黃嘌呤氧化酶抑制劑對2型糖尿病腎病合并高尿酸血癥患者血管內皮功能的影響

孟祥雪 葉盛開 陳海英 任 霞 溫 潔 杜 穎 李 雪 于 莉 張 茹 張碧瑩 苗新穎

在中國糖尿病患者中，合并高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA)的患病率為15.87%[1]。黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)的作用下生成尿酸(blood uric acid,UA)，經腎臟和胃腸道排出體外。長期血糖控制欠佳的2型糖尿病患者腎功能損傷[2]，會導致尿酸排泄減少。

HUA與心腦血管疾病的發(fā)生密切相關[3]。雖然HUA造成這些慢性疾病的機制尚不清楚,但有研究[4]指出，炎癥反應極可能是UA與慢性疾病之間關聯的原因之一。C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)是一種機體受到損傷或刺激時產生的急性炎癥相關蛋白，可提示當下的炎癥反應狀態(tài)，隨著病變或損傷的消退而逐漸下降至正常水平[5]。CRP也可能通過多種途徑參與血管內皮細胞損傷，在動脈粥樣硬化病變的演變中起重要作用[6]。

及時糾正UA水平對2型糖尿病腎病(type 2 diabetic nephropathy,T2DN)和有心腦血管疾病風險的患者可以延緩其進展，提升患者的生存率?，F常用降尿酸藥物中主要有抑制UA生成和促進UA排泄類藥物[7-8]。非布司他是一種新型的XO抑制劑，可通過作用于黃嘌呤抑制UA生成，對氧化和還原形式的XO均有抑制作用，主要由肝臟代謝，這對于T2DN患者尤其重要，對輕、中度腎功能異常的患者而言，無需調整劑量[1]。與別嘌呤相比，其對XO的選擇性較高，能夠維持正常的嘌呤與嘧啶代謝，能夠有效彌補別嘌呤的不足[9-10]。苯溴馬隆作為一種常用的促進UA排泄藥物，在腎臟近曲小管，強效而可逆性地交換UA-陰離子，影響近曲小管對UA的重吸收作用，達到降低UA的目的[11]，其對腎功能的影響及要求較高，故對于T2DN患者腎功受損，應用時需謹慎。目前對于T2DN合并HUA患者降UA藥物治療的效果及其對血管內皮功能影響的研究較少，故本研究著重探討XO抑制劑的降UA效果及對血管內皮功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2019年5月中國人民解放軍第967醫(yī)院收治的T2DN伴HUA患者96例。將符合納入及排除標準的患者按照入選的先后順序進行編號，再利用隨機數字表抽取隨機數，按隨機數從小到大的順序編號，如果隨機數相同，則先出現的為小。事先設定規(guī)則為：序號1～48對應的患者為非布司他組，序號49～96對應的患者為別嘌醇組。兩組患者的性別、年齡、病程、體質指數(body mass index，BMI)比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究方案經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

1.2 納入與排除標準 納入標準：①年齡18～70歲；②符合1999年WHO的2型糖尿病診斷標準[12]；③符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》中DN的診斷標準[13]；④符合《高尿酸血癥和痛風治療的中國專家共識》中HUA的診斷標準[14]；⑤血壓、血脂可控制(血壓<140/90 mmHg)；⑥參加本試驗的患者簽署知情同意書，表明已理解本試驗的目的和試驗步驟，并且患者自愿參加本試驗；⑦患者具有良好的理解能力，并能配合研究者進行本試驗。排除標準：①嚴重心腦血管疾病患者；②合并感染；③對非布司他、別嘌醇過敏者；④同時服用巰基嘌呤水合物、硫唑嘌呤、阿糖腺苷、地達諾新；⑤在接受本品第一次治療前4周內服用過別嘌醇、苯溴馬隆、非布司他、丙磺舒；⑥其他原因導致的腎臟疾病；⑦嚴重胃腸道疾病者；⑧濫用毒品或酗酒者；⑨生育期患者不愿意或無法避孕的；⑩孕期或哺乳期；研究者認為不適合入選的。退出標準：①受試者或其法定監(jiān)護人主動要求退出；②違反納入/排除標準；③受試者連續(xù)14 d由于各種原因未按照方案接受研究藥物；④受試者病情需要服用研究禁止的藥物治療；⑤發(fā)生不良事件導致受試者無法繼續(xù)研究；⑥如果治療過程中發(fā)生妊娠，退出試驗；⑦研究者認為不適合繼續(xù)研究的受試者。

1.3 研究方法 兩組患者統一接受糖尿病教育，血糖控制根據個體情況，采用口服藥物或胰島素治療，血壓控制在<140/90 mmHg，均采用低鹽、低脂、優(yōu)質低蛋白、低嘌呤糖尿病飲食。非布司他組采用非布司他(江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限責任公司，批準文號：國藥準字H20130058，規(guī)格：40 mg)治療，起始劑量20 mg/d，每日1次，4周后如UA達標(UA<360 μmol/L)則維持該劑量，如UA不達標則增加劑量至40 mg/d，4周后仍未達標者繼續(xù)增加劑量至80 mg/d。最大允許劑量為80 mg/d。藥物治療時間為24周。別嘌醇組給予別嘌醇片(重慶青陽藥業(yè)有限公司)0.1 g/d降尿酸治療，給予降糖治療的原則同非布司他組。

