增加(P<0.01)。

生活質(zhì)量作為一個(gè)整體的主觀評(píng)價(jià)，綜合機(jī)體的功能水平和感受的情況。FACT-P由Cella等[11]在1993年用于對(duì)前列腺癌患者癌癥生活質(zhì)量的測(cè)評(píng)，歷經(jīng)多年已發(fā)展到4.0版本，被認(rèn)為具有良好的可靠性和準(zhǔn)確性。本組患者FACT-P得分低于Khalaf等[6]研究(阿比特龍組105.67～130.09分，恩雜盧胺組100.00～128.00分)，但高于頓耀軍等[12]的研究(77.41±9.95)。雖然張凱等[13]論證過(guò)FACT-P量表在國(guó)人中的適用性，但當(dāng)時(shí)論證的是3.0版本。頓耀軍等[12]未闡明研究采用的具體版本，給對(duì)比帶來(lái)難度。Khalaf等[6]研究提示隨著疾病的進(jìn)程，患者的生活質(zhì)量會(huì)緩慢下降，本研究也發(fā)現(xiàn)6個(gè)月時(shí)的FACT-P評(píng)分較基線水平顯著降低(P<0.01)。目前國(guó)內(nèi)的腫瘤治療仍然著重于生存期的延長(zhǎng)，對(duì)患者的疲乏、疼痛及生活質(zhì)量等關(guān)注不足。隨著醫(yī)療質(zhì)量的不斷提升，對(duì)晚期前列腺癌患者管理提出更高的要求，患者的晚期生活治療亟待關(guān)注[14-15]。

3.2轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者生活質(zhì)量的影響因素分析 本研究結(jié)果顯示，治療方式、ECOG評(píng)分、疼痛、疲乏、年齡為mCRPC患者生活質(zhì)量的影響因素。多西他賽化療和阿比特龍的新型內(nèi)分泌治療均可以延長(zhǎng)mCRPC患者生存期，也是目前國(guó)內(nèi)可獲取的治療方式。本研究結(jié)果顯示，非新型內(nèi)分泌治療相對(duì)新型內(nèi)分泌治療而言是患者生活質(zhì)量的危險(xiǎn)因素，可能與藥物的療效及不良反應(yīng)有關(guān)。患者的ECOG評(píng)分越高，提示患者活動(dòng)能力越差，尤其影響生活質(zhì)量的生理狀況子域的評(píng)分，ECOG高分值為生活質(zhì)量的危險(xiǎn)因素?；颊吣挲g的增加，會(huì)帶來(lái)全方位生理和心理的弱化，生活質(zhì)量降低。癌癥會(huì)給患者帶來(lái)明顯的疲乏，而疲乏嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[16]。對(duì)于mCRPC患者，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的去勢(shì)治療，身體遭受激素缺乏帶來(lái)的不良反應(yīng)，大約30%的患者在治療后仍會(huì)有持續(xù)數(shù)年的疲乏[17]。癌癥疼痛通常控制不佳，即便使用麻醉性鎮(zhèn)痛藥也是如此[18]。而且大多數(shù)mCRPC患者癌癥特異性死亡發(fā)生前，會(huì)遭受疼痛和功能損害[18]，從而對(duì)患者生活質(zhì)量產(chǎn)生較大的影響。但既往的研究不是非常重視，疼痛控制的效果均是作為研究的次要終點(diǎn)出現(xiàn)[19]。直到近期才出現(xiàn)一項(xiàng)卡巴他賽的臨床試驗(yàn)[20]，以疼痛緩解為主要目標(biāo)。Sullivan等[21]研究中提示與mCRPC相關(guān)的疲乏和疼痛的持續(xù)存在并逐漸加重，并導(dǎo)致生活質(zhì)量的惡化。自從mCRPC患者預(yù)后有顯著改善，對(duì)患者治療的評(píng)估，特別是疾病相關(guān)癥狀、治療不良反應(yīng)、治療滿意度和生活質(zhì)量相關(guān)的評(píng)估已成為一個(gè)重要的考慮因素。因此，醫(yī)護(hù)人員需要關(guān)注此類患者的生活質(zhì)量，及時(shí)評(píng)估患者的疲乏、疼痛狀態(tài)，采取積極有效的干預(yù)措施，改善癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。

4 小結(jié)

隨著病程的進(jìn)行，mCRPC患者疲乏和疼痛程度逐步加重，生活質(zhì)量逐步下降。治療方式(非新型內(nèi)分泌治療)、ECOG評(píng)分增加、疲乏增加、疼痛加劇和年齡增長(zhǎng)，患者的生活質(zhì)量會(huì)明顯下降。因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)早期關(guān)注及識(shí)別患者生活質(zhì)量的受損情況，早期護(hù)理介入，改善患者預(yù)后。本研究存在一些不足：采用便利抽樣法選取調(diào)查對(duì)象，在樣本的代表性上存在問題；研究納入的研究因素略少；納入的群體教育水平較低，在一定程度上影響患者對(duì)問卷的回答；此外，采用的疲乏和疼痛量表簡(jiǎn)單易行，但也會(huì)丟失一些信息，對(duì)患者的真實(shí)情況的反應(yīng)略有欠缺。