1.4 觀察指標 ①觀察兩組患者的臨床療效。療效判定標準[15]包括，顯效：治療12周后，患者UA水平較基線水平下降超過40%；有效：UA水平較基線水平下降10%～40%；無效：UA水平較基線水平下降少于10%。總有效率=(顯效率+有效率)/總例數×100%。②觀察兩組患者治療前后生化指標及炎癥因子水平。③采集所有患者靜脈血，使用AU5800型全自動分析儀(美國Beckman公司)和化學發(fā)光法測定。采用酶聯免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)測定血清白細胞介素-6(interleukin 6,IL-6)及內皮素-1(Endothelin-1,ET-1)水平，實驗按試劑盒說明書操作。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療24周后，非布司他組患者的總有效率顯著高于別嘌醇組，差異均有統計學意義(χ2=10.408，P=0.006)。見表2。

2.2 兩組患者治療前后生化指標及炎癥因子比較 治療前，兩組患者UA、空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(trilaurin,TG)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL-C)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL-C)、尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、肌酐(creatinine,Cr)、肌酐清除率(creatinine clearance,Ccr)、尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin/creatinine ratio,UACR)、谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、CRP、IL-6、ET-1水平，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療24周后，兩組患者UA、FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、BUN、Cr、UACR、CRP、IL-6、ET-1水平均較治療前降低，HDL-C、Ccr水平均較治療前升高，差異均有統計學意義(P<0.05)，ALT差異無統計學意義(P>0.05)。治療后24周后，非布司他組UA、BUN、Cr、UACR、Ccr、CRP、IL-6、ET-1水平與治療前的差值，與別嘌醇組差值相比，差異有統計學意義(P<0.05)；余指標的差值組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療24周后生化指標及炎癥因子水平比較

續(xù)表3

2.3 UA與CRP、IL-6、ET-1的相關性 采用Pearson直線相關分析兩組患者治療24周后UA水平與CRP、IL-6、ET-1水平的關系。變量存在線性關系，根據Shapiro-Wilk檢驗符合正態(tài)分布(P>0.05)，并且不存在異常值，UA水平與CRP、IL-6、ET-1呈正相關(r=0.839、0.838、0.836，P均<0.001)。

3 討論

血管內皮功能紊亂是多種代謝性疾病及血管病發(fā)展進程的啟動因素，UA可損害血管內皮細胞(vascular endothelial cells,VEC)功能，參與高血壓、冠心病、動脈粥樣硬化等的發(fā)生、發(fā)展[16]。而ET-1能夠維持VEC、平滑肌細胞的正常功能[17]。有研究[18]結果顯示,痛風患者的UA水平升高與其內皮細胞的功能失常關系密切；當HUA發(fā)生時，局部氧化應激導致ET-1水平升高，打破了ET-1與一氧化氮(nitric oxide,NO)的平衡，局部血管受損。本研究結果顯示，非布司他組治療后與治療前血清UA、ET-1水平的差值，與別嘌醇組差值相比，差異有統計學意義(P<0.05)。治療24周后，ET-1水平隨著UA水平下降而下降，UA與ET-1呈正相關。

有研究[19]證實，隨UA升高，CRP、IL-6升高。本項目中，治療后，兩組患者IL-6、CRP水平與UA明顯降低，非布司他組治療后與治療前血清IL-6、CRP水平的差值，與別嘌醇組差值相比，差異有統計學意義(P<0.05)。治療24周后，IL-6、CRP水平隨著UA水平下降而下降，UA水平與IL-6、CRP水平呈正相關。

兩項大型前瞻性研究[20-21]結果表明，UA與糖尿病患者微量白蛋白尿、大量白蛋白尿具有密切相關性，UA是糖尿病進展至DN的高危因素，同時，UA升高，如不及時治療，可發(fā)展成為高尿酸血癥性腎病[22]。尿蛋白對腎功所造成的損傷遠遠不及高UA。因此，治療應以控制血UA水平、避免或減少HUA的臨床并發(fā)癥為主要目標。本次研究中發(fā)現應用非布司他組的患者，治療24周后，UACR水平較治療前明顯下降，其差值與別嘌醇組組差值相比，差異有統計學意義(P<0.05)。

UA、FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C作為T2DN患者白蛋白尿異常的危險因素，如今已得到很多[23-24]證實。因此，積極控制T2DN患者的UA、FPG、HbA1c、TC、TG及LDL-C水平具有重要意義。非布司他降低了T2DN患者UA水平的同時，改善了腎臟功能，改善血管內皮功能，減輕炎性反應以期改善患者預后。在今后的研究中尚需進行長期隨訪的大樣本隨機對照試驗，來驗證其對心臟、腎臟功能影響的遠期獲益情況，為臨床提供科學證據。